謝福川 邵汛帆 張弛 肖偉

【摘要】 目的：探究乏氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的表達(dá)水平與不可手術(shù)宮頸癌患者放化療后短期、長期預(yù)后的關(guān)聯(lián)性。方法：選取本院2012年6月-2015年6月收治的不可手術(shù)并接受放化療綜合治療措施的宮頸癌患者134例，通過特異性HIF-1α抗體檢測癌組織內(nèi)HIF-1α的表達(dá)情況，將其分為HIF-1α表達(dá)（-）組和HIF-1α表達(dá)（+）組，兩組患者均于放化療后4周予以短期療效評判；然后隨訪2年，統(tǒng)計患者局部控制率與生存率，分析評估HIF-1α的表達(dá)水平對放化療后短期及長期預(yù)后的影響。結(jié)果：134例的不可手術(shù)的宮頸癌患者中，HIF-1α表達(dá)（-）者共35例（26.1%），包括Ⅱ期19例、Ⅲ期12例、IVa期4例；HIF-1α表達(dá)（+）者共99例（73.9%），包括Ⅱ期47例、Ⅲ期37例、IVa期15例。短期療效分析顯示：HIF-1α表達(dá)（-）組腫瘤治療有效率為91.4%（32/35），明顯高于HIF-1α表達(dá)（+）組的79.8%（79/99）（字2=7.24，P<0.05）。長期療效分析：HIF-1α表達(dá)（-）組2年局控率為88.6%（31/35）高于HIF-1α表達(dá)（+）組的75.8%（75/99）（字2=4.892，P<0.05）；HIF-1α表達(dá)（-）組2年生存率為94.3%，明顯高于HIF-1α表達(dá)（+）組的78.8%（字2=6.134，P<0.05）。結(jié)論：HIF-1α的表達(dá)水平與不可手術(shù)宮頸癌放化療短期、長期療效之間存在關(guān)聯(lián)性；HIF-1α表達(dá)（-）的患者接受放化療后，短期有效率、2年局控率、2年生存率均高于HIF-1α表達(dá)（+）的患者；因此HIF-1α可考慮作為不可手術(shù)宮頸癌患者療效預(yù)測的生物標(biāo)志物之一。

【關(guān)鍵詞】 HIF-1α； 宮頸癌； 放療； 化療； 關(guān)聯(lián)性分析

【Abstract】 Objective：To investigate the relationship between the expression level of hypoxia inducible factor-1α（HIF-1α） and short-term and long-term prognosis of patients with inoperable cervical cancer after radiochemotherapy.Method：A total of 134 patients with cervical cancer who were treated with radiotherapy and chemotherapy were enrolled in our hospital from June 2012 to June 2015.The expression of HIF-1α in cancer tissues was detected by specific HIF-1α antibody，the patients were divided into two groups：HIF-1α（-） group and HIF-1α（+） group.Both groups were evaluated short-term after 4 weeks of radiotherapy and chemotherapy.Then，the local control rate and survival rate were analyzed，and the effect of HIF-1α expression on the short-term and long-term prognosis after radiotherapy and chemotherapy was analyzed and evaluated.Result：Totally 35 cases（26.1%） had HIF-1α expression （-） in 134 cases of unresectable cervical cancer，including 19 cases of stage Ⅱ，12 cases of stage Ⅲ and 4 cases of stage IVa.The expression of HIF-1α expression （+）99 cases（73.9%），including 47 cases of stage Ⅱ，37 cases of stage Ⅲ and 15 cases of stage IVa.Short-term curative effect analysis showed that the effective rate of tumor treatment in the HIF-1 α expression（-） group was 91.4%（32/35），which was significantly higher than 79.8%（79/99） in the HIF-1α expression（+）group（字2=7.24，P<0.05）.Long-term therapeutic analysis：the 2-year local control rate was 88.61%（31/35）in the HIF-1α expression（-） group，which was higher than 79.8%（75/99） in the HIF-1α expression（+）group（字2=4.892，P<0.05）；the 2-year survival rate of HIF-1α expression（-） group was 94.3%，which was significantly higher than 78.8% of HIF-1 α expression（+） group（字2=6.134，P<0.05）.Conclusion：There is a correlation between the expression level of HIF-1α and the short-term and long-term curative effect of radiotherapy and chemotherapy for inoperable cervical cancer.Short-term effective rate，2-year local control rate，2-year survival rates were higher than those with HIF-1α expression （+）；therefore，HIF-1α could be considered as one of the biomarkers for predicting the efficacy of inoperable cervical cancer.

【Key words】 HIF-1α； Cervical cancer； Radiotherapy； Chemotherapy； Correlation analysis

First-authors address：Huizhou Municipal Center Hospital，Huizhou 516001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.11.004

宮頸癌是我國女性最常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計結(jié)果顯示，宮頸癌發(fā)生率僅次于乳腺癌，且逐年上升，發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢[1]。宮頸癌發(fā)生與人乳頭狀病毒感染、性生活紊亂、環(huán)境污染、過早妊娠等原因存在密切聯(lián)系，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明[2]。目前，臨床上針對早期宮頸癌以根治性手術(shù)切除為主，對于無法進(jìn)行手術(shù)的晚期患者（即不可手術(shù)宮頸癌患者）則采用放療聯(lián)合化療進(jìn)行治療[3-4]。宮頸癌晚期患者由于腫瘤細(xì)胞倍增時間短，相關(guān)供血血管生長速度無法滿足瘤體生長需要，容易導(dǎo)致瘤體內(nèi)部相對供血不足，從而使腫瘤細(xì)胞處于相對缺血、缺氧狀態(tài)[5]。細(xì)胞乏氧促進(jìn)HIF-1α表達(dá)水平升高，其羥基化抑制被解除，隨后與乏氧反應(yīng)受體結(jié)合，從而激活乏氧反應(yīng)和啟動相關(guān)保護(hù)性基因的轉(zhuǎn)錄、表達(dá)[6]。據(jù)研究報道，HIF-1α能夠?qū)ρ軆?nèi)皮生長因子（VEGF）、紅細(xì)胞生成素（EPO）的表達(dá)水平進(jìn)行特異性調(diào)控，進(jìn)而影響腫瘤組織能量代謝、血管生成、癌細(xì)胞增殖和侵襲，最終促進(jìn)腫瘤發(fā)展[7-9]。因此，HIF-1α對惡性腫瘤發(fā)展和乏氧耐受具有較強(qiáng)的促進(jìn)作用。同時，HIF-1α的表達(dá)水平與腫瘤組織的分級存在密切聯(lián)系，且對腫瘤治療的療效及預(yù)后有一定的指示作用。目前，關(guān)于宮頸癌不可手術(shù)階段HIF-1α的表達(dá)情況研究尚少，因此，本研究以不可手術(shù)宮頸癌患者為研究對象，探究HIF-1α的表達(dá)水平與放化療后短期、長期預(yù)后情況的關(guān)聯(lián)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院腫瘤放療科2012年6月-2015年6月收治的不可手術(shù)宮頸癌患者共134例，患者年齡29～67歲，平均（45.1±10.8）歲。按2009年FIGO分期[10]，134例患者中Ⅱ期66例、Ⅲ期49例、Ⅳa期19例。按癌細(xì)胞組織學(xué)分類，包括宮頸鱗癌130例、腺癌2例以及鱗腺癌2例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為不可手術(shù)宮頸癌患者；（2）宮頸活檢前均未接受放療或化療干預(yù)，無合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤病史；（3）每例患者臨床資料詳細(xì)，隨訪資料完整；（4）所有標(biāo)本均有兩個以上專業(yè)病理醫(yī)師確診；（5）患者KPS評分≥70分，放化療前所有肝腎功能、血象等相關(guān)指標(biāo)均在正常值范圍。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡>70歲；（2）初治即出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移；（3）哺乳期或妊娠婦女。該研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 免疫組織化學(xué)染色 將宮頸活檢組織于4%中性多聚甲醛中固定48 h，而后浸泡于70%酒精過夜。按以下步驟進(jìn)行脫水包埋：80%酒精浸泡2 h，90%酒精浸泡2 h，100%酒精浸泡1 h（中途更換一次酒精），二甲苯Ⅰ、Ⅱ各浸泡25 min，石蠟Ⅰ、Ⅱ各浸泡45 min。常規(guī)包埋后切片，厚度5 μm，65 ℃烤箱過夜。切片于室溫平衡30 min后，常規(guī)脫蠟、水化。0.01 M、pH 6.0的枸櫞酸鈉緩沖液進(jìn)行修復(fù)，高火2 min加熱至沸騰，低火維持10 min后，自然冷卻。于每個組織切片上滴加過氧化物酶阻斷劑10 min（室溫），PBS洗3次，5 min/次。5%BSA封閉液室溫封閉1 h，而后HIF-1α抗體（Abcam，1∶200）稀釋液4 ℃孵育過夜。PBS洗3次，15 min/次，而后選用生物素標(biāo)記的二抗稀釋液室溫孵育2 h。每張切片滴加鏈霉菌抗生物素-過氧化氫溶液進(jìn)行反應(yīng)，室溫孵育10 min，而后DAB顯影液進(jìn)行顯影。常規(guī)染核，梯度脫水，封片。

1.2.2 治療與隨訪 所有患者均接受同步化療+盆腔內(nèi)外照射放療，患者于外照射放療第1天給予順鉑40 mg/m2同步化療，每7天一個療程，共6個療程；盆腔外照射采用6MV-X線，等中心照射，上界定于第四至五腰椎水平，下界位于閉孔下緣，兩側(cè)外界位于真骨盆外1.5～2.0 cm，根據(jù)腫瘤分期進(jìn)行外照射范圍調(diào)整，體外全盆腔照射DT：26～30 Gy/13～15 f，中間擋鉛后推量宮旁劑量DT：50 Gy/25 f，第3周開始行Ir192腔內(nèi)照射，A點劑量5 Gy/次，1次/周，共6～7次，總劑量DT 30～35 Gy，后裝治療當(dāng)日不給予外照射治療。放化療綜合治療結(jié)束后第4周予以復(fù)查婦科查體、腹部超聲、盆腔MR、胸部X線片、PET-CT等評判短期療效。放化療綜合治療結(jié)束后予以電話、門診隨訪2年，統(tǒng)計患者局控率與生存率。

1.2.3 治療效果判定 按照RECIST實體瘤標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價[11]，完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（PR）：目標(biāo)病灶長徑總和至少退縮30%；疾病進(jìn)展（PD）：目標(biāo)病灶長徑總和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：目標(biāo)病灶變化介于PR和PD標(biāo)準(zhǔn)之間。短期治療有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；長期療效：2年局控率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%；2年生存率：生存時間從治療第1天開始計算至24個月或死亡為止，以月為計算單位。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HIF-1α表達(dá)情況 根據(jù)免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果顯示，HIF-1α表達(dá)（+）染色大部分為棕色、棕褐色，多數(shù)分布于宮頸癌組織細(xì)胞核內(nèi)。134例患者，其中HIF-1α表達(dá)（-）者共35例（26.1%），包括Ⅱ期19例、Ⅲ期12例、IVa期4例；HIF-1α表達(dá)（+）者共99例（73.9%），包括Ⅱ期47例、Ⅲ期37例、IVa期15例，見圖1。HIF-1α表達(dá)（-）組與HIF-1α表達(dá)（+）組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 短期療效 針對所有不可手術(shù)宮頸癌患者（Ⅱ期+Ⅲ期+IVa期）進(jìn)行整體研究，數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，所有HIF-1α表達(dá)（-）組腫瘤治療有效率為91.4%（32/35），高于HIF-1α表達(dá)（+）組的79.8%（79/99），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=7.24，P<0.05）。針對所有患者中的不同分期進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，Ⅱ期患者中HIF-1α表達(dá)（-）組腫瘤治療有效率為94.7%，高于HIF-1α表達(dá)（+）組的83.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.750，P<0.05）。Ⅲ期患者中HIF-1α表達(dá)（-）組腫瘤治療有效率為91.7%，高于HIF-1α表達(dá)（+）組的78.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=7.982，P<0.05）。IVa期患者中HIF-1α表達(dá)（-）組腫瘤治療有效率為75.0%，HIF-1α表達(dá)（+）組腫瘤治療有效率為73.3%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=1.745，P>0.05）。見表1。

2.3 遠(yuǎn)期療效 對134例患者進(jìn)行為期2年的門診、電話隨訪，其中局部復(fù)發(fā)28例，死亡23例。所有不可手術(shù)宮頸癌患者中，HIF-1α表達(dá)（-）組2年局控率為88.6%，高于HIF-1α表達(dá)（+）組的75.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.892，P<0.05）；HIF-1α表達(dá)（-）組2年生存率為94.3%，高于HIF-1α表達(dá)（+）組的78.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=6.134，P<0.05）。見表3。

3 討論

乏氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）最初被發(fā)現(xiàn)于乏氧肝細(xì)胞株Hep3B細(xì)胞提取物中，是細(xì)胞或組織對乏氧環(huán)境產(chǎn)生的一種保護(hù)蛋白。HIF-1包括α和β兩個亞基，HIF-1α是HIF-1蛋白的重要調(diào)節(jié)亞基，決定HIF-1蛋白的活性，且對微環(huán)境氧氣濃度的敏感度較高，當(dāng)氧濃度含量較高時，HIF-1α啟動體內(nèi)泛素化程序?qū)IF-1蛋白進(jìn)行降解；當(dāng)細(xì)胞處于乏氧狀態(tài)時，HIF-1α促使HIF-1結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，從而細(xì)胞內(nèi)HIF-1表達(dá)水平升高；β亞基來源于芳香烴受體核異位子家族，可能與穩(wěn)定HIF及其二聚化有關(guān)[12-13]。腫瘤組織內(nèi)細(xì)胞呈現(xiàn)高度增殖狀態(tài)，導(dǎo)致微循環(huán)供血相對不足，細(xì)胞處于相對缺氧環(huán)境，因此腫瘤組織內(nèi)HIF-1表達(dá)水平高于正常組織。有研究報道，腫瘤組織高表達(dá)HIF-1有利于維持腫瘤組織高能量代謝，促進(jìn)新血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移[14]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α與人類多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在密切聯(lián)系，腫瘤組織內(nèi)部缺氧抑或是抑癌基因突變或癌基因激活均會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)HIF-1α表達(dá)水平升高；高表達(dá)的HIF-1α進(jìn)一步促進(jìn)一系列基因的轉(zhuǎn)錄翻譯，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐受乏氧，促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，最終推動腫瘤進(jìn)程[15-17]。除了細(xì)胞缺氧刺激以外，抑癌基因（p53、VHL、PTEN等）的突變以及原癌基因的過度激活均會導(dǎo)致HIF-1表達(dá)水平升高，從而通過HIF-1信號通路改變腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性[18]。通過HIF-1信號通路，可以有效調(diào)節(jié)下游相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯，這些基因通常涉及細(xì)胞的能量代謝、離子代謝、血管生成和收縮調(diào)節(jié)。受HIF-1調(diào)節(jié)的基因主要包括促紅細(xì)胞生成素、血管內(nèi)皮生長因子、糖酵解酶以及與腫瘤增殖和凋亡相關(guān)的蛋白。由于HIF-1α的中心環(huán)節(jié)效應(yīng)，這些因子發(fā)生了一系列的變化，最終導(dǎo)致新的血管生成，使腫瘤細(xì)胞適應(yīng)低氧微環(huán)境，并促使腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步生長和擴(kuò)散[19-21]。由此可見，腫瘤組織HIF-1α表達(dá)水平越高，腫瘤分化程度越低，癌細(xì)胞增殖及侵襲能力越強(qiáng)。因此，HIF-1α有望成為腫瘤患者接受放化療治療后療效評定、遠(yuǎn)期預(yù)后預(yù)測的生物標(biāo)志物。

國內(nèi)外許多學(xué)者已經(jīng)對HIF-1α在不同的腫瘤組織中的表達(dá)情況進(jìn)行探索，研究發(fā)現(xiàn)肺癌、大腸癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、前列腺癌等腫瘤組織中均存在較高水平的HIF-1α表達(dá)，甚至在一些癌前病變的組織內(nèi)也存在HIF-1α的高水平表達(dá)。然而，目前尚缺乏HIF-1α在宮頸癌領(lǐng)域中表達(dá)水平與治療效果的關(guān)聯(lián)性研究。因此，本文以不可手術(shù)宮頸癌患者為研究對象，探究HIF-1α的表達(dá)水平與放化療后近期、遠(yuǎn)期預(yù)后情況的相關(guān)性。研究數(shù)據(jù)顯示，針對整體病例（Ⅱ期+Ⅲ期+IVa期）進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，HIF-1α表達(dá)（-）組在接受同步放化療后腫瘤治療有效率（91.4%）高于表達(dá)（+）組（79.8%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），HIF-1α表達(dá)（-）組2年局控率88.6%（31/35）高于HIF-1α表達(dá)（+）組75.8%（75/99），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；HIF-1α表達(dá)（-）組2年生存率94.3%（33/35）高于表達(dá)（+）組78.8%（78/99），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。但是在針對Ⅱ、Ⅲ、IVa期患者中HIF-1α表達(dá)（-）、（+）組治療有效率進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，Ⅱ、Ⅲ期兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但I(xiàn)Va期未達(dá)到顯著統(tǒng)計學(xué)意義標(biāo)準(zhǔn)，該結(jié)果考慮與IVa期所納入患者數(shù)量不足、統(tǒng)計樣本例數(shù)有限等因素相關(guān)。

綜上所述，HIF-1α的表達(dá)與宮頸癌放化療短期、長期療效之間存在關(guān)聯(lián)性，HIF-1α表達(dá)（-）的患者接受放化療治療后，短期有效率、2年控局率、2年生存率均較HIF-1α表達(dá)（+）患者高，因此HIF-1α可考慮作為不可手術(shù)宮頸癌患者治療效果預(yù)測的生物標(biāo)志物之一。

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