李 強(qiáng),姜 華,王汝良,潘洪良

(牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院：1.放射線科；2.設(shè)備科;黑龍江牡丹江 157011)

胰腺癌作為一種多發(fā)性消化系統(tǒng)腫瘤，早期癥狀隱匿，不易被發(fā)現(xiàn)，患者在確診時(shí)往往已經(jīng)處于疾病的中晚期，治療難度大，預(yù)后差[1]。CT檢查一直被作為胰腺癌鑒別和診斷的常用方法，但是僅對(duì)疑似胰腺癌患者進(jìn)行CT檢查，診斷靈敏度和特異性都較差，容易造成誤診和漏診。目前，臨床上最常用于診斷胰腺癌的血清腫瘤標(biāo)志物是血清糖鏈抗原19-9(CA19-9)，作為一種單延酸神經(jīng)節(jié)苷酯抗原，在單獨(dú)進(jìn)行胰腺癌診斷時(shí)的靈敏度和特異性都較高[2-3]。另外，血管生長因子(VEGF-C)具有刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生的生理作用，細(xì)胞膜糖蛋白Endoglin可通過調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子參與血管的重塑和發(fā)育過程[4-5]。因此，本研究也將Endoglin和VEGF-C作為腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)。本研究旨在探討CT聯(lián)合上述3種血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)用于胰腺癌診斷的敏感性和特異性，為臨床胰腺癌的診斷提供更多的參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2010年2月至2016年2月來本院進(jìn)行治療的胰腺病變患者，按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇其中92例。對(duì)所有92例患者均進(jìn)行手術(shù)或穿刺活檢，經(jīng)病理檢查確診為胰腺癌或非胰腺癌。其中胰腺癌組44例，男23例，女21例；年齡45～72歲，平均年齡(59.83±2.61)歲，其中有12例胰體癌患者、18例胰尾癌患者和14例胰體尾癌患者；非胰腺癌組48例，男26例，女22例；年齡42～69歲，平均年齡(58.24±2.43)歲，其中有18例炎性假瘤患者、17例囊腺瘤患者和13例胰腺假性囊腫患者。另選擇同一時(shí)間來本院進(jìn)行體檢的健康人群40例，作為對(duì)照組，其中，男21例，女19例；年齡41～67歲，平均年齡(57.63±2.90)歲。3組對(duì)象在性別和年齡上比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得了醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有受試者均對(duì)研究內(nèi)容知情同意并簽署了知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有胰腺病變患者均接受病理切片檢查；(2)患者在本研究之前半年內(nèi)未接受過其他任何形式的治療；(3)患者依從性較好，可以配合完成各項(xiàng)檢查和治療；(4)入選的健康受試者近期3次體檢均未出現(xiàn)任何生化指標(biāo)超標(biāo)，血壓平穩(wěn)，血糖正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝腎功能不全患者；(2)HIV攜帶者；(3)并發(fā)嚴(yán)重高血壓、糖尿病、心肺嚴(yán)重疾病及其他重要器官功能障礙者；(4)對(duì)研究使用的對(duì)比劑過敏者。

1.2方法

1.2.1CT成像檢查 患者分組成功后即可接受CT成像檢查。本研究采用購自東芝公司的Toshlba Aqulion 64排螺旋CT對(duì)所有患者進(jìn)行CT檢查。參數(shù)設(shè)置如下：120 kV、mA自動(dòng)匹配，螺距1.375，層厚/間距為5 mm，自動(dòng)重建2.0 mm。首先平掃患者上腹，而后雙期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描患者胰腺區(qū)域。采用高壓注射器由患者的肘靜脈向患者體內(nèi)注入100 mL碘對(duì)比劑，注射后40 s開始進(jìn)行胰腺期掃描，60 s后進(jìn)行門靜脈期掃描。同時(shí)由3位主任醫(yī)師對(duì)所有患者的CT圖像進(jìn)行評(píng)價(jià)，記錄患者圖像中病灶有無變形、局限性增大、邊緣模糊、密度不均勻、胰管擴(kuò)張?zhí)卣?，并?duì)胰腺病變進(jìn)行定性診斷，若3人意見不一致，以其中意見一致的2人的CT陽性判斷為準(zhǔn)。

1.2.2血液樣品采集和檢測(cè) 患者CT檢查后進(jìn)行血樣采集。所有患者均禁食12 h后取靜脈血，離心，收集血清用于Endoglin、CA19-9和VEGF水平測(cè)定。采用貝克曼庫爾特UniCelDxI 800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑盒測(cè)定血清CA19-9水平；采用優(yōu)爾武漢生物科技公司的ELISA試劑盒和北京普天新橋技術(shù)有限公司的PT-3502型自動(dòng)酶標(biāo)儀測(cè)定患者血清中Endoglin和VEGF水平。血清Endoglin的參考上限值為4.5 μg/L，CA19-9的參考上限值為37 U/mL，VEGF的參考上限值為720 ng/mL[7]。聯(lián)合診斷時(shí)，4項(xiàng)指標(biāo)只要有一項(xiàng)指標(biāo)檢出胰腺癌，即表示檢出胰腺癌，若4項(xiàng)指標(biāo)均為陰性，則表示未檢出。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M(P25～P75)表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用非參數(shù)Mann-Whitney檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，采用χ2分析；一致性檢驗(yàn)采用Kappa檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.13組受試者CT征象比較 胰腺癌組患者CT圖像中出現(xiàn)病灶變形、邊緣模糊和密度不均勻的比例顯著高于非胰腺組患者和對(duì)照組受試者(P<0.05)，見表1。

2.23組患者血清標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果 胰腺癌組患者血清Endoglin、CA19-9和VEGF水平高于對(duì)照組受試者(P<0.05)，也顯著高于非胰腺癌患者(P<0.05)，良性病變組患者血清Endoglin、CA19-9和VEGF水平與對(duì)照組受試者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3CT圖像和血清標(biāo)志物單獨(dú)以及聯(lián)合診斷分析 CT圖像和血清腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)診斷和聯(lián)合診斷見表3，聯(lián)合診斷可顯著提高胰腺癌的診斷的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值，與病理檢查結(jié)果的一致性最高。CT圖像和血清腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)診斷和聯(lián)合診斷的受試者工作特征(ROC)曲線見圖1，CT、Endoglin、VEGF-C和CA19-9單獨(dú)診斷的曲線下面積(AUC)分別為0.760、0.860、0.860和0.670，四者聯(lián)合診斷的AUC為0.892，高于單獨(dú)檢測(cè)(P<0.05)。

表1 3組對(duì)象CT成像征象對(duì)比[n(%)]

表2 3組對(duì)象血清標(biāo)志物檢測(cè)水平比較[M(P25,P75)]

a：P<0.05，與對(duì)照組比較；b：P<0.05，與良性病變組比較

表3 CT圖像和血清標(biāo)志物單獨(dú)以及聯(lián)合診斷比較

圖1 單獨(dú)檢測(cè)和聯(lián)合檢測(cè)的ROC工作曲線

3 討 論

目前，對(duì)胰腺癌的臨床治療要求對(duì)疾病做到盡早發(fā)現(xiàn)，從而及時(shí)切除病灶，可有效延長患者的生存期限。過去，CT成像一直為胰腺癌的診斷提供很多有價(jià)值的臨床信息，隨著影像學(xué)檢查技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在，一次CT掃描可得到重建不同層厚CT圖像的數(shù)據(jù)，成像速度快，包容范圍大，可實(shí)現(xiàn)某些臟器的多時(shí)相動(dòng)態(tài)增強(qiáng)檢查及功能研究[6-7]。本研究采用64排螺旋CT對(duì)所有受試者進(jìn)行胰腺掃描檢查，結(jié)果顯示，胰腺癌患者的CT圖像表現(xiàn)出典型的特征。絕大多數(shù)胰腺癌患者的病灶在CT圖像中都顯示出出現(xiàn)病灶變形、邊緣模糊和密度不均勻。本研究中，3名主治醫(yī)師對(duì)所有患者的CT圖像進(jìn)行診斷判別，最終顯示，僅采用CT圖像作為診斷指標(biāo)雖然敏感性高，但診斷特異性較低，僅為67.05%。CT圖像對(duì)胰腺癌進(jìn)行診斷，掃描速度快，可快速獲得圖像結(jié)果，且圖像分辨率較高、可以進(jìn)一步進(jìn)行圖像的后期處理，雖然特異性不高，但是在臨床運(yùn)用中仍然存在巨大價(jià)值[8-9]。

血清腫瘤標(biāo)志物由機(jī)體與腫瘤細(xì)胞相互作用分泌產(chǎn)生，通過對(duì)其檢測(cè)可以有效反映腫瘤組織內(nèi)部環(huán)境和腫瘤細(xì)胞生長狀況。近年來，隨著診斷科學(xué)的不斷發(fā)展，對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)越來越受到臨床工作者重視，這種檢測(cè)方法方便、快捷，可以為臨床診斷提供有價(jià)值的信息[10-11]。Endoglin、VEGF-C和CA19-9是3種典型的血清腫瘤標(biāo)志物。其中，Endoglin是一種由633個(gè)氨基酸構(gòu)成的膜結(jié)合性糖蛋白，在正常機(jī)體中，Endoglin是機(jī)體血管生成和生長所必需的因子，表達(dá)較低，但在腫瘤患者體內(nèi)，由于腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和轉(zhuǎn)移都離不開新血管的生成，Endoglin會(huì)過度表達(dá)[12]。VEGF-C是體內(nèi)重要的血管生長調(diào)節(jié)因子，它可以促進(jìn)腫瘤組織周圍血管的生長，確保腫瘤組織的血氧供應(yīng)[13]。CA19-9在胰腺癌的診斷中運(yùn)用廣泛，即可運(yùn)用到胰腺癌的早期診斷中，也可作為患者預(yù)后監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。本研究表明，胰腺癌組患者血清Endoglin、CA19-9和VEGF水平高于對(duì)照組受試者(P<0.05)，也顯著高于非胰腺癌患者(P<0.05)，良性病變組患者血清Endoglin、CA19-9和VEGF水平與對(duì)照組受試者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。另外，在此3種標(biāo)志物中，Endoglin的特異性最高，為81.82%，VEGF-C的敏感性最高，為77.27%?？傮w而言，3種血清腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)運(yùn)用時(shí)對(duì)胰腺癌診斷的特異性和敏感性都不十分高，這是由于其一他們?cè)诮】禉C(jī)體中也存在少量表達(dá)，其二在非腫瘤患者體內(nèi)當(dāng)存在內(nèi)皮損傷時(shí)Endoglin和VEGF-C也會(huì)大量表達(dá)。為了提高胰腺癌診斷的敏感性和特異性，將這3種血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)和CT檢測(cè)聯(lián)合起來，進(jìn)行診斷，可以顯著增加診斷的敏感性。聯(lián)合診斷的敏感性高達(dá)97.72%，可以滿足臨床需求。

胰腺癌的發(fā)病機(jī)制多樣，其分子生物學(xué)特征也復(fù)雜多變，僅僅依靠CT檢測(cè)或是血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)無法得到令人滿意的效果。研究表明，迄今為止發(fā)現(xiàn)和運(yùn)用到臨床的多種血清腫瘤標(biāo)志物幾乎都無法做到同時(shí)具有較高的敏感性和特異性。因此，在臨床中對(duì)胰腺癌的診斷還是需要多種診斷手段互補(bǔ)，以發(fā)揮不同的診斷方式之間的優(yōu)勢(shì)，增加診斷的準(zhǔn)確性。目前，臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)現(xiàn)趨勢(shì)也是將影像學(xué)手段與分子生物學(xué)的檢測(cè)相結(jié)合，服務(wù)于臨床診斷和治療[14]。一方面CT圖像可以幫助判斷病灶位置、癌癥分期和分型，但是無法獲得腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)信息；另一方面腫瘤標(biāo)志物由腫瘤組織和機(jī)體相互作用產(chǎn)生，可以很好地反映腫瘤組織的增殖分化狀況，但是它卻無法直觀描述對(duì)腫瘤的外在形態(tài)[15]。因此，將兩者有機(jī)地結(jié)合起來是目前臨床診斷的發(fā)展方向。

綜上所述，CT聯(lián)合Endoglin、VEGF-C和CA19-9檢測(cè)用于胰腺癌診斷的敏感性與特異性均優(yōu)于CT和血清腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)診斷的敏感性與特異性。