潘理會(huì)　李育莊　李春輝

摘 要：近年來，惡性腫瘤患者的高凝血狀態(tài)越來越受到關(guān)注。胃癌患者高凝血狀態(tài)與多種機(jī)制有關(guān)，胃癌本身可導(dǎo)致凝血系統(tǒng)激活，使血液處于高凝狀態(tài)。而凝血功能的激活又促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展，是影響患者預(yù)后的重要因素。本文對(duì)胃癌患者高凝血狀態(tài)的形成機(jī)制、臨床表現(xiàn)及干預(yù)治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床胃癌的診治提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：胃癌；高凝血狀態(tài)；形成機(jī)制

中圖分類號(hào)：R735.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.11.005

文章編號(hào)：1006-1959（2018）11-0015-04

Research Status of the Relationship between Gastric Carcinoma and Hypercoagulable State

PAN Li-hui1，LI Yu-zhuang2，LI Chun-hui2

（1.Chengde Medical College，Chengde 067000，Hebei，China；

2.Affiliated Hospital of Chengde Medical College，Chengde 067000，Hebei，China）

Abstract：In recent years，more and more attention has been paid to the hypercoagulant state of malignant tumor patients.The hypercoagulable state of gastric carcinoma is related to many mechanisms.Gastric carcinoma itself can lead to the activation of coagulation system and make the blood in hypercoagulable state.The activation of coagulation function promotes the progression of tumor and is an important factor affecting the prognosis of patients.In this paper，the mechanism of hypercoagulable state，clinical manifestation and progress of intervention therapy in patients with gastric carcinoma are reviewed，which provides theoretical basis for the diagnosis and treatment of gastric carcinoma.

Key words：Gastric carcinoma；Hypercoagulable state；Formation mechanism

胃癌（gastric carcinoma）是常見的消化道腫瘤，胃癌的發(fā)生、發(fā)展常伴發(fā)凝血功能異常，使血液處于高凝血狀態(tài)。高凝血狀態(tài)（hypercoagulable state）是指由先天或獲得性原因?qū)е碌难簶O易凝結(jié)的病理狀態(tài)，是動(dòng)靜脈血栓形成的主要病理基礎(chǔ)和潛在危險(xiǎn)。早在1865年，Armand通過觀察1例胃癌患者形成靜脈血栓事件，首次提出胃癌患者存在凝血功能異常，易發(fā)生血液凝結(jié)和血栓栓塞癥[1]。有資料顯示，胃癌患者高凝血狀態(tài)和彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）的發(fā)生率分別是31.1%和47.8%[2]。目前高凝血狀態(tài)被認(rèn)為是繼侵襲轉(zhuǎn)移之后威脅腫瘤患者生命安全的又一重要因素，已成為腫瘤的研究熱點(diǎn)，本文就近年來胃癌中高凝血狀態(tài)的形成機(jī)制、臨床表現(xiàn)及預(yù)防治療的研究成果綜述如下。

1胃癌高凝血狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制

胃癌的高凝狀態(tài)涉及多種因素影響，如促凝物質(zhì)增多、凝血-纖溶系統(tǒng)功能失衡、血流循環(huán)改變等。而血液高凝狀態(tài)又極大的促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，是影響患者預(yù)后的重要因素。

1.1腫瘤細(xì)胞釋放促凝物質(zhì)

1.1.1組織因子 組織因子（tissue factor，TF）又稱凝血因子Ⅲ，是一種存在于細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，可通過結(jié)合凝血因子Ⅶ啟動(dòng)外源性凝血途徑，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。腫瘤細(xì)胞不僅本身能表達(dá)TF，還能誘導(dǎo)宿主細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞等）表達(dá)TF，參與凝血過程。TF是引發(fā)外源性凝血通道的始動(dòng)因子，在胃癌等多種腫瘤血液中都有高表達(dá)，并與腫瘤惡性程度相關(guān)。研究顯示在胃癌、結(jié)腸癌、腎癌等癌組織中TF呈大量升高狀態(tài)，并與血栓發(fā)病機(jī)制相關(guān)[3]。也有研究研顯示TF在胃癌的原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中都有較高的表達(dá)，TF的過表達(dá)對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用[4]。目前有關(guān)TF激活凝血活性的具體機(jī)制還不十分明白，有待于進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

1.1.2癌促凝素 癌促凝素（cancer procoagulant，CP）是一種半胱氨酸蛋白酶，存在于癌組織與血清中，能不依賴Ⅶ因子而直接激活凝血因子Ⅹ啟動(dòng)凝血程序。腫瘤細(xì)胞可分泌CP入血，觸發(fā)凝血機(jī)制，增加血液的凝固。我國(guó)學(xué)者朱耿慧于1996年首次從胃癌組織中分離出CP，并提出胃癌細(xì)胞自身能夠合成和釋放促凝血物質(zhì)，與患者的凝血功能紊亂相關(guān)。Kozuszko等[5]比較了食管癌、胃癌、直腸癌患者血清中CP活性在手術(shù)切除前后的變化，經(jīng)根治性手術(shù)切除的患者與未根治性切除及發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者相比其血清中CP的活性下降，說明CP在血液高粘稠中發(fā)揮著作用。近年關(guān)于CP與胃癌發(fā)生機(jī)制的研究報(bào)道較少，其作為腫瘤監(jiān)測(cè)和診斷的潛在指標(biāo)尚需大量前瞻性臨床研究加以證實(shí)。

1.2血細(xì)胞 血小板除具有止血、凝血作用外，還可激活多種促凝物質(zhì)參與凝血反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞可通過多個(gè)環(huán)節(jié)激活血小板并增強(qiáng)其粘附能力，促進(jìn)血管內(nèi)凝血。有資料顯示[5]，胃癌細(xì)胞可誘發(fā)血小板繼發(fā)性增多，且隨著TNM分期增高，血小板增多比例越高。楊麗紅等[6]分析胃癌患者血小板和高血凝狀態(tài)的相關(guān)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)隨著患者外周血血小板計(jì)數(shù)（PLT）增高，血液粘稠度越大，腫瘤的臨床分期也越高，說明血小板參與了血液凝聚和腫瘤進(jìn)展的過程。還有資料顯示[7]，胃癌細(xì)胞可與血小板相互作用，對(duì)機(jī)體凝血與抗凝血系統(tǒng)間動(dòng)態(tài)平衡構(gòu)成破壞，導(dǎo)致血漿中凝血成分發(fā)生改變，凝血功能異常，使血液進(jìn)入高凝狀態(tài)。馬偉達(dá)等[8]發(fā)現(xiàn)，胃癌老年患者血液隨著PLT計(jì)數(shù)升值，凝血活性增強(qiáng)，且隨著腫瘤分期、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)或血行轉(zhuǎn)移發(fā)生更為顯著?？傊?，血小板參數(shù)與胃癌的臨床病理分期相關(guān)，可為胃癌的惡性程度的判斷和治療方案提供參考依據(jù)。

1.3凝血-纖溶系統(tǒng) 正常情況下，機(jī)體凝血-纖溶系統(tǒng)保持動(dòng)態(tài)平衡，一旦失衡，就會(huì)發(fā)生出血或凝血現(xiàn)象。腫瘤細(xì)胞可通過多條途徑破壞凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)的平衡，導(dǎo)致機(jī)體凝血功能異常，引發(fā)高凝狀態(tài)。Monreal[1]等報(bào)道，胃癌患者普遍存在著凝血、抗凝血和纖溶功能失衡，使血液進(jìn)入高凝和纖溶亢進(jìn)狀態(tài)。

1.3.1纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activatorinhibitor-1，PAI-1）是纖溶系統(tǒng)的重要組成成分，是纖溶酶原活化系統(tǒng)的主要抑制因子。組織型纖溶酶原激活物（tPA）是纖溶系統(tǒng)的生理性激活劑，能特異的激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，降解纖維蛋白，在血液纖溶中發(fā)揮著重要作用，PAI-1能特異性與t-PA以1∶1的比例結(jié)合形成復(fù)合物，使t-PA含量減少及纖溶活性喪失。PAI-1通常是由血小板和內(nèi)皮細(xì)胞分泌，而多種腫瘤細(xì)胞不僅自身表達(dá)，還可通過多種炎癥因子增加內(nèi)皮細(xì)胞的分泌[9]。PAI-1含量或活性增高，提示機(jī)體纖溶功能受損、促凝活性增強(qiáng)。楊芳等[10]檢測(cè)了胃癌患者手術(shù)前后血漿中PAI-1和t-PA的含量變化，結(jié)果顯示，術(shù)后患者血漿t-PA和PAI-1含量均不同程度的下降，但只有t-PA與術(shù)前相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，t-PA含量的降低，與PAI-1結(jié)合物減少，游離的PAI-1增多，使機(jī)體凝血活性增強(qiáng)，提示在抗癌治療時(shí)可適當(dāng)應(yīng)用溶栓藥物。蔡芬等[11]報(bào)道血漿PAI-1含量與胃癌進(jìn)展及預(yù)后不良顯著相關(guān)，PAI-1含量變化可作為預(yù)后判斷及治療方案制定的有效指標(biāo)。總之，監(jiān)測(cè)和干預(yù)PAI-1表達(dá)水平，有助于調(diào)控血液凝聚狀態(tài)，提高胃癌的治療療效。

1.3.2凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（thrombin-antithrombin complex，TAT）是凝血酶生成標(biāo)志物之一，在凝血功能早期改變和血栓前狀態(tài)即可明顯升高。血漿TAT水平升高，反映體內(nèi)凝血活性增強(qiáng)，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加。腫瘤本身可產(chǎn)生TAT，TAT高表達(dá)在多種腫瘤中。Fidan等[12]研究報(bào)道，胃癌患者TAT水平的升高，使血液凝固性增加，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的提高。段雪輝等[13]研究顯示，胃癌患者血漿TAT水平明顯升高，且與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目相關(guān)，提示TAT高表達(dá)增加了血液粘聚性，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，可作為評(píng)估胃癌高危人群及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的分子標(biāo)識(shí)。

1.3.3凝血酶激活的纖溶抑制物（thrombin activated fibrinolysis inhibitor，TAFI）是由肝臟合成的具有血漿羧肽酶樣活性單鏈糖蛋白，在血漿中以酶原形式存在。TAFI通過降解纖維蛋白羧基末端的賴氨酸殘基，抑制纖溶酶活化，發(fā)揮抗纖溶的作用。腫瘤細(xì)胞可通過釋放炎性細(xì)胞因子促進(jìn)肝細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌TAFI。TAFI水平升高，提示體內(nèi)纖溶活性受到抑制，有血栓形成傾向。研究認(rèn)為血漿TAFI指標(biāo)異常與癌細(xì)胞自身的釋放、局部侵潤(rùn)及癌細(xì)胞遷移有關(guān)。王麗麗等[14]研究發(fā)現(xiàn)不同分期胃癌血漿中均存在高水平TAFI，且隨著表達(dá)的升高其凝血狀態(tài)越嚴(yán)重，提示纖溶抑制功能增強(qiáng)是誘發(fā)血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。張鈞[15]研究表明胃癌患者TAFI和TAT水平均高于健康者，并與病理分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，提示TAFI和TAT的表達(dá)與惡性腫瘤細(xì)胞之間存在一定的生物學(xué)行為，凝血激活、纖溶抑制等多種調(diào)節(jié)因子共同促進(jìn)胃癌患者的高凝血狀態(tài)?？梢姡琓AFI作為一種的纖溶抑制因子，在胃癌的侵襲、轉(zhuǎn)移中高表達(dá)，促進(jìn)了腫瘤的侵潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，為腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的研究打開了一條新思路。

1.4血流因素 血液流變學(xué)異常及微循環(huán)障礙可導(dǎo)致胃癌患者血液粘度異常，闞捷等[16]對(duì)中晚期胃癌患者和健康人群的血流變學(xué)進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果顯示胃癌患者全血粘度、血漿粘度、血沉、血沉方程K值、紅細(xì)胞凝集指數(shù)、電泳指數(shù)等檢測(cè)指標(biāo)均高于正常對(duì)照組，表明胃癌患者血液處于高粘滯狀態(tài)。胃癌患者因活動(dòng)減少及局部腫塊壓迫，導(dǎo)致血流瘀堵，血流不暢，使血液濃、粘、凝、聚度加劇。血液高粘聚狀態(tài)，有利于腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)，所以改善血液流變學(xué)狀態(tài)和微循環(huán)障礙是胃癌綜合療效的一項(xiàng)重要手段，應(yīng)加以重視。

1.5獲得性促凝因素 在胃癌臨床治療中，手術(shù)創(chuàng)傷以及放、化療藥物的使用均可不同程度的導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血細(xì)胞粘附及促凝物質(zhì)釋放，加重血液高凝狀態(tài)。Rollins等[17]報(bào)道胃癌患者行根治行手術(shù)后，靜脈血栓栓塞癥（VIE）發(fā)生率為13%，手術(shù)干預(yù)治療可提高患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（VTE）的風(fēng)險(xiǎn)，且這種高風(fēng)險(xiǎn)可持續(xù)到術(shù)后7天。長(zhǎng)期放、化療所致反應(yīng)性血小板增多是胃癌患者血液高凝狀態(tài)的主要成因[18]。總之，手術(shù)、放化療期患者的凝血功能的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)尤為重要，對(duì)治療方案制定有重要的指導(dǎo)價(jià)值。

2胃癌患者高凝血狀態(tài)的防治

血液高凝狀態(tài)嚴(yán)重影響胃癌患者的生活質(zhì)量和生存期，若能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并采取有效的抗凝治療，改善凝血功能，緩解高凝狀態(tài)，避免血栓并發(fā)癥的形成，對(duì)抑制腫瘤的侵潤(rùn)和轉(zhuǎn)移有積極意義。

2.1抗凝藥物在胃癌治療中的應(yīng)用 肝素（UFH）是高度硫酸化的蛋白多糖，作為抗凝劑被廣泛應(yīng)用于臨床。低分子肝素（low molercular weight heparin，LMWH）是由肝素經(jīng)化學(xué)或酶解聚得到的低分子量肝素片段，具有抗凝血、抗血栓的作用，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。楚蔚琳等[19]研究表明LMWH對(duì)預(yù)防化療期間胃癌患者的血液栓塞性疾病療效顯著，可明顯的降低血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)。樓建等[20]研究表明，LMWH聯(lián)合替吉奧與紫杉醇治療進(jìn)展期胃癌，能改善患者血液高凝狀態(tài)，減少血栓并發(fā)癥的發(fā)生?？梢?，低分子肝素抗凝效果良好，對(duì)防止栓塞形成，提高綜合治療療效，延長(zhǎng)生存期有重要價(jià)值。

2.2中醫(yī)藥對(duì)胃癌凝血功能的影響 中醫(yī)認(rèn)為，腫瘤的高血凝狀態(tài)與血脈瘀滯、瘀血內(nèi)結(jié)有密切關(guān)系，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，活血化瘀類中藥具有較好的抗凝血、改善血液循環(huán)、促進(jìn)血栓溶解作用。成匯[21]報(bào)道消化道腫瘤普遍存在高血凝狀態(tài)，血瘀證是其重要證型。杜艷茹等[22]運(yùn)用化濁解毒方治療慢性萎縮性胃炎胃癌前病變濁毒內(nèi)蘊(yùn)癥患者，并以臨床療效較好的復(fù)方中成藥胃復(fù)春片作對(duì)照，結(jié)果顯示該方能明顯降低患者全血粘度和血漿粘度，促進(jìn)胃粘膜的修復(fù)，臨床療效顯著。樊淑梅等[23]觀察了丹參注射液對(duì)胃癌術(shù)后患者血液高凝狀態(tài)的影響，結(jié)果顯示該方能降低凝血指數(shù)，減少深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）的發(fā)生率?？傊钛鲱愔兴幠苊黠@的改善胃癌患者血瘀癥狀態(tài)，在臨床治療中具有較好的輔助作用，應(yīng)大力開發(fā)和挖掘。

3小結(jié)

胃癌患者普遍存在高粘、高凝、高聚狀態(tài)，而血液高凝狀態(tài)在腫瘤的血管栓塞、細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移起著重要作用。所以在胃癌患者臨床治療時(shí)同時(shí)監(jiān)測(cè)患者凝血指標(biāo)的變化，及時(shí)采取降低血液黏度，有效避免血栓事件發(fā)生，對(duì)抑制腫瘤的惡性增殖和侵襲轉(zhuǎn)移，提高治愈率、生存質(zhì)量都有積極作用。對(duì)胃癌高血凝狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制和危險(xiǎn)因素的研究，可為臨床預(yù)防高凝狀態(tài)和應(yīng)用抗凝藥物治療提供了理論依據(jù)，為抗腫瘤治療提供一條嶄新的途徑，值得大規(guī)模的研究探討。

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收稿日期：2017-12-28；修回日期：2018-3-21

編輯/楊倩