劉宇 龐惠澤 陳博宇 范國光*

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是第二大常見的中老年神經退行性疾病，發(fā)病年齡通常為65~70 歲，以震顫和運動遲緩為主要特征[1]。多模態(tài)MRI、正電子發(fā)射體層成像（PET）、單光子發(fā)射體層成像（SPECT）作為診斷PD 的輔助檢查，為PD 的研究提供了諸多的重要信息，但這些檢查缺乏客觀性且不能捕捉更深層次的信息。影像組學可通過使用高通量計算快速挖掘圖像的特征信息，有助于PD的診斷及鑒別診斷，目前已逐步應用于PD 的診斷、分型、進展評估及結局預測等方面。本文就影像組學在PD 中的研究進展予以綜述。

1 影像組學概述

影像組學是一門新興的醫(yī)工交叉學科，通過高通量的計算，從醫(yī)學影像（MRI、CT、PET 等影像）中快速提取大量的定量特征，將數(shù)字醫(yī)學影像轉換為可挖掘的高維數(shù)據，這些數(shù)據可應用于整個臨床路徑，為臨床決策提供支持[2]。影像組學多應用于腫瘤性病變的研究，近幾年逐步應用于神經退行性疾病，在輔助PD 的臨床診療指導及進展預測方面具有應用潛力。

影像組學工作流程為：①圖像的采集及分割。標準化的圖像是保證數(shù)據準確性和可重復性的基礎，因此要注意將源圖像的可變性控制到最小[3]。圖像的精確分割是影像組學工作流程的關鍵步驟，手動勾畫是目前較為常見的分割方法，也可采用自動或半自動分割方法，但目前尚沒有針對所有圖像應用的通用分割方法。②特征的提取和選擇。提取高維特征數(shù)據以定量描述分割區(qū)屬性是影像組學的核心，因此準確識別、定義和提取更多的特征用以描述興趣區(qū)[2]，從而獲取更多的可量化信息，有利于探究各因素潛在的聯(lián)系，但繁雜的數(shù)據可能會被過度擬合，因而須對各類特征進行降維與篩選，以找到具有良好效能的候選特征集。③預測模型的構建。篩選出最優(yōu)特征集后，通常使用統(tǒng)計模型或機器學習方法建立與特定結果相關聯(lián)的模型[4]，目前在PD 的影像組學研究中常用的方法有l(wèi)ogistic 回歸、支持向量機（support vector machine,SVM）、隨機森林、卷積神經網絡（convolutional neural networks,CNN）等。

2 影像組學在PD 中的應用

多模態(tài)MRI 可以對PD 病人的腦區(qū)結構及功能進行多維度的解析，分子成像技術的應用使PD病人腦內的代謝活動等特征得以更加詳細的顯示，兩者的發(fā)展為影像組學提供了更多可供挖掘的信息[5]。此外，隨著機器學習和深度學習的發(fā)展，結合各種模型優(yōu)勢的影像組學技術為PD 的研究提供了更多的新方法，有利于進行PD 的診斷、分型、鑒別診斷及預測進展等。

2.1 PD 與健康對照的診斷 基于常規(guī)MRI 的影像組學在PD 中的研究尚處于起步階段，目前的研究對象主要為PD 病人與健康對照者，兩者的腦區(qū)微結構存在一定差異，影像組學的應用可以挖掘常規(guī)MRI 影像分析無法獲取的信息。Sikio 等[6]對T2WI中能夠評估像素灰度分布情況的紋理特征進行了分析，發(fā)現(xiàn)PD 病人多個腦區(qū)的此類紋理特征較健康對照者發(fā)生變化，可見紋理分析對于PD 診斷具有較大的潛力。Betrouni 等[7]研究顯示，在常規(guī)影像學方法檢測到腦組織萎縮之前，影像組學方法就能夠發(fā)現(xiàn)PD 病人與健康對照者的腦內差異，提示紋理分析可以反映PD 病人局部組織特征的變異和分布，捕捉結構中的細微變化。Shu 等[8]基于T1WI 中全腦白質的影像組學特征及臨床非運動癥狀分別構建了分類模型，結果顯示影像組學特征模型的分類效能更佳，提示影像組學方法對于PD 的診斷具有重要價值。Liu 等[9]提取PD 病人與健康對照者T2WI中新紋狀體的影像組學特征并構建logistic 回歸模型，發(fā)現(xiàn)新紋狀體的影像組學特征具有作為PD 診斷標志物的潛力。

PD 病人腦內存在異常的鐵沉積模式，其中黑質中鐵的過度沉積對于多巴胺能神經元的毒性具有重要作用[10]。因此，對鐵沉積敏感的MRI 技術有助于PD 的診斷和評估，如R2*圖、磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging,SWI）和定量磁化率圖（quantitative susceptibility mapping, QSM）。Ren等[11]分析了PD 病人與健康對照者的SWI 影像，提取黑質的影像組學特征并構建的分類模型診斷效能良好，提示黑質的影像組學特征作為PD 的診斷標志物具有良好的潛力。而對于PD 病人的黑質進行紋理分析時，QSM 的診斷效能優(yōu)于R2* 圖[12]。Cheng 等[13]提取PD 病人與健康對照者QSM 成像中黑質小體-1 的影像組學特征并建立模型，同時放射科醫(yī)生以單/雙側“燕尾征”陽性為診斷PD 的標準，發(fā)現(xiàn)醫(yī)生的診斷效能低于影像組學模型，提示影像組學作為一種獨立有效的客觀方法，有望成為PD診斷的輔助工具。Xiao 等[14]提取PD 病人與健康對照者QSM 成像中的黑質影像組學特征，結合多種機器學習方法進行分類，結果顯示CNN 方法分類性能最佳，研究者將影像組學特征和CNN 算法提取的特征結合后，發(fā)現(xiàn)模型分類的準確性和穩(wěn)定性同時提高，提示2 種特征可以互為補充，CNN 算法和影像組學的使用可以為PD 的生物標志物研究提供新方法。

基于分子成像的影像組學在PD 中的應用也已展開。鑒于碘[123I]氟潘-SPECT 可以量化黑質紋狀體多巴胺能系統(tǒng)的退化，Martinez-Murcia 等[15]構建全自動算法提取PD 病人與健康對照者的碘[123I]氟潘-SPECT 影像的紋理特征并訓練SVM 分類模型，該模型展示了良好的診斷效能，準確度為97.4%。使用18F-脫氧葡萄糖PET（18F-FDG PET）測量葡萄糖消耗量能夠識別神經退行性疾病中特定的腦代謝模式，Wu 等[16]基于PD 病人與健康對照者的18F-FDG PET 影像，分別使用傳統(tǒng)影像學特征及影像組學特征建立分類模型，發(fā)現(xiàn)兩者具有較高的相關性，提示影像組學特征可以反映傳統(tǒng)影像學特征提供的信息。此外，影像組學特征具有更高的診斷效能。

2.2 PD 分型及分型間的鑒別 PD 具有明顯的異質性，不同分型的臨床特征及進展速度等方面具有顯著差異，識別新的PD 亞型可能有助于病人的個體化管理、病理機制研究以及臨床試驗的設計。Salmanpour 等[17]使用無監(jiān)督聚類分析方法將影像組學特征加入到臨床信息和常規(guī)影像特征中，將PD病人分為輕度、中度和重度3 個亞型，亞型間差異主要表現(xiàn)在多巴胺能缺陷方面，提示影像組學特征可以幫助識別PD 亞型，為PD 的異質性研究提供新思路。PD 根據臨床癥狀可分為震顫為主型和姿勢不穩(wěn)/步態(tài)障礙型，后者對神經系統(tǒng)功能的損害更大，因此正確識別PD 的亞型對制定治療計劃和預測進展具有重要意義。Sun 等[18]提取14 個灰質核團的影像組學特征和148 個皮質區(qū)的形態(tài)學特征構建分類模型，其中SVM 模型對于PD 亞型的診斷效能更佳（AUC＝0.833），研究提示基于T1WI 的影像組學分析可以診斷和區(qū)分PD 亞型，為病人的個體化治療及進展預測提供幫助。

2.3 PD 與非典型帕金森綜合征的鑒別 PD 與非典型帕金森綜合征（atypical Parkinson’s syndrome,APS）是以帕金森綜合征為核心表現(xiàn)的神經退行性疾病，因臨床表現(xiàn)多有重疊，而易發(fā)生誤診，因此進行準確的鑒別診斷對于病人的長期管理和治療以及正確納入臨床治療試驗意義重大。目前基于影像組學的研究中主要是對PD 與APS 病人進行鑒別診斷，后者主要包括多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy, MSA） 和進行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy,PSP）。PD 的病理改變以黑質致密部中包含神經黑色素的多巴胺能神經元的顯著丟失為特征，神經黑色素敏感成像（neuromelanin sensitive MRI，NM-MRI）能夠通過可視化神經黑色素相關的對比來反映多巴胺能神經元的異常，從而輔助PD 的診斷。Shinde 等[19]采集PD、APS 病人及健康對照者的NM-MRI 影像，提取黑質致密部的影像組學特征并構建多個分類模型，發(fā)現(xiàn)CNN 模型能夠顯著區(qū)分PD 與MSA（測試集AUC=0.911）。Tupe-Waghmare 等[20]分別采集PD、PSP 和MSA 病人以及健康對照者的T1WI 影像，基于皮質下結構、小腦和腦干等19 個興趣區(qū)的影像組學特征建立分類模型，其中三分類模型（PD/MSA/PSP）的準確度達96%，展示了影像組學在常規(guī)T1WI 中對PD 和APS的鑒別潛力。Pang 等[21]提取SWI 影像中多個基底核團的影像組學特征，分別建立機器學習模型，最終發(fā)現(xiàn)殼核的影像組學特征在區(qū)分PD 和MSA 黑質紋狀體變性亞型方面效能最高（測試集AUC 0.862，敏感度0.842，特異度0.740），提示殼核在區(qū)分PD和MSA-P 亞型中具有重要潛力。Hu 等[22]采集PD和MSA 病人的18F-FDG PET、T1WI、T2WI、ADC 及T2液體衰減反轉恢復影像，以殼核和尾狀核的影像組學特征為基礎構建分類模型，最佳模型為18F-FDG PET、T1WI 及SWI 構建的混合模型（測試集AUC 0.957，敏感度0.833，特異度1.000）；在納入臨床數(shù)據及最大標準攝取值后構建了集成模型，效能也得到了進一步提高（測試集AUC 0.994，敏感度0.944，特異度1.000），提示含有代謝、結構和功能信息的集合模型具有顯著高的臨床效益，可能為區(qū)分PD和MSA 提供新的鑒別診斷方法。

2.4 PD 進展及結局的預測 準確預測PD 的進展及結局有助于臨床評估病人病情，制定更加完善的治療和干預措施。目前尚未發(fā)現(xiàn)針對PD 病因有效的改良療法，多數(shù)研究是通過識別預測生物標志物來評估療效，以最大程度地反映疾病變化的能力，這對臨床試驗的設計具有重要意義。多巴胺轉運蛋白（dopamine transporter，DAT）受損是PD 發(fā)病的重要特征之一，而碘[123I]氟潘作為SPECT 成像的放射性診斷藥物通過SPECT 能夠敏感、直接地反映PD病人腦內多巴胺能神經元的信息變化，評價黑質紋狀體退行性病變的嚴重程度。Rahmim 等[23]對DAT的SPECT 影像紋理特征和不同的臨床數(shù)據進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)尾狀核中的多個紋理特征與PD 綜合評價量表第三部分評分呈顯著相關，提示紋理特征可以作為潛在反映PD 嚴重性和進展程度的生物學標志物，可能為PD 進展的異質性及病情的評估提供新思路。Rahmim 等[24]又提取了病人基線影像的尾狀核、殼核和腹側紋狀體的影像組學特征，將第4 年的評分作為結局指標構建隨機森林預測模型，發(fā)現(xiàn)將影像組學特征與常規(guī)影像及臨床特征結合可有效提高對結局預測的準確性，提示影像組學可為臨床預測結局提供參考。深部腦刺激是PD 外科治療的首選方法，可以改善病人的運動癥狀，但術后效果多變，因此準確預測術后運動癥狀結局對于術前決策至關重要。目前臨床多使用左旋多巴負荷試驗用于預測，但其可靠性仍存在爭議。Liu 等[25]提取PD病人術前QSM 上黑質的影像組學特征并建立預測模型，發(fā)現(xiàn)模型可以較好地預測術后病人的整體運動和強直情況，且優(yōu)于傳統(tǒng)方法，提示影像組學方法可以為醫(yī)生的術前評估與決策提供一種新參考。

3 小結與展望

影像組學作為一種新興的研究方法，在PD 的研究中尚處于起步階段。首先，目前PD 的影像組學研究仍局限于學術研究，大部分研究對象為PD 病人與健康對照者，內容主要著重于PD 的診斷、分型、進展評估及結局預測，未來需要納入更多的PD分型及鑒別診斷以提高臨床實用價值。其次，現(xiàn)有研究應用的影像技術主要為MRI 與分子成像技術，新興的一體化PET/MRI 設備可以將兩者融合，實現(xiàn)對結構、功能和代謝的一站式采集，有效減少工作流程，有助于展開更加深入、全面的研究。此外，基于影像組學的PD 研究多為單中心、小樣本回顧性研究，將來還需要進行大量多中心的前瞻性研究以驗證影像組學在PD 中的臨床可行性。