劉治利　葛明建

摘 要：原發(fā)性肺癌是位居我國癌癥死亡首位的惡性腫瘤，早發(fā)現(xiàn)并及時治療的患者可以獲得良好的效果。低劑量CT（LDCT）篩查的運用使得早期肺癌能夠被及時發(fā)現(xiàn)，隨著LDCT篩查的普及越來越多肺內(nèi)磨玻璃結(jié)節(jié)（GGN）被發(fā)現(xiàn)。表現(xiàn)為GGN的周圍型肺癌術前明確病理學診斷較為困難，而GGN的性質(zhì)對于手術決策有重要參考意義，因此通過分析影像學特征來推斷病變性質(zhì)并作出合理的治療策略十分重要。

關鍵詞：肺腺癌；磨玻璃結(jié)節(jié)；CT掃描；診斷

中圖分類號：R734.2 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.11.016

文章編號：1006-1959（2018）11-0049-04

Advances in CT Features and Treatment Strategies of Pulmonary Ground-glass Nodule

LIU Zhi-li，GE Ming-jian

（Department of Thoracic Surgery，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

Abstract：Primary lung cancer is the leading cancer death in China.Patients with early detection and timely treatment can obtain good results.The use of low-dose CT（LDCT）screening has enabled early detection of lung cancer，and more and more lung ground-glass nodule（GGN）have been discovered as LDCT screening becomes more common.The preoperative pathological diagnosis of peripheral lung cancer manifested as GGN is difficult，and the nature of GGN has important reference significance for surgical decision making. Therefore，it is very important to analyze the characteristics of imaging to infer the nature of the lesion and to make a reasonable treatment strategy.

Key words：Lung adenocarcinoma；Ground-glass nodule；CT scan；Diagnosis

由于肺癌 CT 篩查的廣泛應用，磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass nodule，GGN）的檢出率明顯增高。GGN是肺內(nèi)表現(xiàn)為磨玻璃樣密度的結(jié)節(jié)，越來越多的研究表明GGN與肺腺癌關系密切[1-3]。由于取樣困難，GGN難以術前明確診斷，因此，正確把握GGN良惡性征象十分重要。本文將GGN的CT影像學特征及其診治研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 GGN與肺腺癌的關系

低劑量CT（low-dose computed tomography，LDCT）被認為是有效降低高危人群肺癌死亡率的篩查方法[1]，LDCT篩查的普及導致越來越多的肺內(nèi)GGN被發(fā)現(xiàn)。GGN是CT下肺窗表現(xiàn)為密度云霧樣增高、模糊不清的區(qū)域，但其內(nèi)的血管及支氣管束結(jié)構(gòu)仍可顯示的團塊狀陰影[2]。放射學診斷與病理學診斷的結(jié)果未必相同，而且并不是一對一的對應關系。GGN并不等同于肺腺癌，其作為一種非特異性的影像學表現(xiàn)，可見于肺內(nèi)多種疾病如腫瘤、炎性病變、肺局灶性間質(zhì)纖維化及肺泡腔內(nèi)出血等各種良惡性病變。

2006年Suzuki等[3]將LDCT掃描中GGN的實性成分定義為完全掩蓋了穿行的血管標志并且直徑超過了5 mm渾濁不清的區(qū)域。同時將最大直徑≤2 cm、含或不含實性成分的肺腺癌進行了影像學分類，將其分為純GGN （pure-GGN，pGGN）、混合性GGN （mixed-GGN，mGGN）和部分實性GGN。有文獻報道約有80%持續(xù)存在的肺內(nèi)GGN病理表現(xiàn)為浸潤前病變（AAH、AIS）、微浸潤腺癌（MIA）或浸潤性腺癌（IAC）[4]。越來越多的研究表明GGN與早期肺腺癌有著密切關系[1，3，4]。

2肺腺癌的線性發(fā)展過程與GGN 的CT表現(xiàn)

2011年國際肺癌研究學會、美國胸科學會、歐洲呼吸學會（IASLC/ATS/ERS）共同發(fā)布了肺腺癌新分類[5]，其中包括三大類：浸潤前病變、微浸潤腺癌（MIA） 和浸潤性腺癌（IAC）。浸潤前病變細分為：不典型腺瘤樣增生（AAH） 和原位腺癌（AIS）。浸潤性腺癌則包括伏壁樣生長為主型（LPA）、濾泡型、乳頭型、微乳頭型及實體型，肺腺癌新分類取消了支氣管肺泡細胞癌（BAC）術語。以前的BAC指代以鱗屑樣生長為特征的腫瘤，其常常表現(xiàn)為腫瘤細胞沿現(xiàn)有的結(jié)構(gòu)和肺泡壁生長而不侵犯基質(zhì)、胸膜或血管。新分類不僅更加準確反映出肺腺癌的病理學、影像學以及臨床治療間的密切關系，而且強調(diào)了肺腺癌的線性發(fā)展過程，即AAH→AIS→MIA→IAC是連續(xù)的組織形態(tài)學變化過程。

在CT掃描下，GGN內(nèi)氣道可以顯影是因為肺泡腔內(nèi)空氣和周圍非正常肺實質(zhì)形成的對比，前者在CT中表現(xiàn)為黑色，后者表現(xiàn)為不透明度增加。其病理基礎是肺泡腔內(nèi)存在局灶性間質(zhì)炎性浸潤、液體潴留、出血、肉芽組織形成或腫瘤浸潤時，可致單位像素內(nèi)氣體含量減少，局部肺組織密度增加，進而增加了CT掃描的不透明度，形成GGN。肺腺癌的線性發(fā)展與GGN不同階段特征性的CT表現(xiàn)之間有一定相關性[5-8]。AAH、AIS的腫瘤細胞呈附壁樣生長，沿肺泡間隔生長，肺泡壁增厚，但肺泡腔內(nèi)未完全閉塞，此時往往表現(xiàn)為pGGN。腫瘤細胞逐漸進展成為MIA，纖維化和腫瘤細胞浸潤造成的肺泡結(jié)構(gòu)坍塌構(gòu)成了GGN的實性部分，此時pGGN逐漸演變成mGGN，隨著腫瘤進一步發(fā)展，部分實性GGN影像學表現(xiàn)為體積增大、實性成分增多。因此分析影像學表現(xiàn)為GGN的肺腺癌的影像學特征，在一定程度上可以推測肺腺癌的侵襲性。

目前普遍認為不少GGN與早期肺腺癌密切相關[9，10]。多個研究表明，術前CT表現(xiàn)為持續(xù)存在的pGGN病變，術后病理證實為肺腺癌的概率在80%至90%范圍內(nèi)[4，10-13]。還有文獻報道有20.5%的pGGN可能是IAC[14]。Heidinger等[15]開展了一項研究，旨在量化CT掃描表現(xiàn)為pGGN的肺腺癌結(jié)節(jié)的大小、體積、密度和圓整度之間的相關性。研究者收集了近十年來CT表現(xiàn)為pGGN的手術切除的63例肺腺癌患者資料，發(fā)現(xiàn)有28/63（44%）為AIS，25/63（40%）為MIA，還有10/63（16%）為IAC。其中MIA和IAC中有6/35（17%）CT影像學表現(xiàn)為<10 mm的pGGN。該研究表明，CT表現(xiàn)為pGGN的肺腺癌中，結(jié)節(jié)的大小和體積與組織病理學浸潤灶大小和數(shù)量呈正相關。

與癌前病變、IAC相似，局灶性間質(zhì)纖維化（FIF）也可在CT掃描下表現(xiàn)為pGGN。為了在早期區(qū)別良惡性病變影像學差異，Si等[16]開展了一項研究，回顧性地比較CT表現(xiàn)為pGGN的FIF、AAH、AIS和MIA病變特征，得到結(jié)論是pGGN尺寸較大（>7.5 mm）、形狀不規(guī)則、邊緣有毛刺、胸膜凹陷、血管集束征提示結(jié)節(jié)惡性可能，F(xiàn)IF區(qū)別于其他癌前病變和IAC在于表現(xiàn)為邊緣凹陷，而空泡征表現(xiàn)沒有顯著統(tǒng)計差異。

相比于pGGN和mGGN，部分實性GGN增加了結(jié)節(jié)為IAC的可能[17]。來自日本Yanagawa等[18]開展一項研究認為GGN在CT掃描下實性部分直徑為5.3～7.3 mm，病變可能為MIA或IAC，如果實性成分>7.3 mm，表明病變?yōu)镮AC可能性大（P<0.0001）。該研究表明含有實性成分的GGN影像學表現(xiàn)為邊緣不規(guī)整（P=0.004）、支氣管充氣征（P=0.0148）以及胸膜凹陷征（P=0.0067）時強烈提示IAC病變可能。

CT值在一定程度上可以作為GGN良惡性的預測指標，沒有明顯強化灶的肺結(jié)節(jié)（CT值≤15 HU），則強烈提示良性病變可能[19]。而有的學者認為GGN最大直徑≤10 mm且CT值≤-600 HU幾乎都是浸潤前病變，最大直徑>10 mm且CT值>-600 HU的GGN則有浸潤性可能較大[20]。同時Mao等[21]的研究認為，可以將CT掃描下窗寬作為GGN病變浸潤性的預測指標，GGN恰好消失的窗寬<1250 HU，則提示病變更可能有浸潤性。

3 GGN的CT特征對手術治療策略的指導意義

為了量化部分實性GGN，近年來有文獻提出了CT掃描下C/T值（consolidation/tumor ratio）的概念，即GGN實性成分最大徑（C）與腫瘤最大徑（T）的比值[22]。有報道稱GGN≤2 cm且C/T值≤0.25被認為是患者行肺葉切除手術預后良好的指征[23，24]。但部分實性GGN病灶中實性部分并非一定代表腫瘤的浸潤灶，也有肺泡塌陷、液體潴留、血管擴張的可能。鑒別時應注意浸潤灶通常為散在多發(fā)及偏心分布，與磨玻璃成分無明顯分界，而肺泡塌陷、液體潴留、血管擴張病變在影像學上通常位于單發(fā)于病灶中心或胸膜側(cè)，與磨玻璃成分分界清晰[25]。

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南指出GGN成分的比例對肺癌切除范圍具有指導意義，CT檢查顯示周圍型結(jié)節(jié)≤2 cm、GGN成分≥50%可行亞肺葉切除術，切除范圍應達到肺實質(zhì)切緣≥2 cm或≥結(jié)節(jié)大小，同時在不顯著增加手術風險的情況下盡可能對N1和N2淋巴結(jié)站進行取樣活檢。GGN的活檢往往不推薦使用細針穿刺方式，是由于病變較小穿刺陽性率低、穿刺陰性對于診斷價值較小以及穿刺可能引起針道癌細胞種植轉(zhuǎn)移等原因。通常由胸外科醫(yī)師采用電視輔助胸腔鏡手術（video-assisted thoracic surgery，VATS）途徑切除一定范圍肺組織取到病理標本，并通過病理科醫(yī)師快速術中冰凍病理切片技術定性，外科醫(yī)師根據(jù)冰凍病檢結(jié)果決定手術及淋巴結(jié)清掃范圍[26]。診斷為AIS或MIA的病變行亞肺葉切除術，術后無病生存率可以達到100%，而肺葉切除術則是IAC的標準手術方式[27]。術中冰凍由于客觀原因正確診斷GGN的可靠性約為94%[28]。對于AIS和MIA冰凍切片較術后病檢往往會低估其浸潤程度，造成患者無法接受規(guī)范化治療[29]，這可能是由于以下原因造成：①病理科醫(yī)師的認識水平有待提高；②術中冰凍技術條件的客觀限制；③GGN病變術中定位不準確；④外科標本取材不規(guī)范；⑤腫瘤小，采樣代表性差。因此，胸外科醫(yī)師應根據(jù)GGN的CT特征、隨訪過程中GGN動態(tài)變化、術中所見、術中冰凍結(jié)論及患者耐受情況進行綜合分析，全面考慮以決定合理的手術決策。

4結(jié)論

肺癌的高發(fā)病率、高死亡率嚴重影響人類生存，早發(fā)現(xiàn)早手術治療可以獲得良好的預后。但早期肺癌的確診存在病變組織取樣困難、假陰性率高的挑戰(zhàn)。通過對GGN的影像學表現(xiàn)來預測其良惡性、浸潤性顯得尤為重要。準確預測GGN病變性質(zhì)可以令患者獲得合適、規(guī)范而及時的手術治療。目前最棘手的難題正是在于通過CT影像學特征準確預測GGN良惡性。而對其浸潤性預測則更加困難，并且至今沒有被廣泛認同的預測模型及標準。因此，今后需在循證醫(yī)學的理論基礎上開展更大規(guī)模的多中心臨床研究，建立和完善更準確的影像學預測模型，甚至發(fā)現(xiàn)外周血液內(nèi)存在的準確預測因子，發(fā)明更加精準的有創(chuàng)活檢方法等，最終促進GGN的個體精準化治療。

參考文獻：

[1]Moon Y，Sung SW，Lee KY，et al.The importance of the lepidic component as a prognostic factor in stage I pulmonary adenocarcinoma[J].World J Surg Oncol，2016，14（1）：1-8.

[2]Yano M，Yoshida J，Koike T，et al.Survival of 1737 lobectomy-tolerable patients who underwent limited resection for cStage IA non-small-cell lung cancer[J].Eur J Cardiothorac Surg，2015，47（1）：135-142.

[3]Suzuki K，Kusumoto M，Watanabe S，et al.Radiological classification of small adenocarcinoma of the lung：radiological pathological correlation and its prognostic impact[J].Ann Thorac Surg，2006，81（2）：413-419.

[4]Lim HJ，Ahn S，Lee KS，et al.Persistent pure ground-glass opacity lung nodules≥10mm in diameter at CT scan：histopathologic comparisons and prognostic implications[J].Chest，2013，144（4）：1291-1299.

[5]Yeh YC，Kadota K，Nitadori JI，et al.International Association for the Study of Lung Cancer American Thoracic Society European Respiratory Society classification predicts occult lymph node metastasis in clinically mediastinal node-negative lung adenocarcinoma[J].Eur J Cardiothorac Surg，2016，49（1）：9-15.

[6]Adusumilli PS.Spread through alveolar spaces： an aerogenous invasion in pulmonary adenocarcinomas[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2016，152（1）：73-74.

[7]Leeman JE，Rimner A，Montecalvo J，et al.Histologic subtype in core lung biopsies of early-stage lung adenocarcinoma is a prognostic factor for treatment response and failure patterns after stereotactic body radiation therapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2017，97（1）：138-145.

[8]郭天興，潘小杰，歐德彬，等.表現(xiàn)為磨玻璃樣病變的肺腺癌臨床特點與EGFR及K-RAS基因突變的關系[J].腫瘤防治研究，2014，41（12）：1313-1317.

[9]Nakamura S，F(xiàn)ukui T，Taniguchi T，et al.Prognostic impact of tumor size eliminating the ground glass opacity component[J].J Thorac Oncol，2013，8（12）：1551-1557.

[10]Lee GD，Park CH，Park HS，et al.Lung adenocarcinoma invasiveness risk in pure ground-glass opacity lung nodules smaller than 2 cm[J].Thorac cardiovasc Surg，2018，22.

[11]Kakinuma R，Noguchi M，Ashizawa K，et al.Natural history of pulmonary subsolid nodules：a prospective multicenter study[J].Thorac Oncol，2016，11（7）：1012-1028.

[12]Scholten ET，de Jong PA，de Hoop B，et al.Towards a close computed tomography monitoring approach for screen detected subsolid pulmonary nodules[J].Eur Respir，2015，45（3）：765-773.

[13]Yamaguchi M，F(xiàn)uruya A，Edagawa M，et al.How should we manage small focal pure ground-glass opacity nodules on high-resolution computed tomography A single institute experience[J].Surg Oncol，2015，24（3）：258-263.

[14]Moon Y，Sung SW，Lee KY，et al.Pure ground-glass opacity on chest computed tomography：predictive factors for invasive adenocarcinoma[J].Thorac Dis，2016，8（7）：1561-1570.

[15]Heidinger BH，Anderson KR，Nemec U，et al.Lung adenocarcinoma manifesting as pure ground-glass nodules：Correlating CT size，volume，density，and roundness with histopathologic invasion and size[J].J Thorac Oncol，2017，12（8）：1288-1298.

[16]Si MJ，Tao XF，Du GY，et al.Thin-section computed tomography-histopathologic comparisons of pulmonary focal interstitial fibrosis，atypical adenomatous hyperplasia，adenocarcinoma in situ，and minimally invasive adenocarcinoma with pure ground-glass opacity[J].Radiology，2016，85（10）：1708-1715.

[17]Fournel L，Etienne H，Mansuet Lupo A，et al.Correlation between radiological and pathological features of operated ground glass nodules[J].Eur J Cardiothorac Surg，2017，51（2）：248-254.

[18]Yanagawa M，Johkoh T，Noguchi M，et al.Radiological prediction of tumor invasiveness of lung adenocarcinoma on thin-section CT[J].Medicine，2017，96（11）：e6331.

[19]Wu FZ，Chen PA，Wu CC，et al.Semiquantative visual assessment of sub-solid pulmonary nodules≤3 cm in differentiation of lung adenocarcinoma spectrum[J].Scientific Reports，2017，7（1）：15790-15800.

[20]Kitami A，Sano F，Hayashi S，et al.Correlation between histological invasiveness and the computed tomography value in pure ground-glass nodules[J].Surg Today，2016，46（5）：593-598.

[21]Mao H，Labh K，Han F，et al.Diagnosis of the invasiveness of lung adenocarcinoma manifesting as ground glass opacities on high-resolution computed tomography[J].J Thoracic Cancer，2016，7（1）：129-135.

[22]Asamura H，Hishida T，Suzuki K，et al.Radiographically determined noninvasive adenocarcinoma of the lung：survival outcomes of Japan Clinical Oncology Group 0201[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2013，146（1）：24-30.

[23]Yano M，Yoshida J，Koike T，et al.Survival of 1737 lobectomy-tolerable patients who underwent limited resection for cStage IA non-small-cell lung cancer[J].Eur J Cardiothorac Surg，2015，47（1）：135-142.

[24]Cho JH，Choi YS，Kim J，et al.Long-term outcomes of wedge resection for pulmonary ground-glass opacity nodules[J].Ann Thorac Surg，2015，99（1）：218-222.

[25]曹捍波，張永奎，王善軍，等.肺部混合磨玻璃結(jié)節(jié)實性成分的CT表現(xiàn)[J].中國醫(yī)學影像學雜志，2015，23（8）：587-590.

[26]胡彬，李強.早期非小細胞肺癌個體化手術策略與術中冰凍病理的指導[J].中國肺癌雜志，2016，19（6）：364-367.

[27]Eguchi T，Kadota K，Park BJ，et al.The new IASLC-ATS-ERS lung adenocarcinoma classification：what the surgeon should know[J].Semin Thoracic Surg，2014，26（3）：210-222.

[28]Donington JS.An additional step toward personalization of surgical care for early-stage non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2016，34（4）：295-296.

[29]Liu S，Wang R，Zhang Y，et al.Precise diagnosis of intraoperative frozen section is an effective method to guide resection strategy for peripheral small-sized lung adenocarcinoma[J].J Clin Oncol，2016，34（4）：307-313.

收稿日期：2018-4-14；修回日期：2018-4-24

編輯/楊倩