張 弘，陶 森，段毅力，曹武奎，王泓午

（1.天津市第二人民醫(yī)院，天津 300192；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193）

丙型肝炎病毒（HCV）感染呈全球流行性，不同性別、年齡、種族人群均對HCV易感。HCV感染慢性化率為55%～85%，肝纖維化貫穿HCV感染全過程，評估肝纖維化對于慢性丙型肝炎（CHC）患者的處理是首要措施[1]。肝臟瞬時彈性成像技術(shù)（TE）是目前多個國家推廣的無創(chuàng)評估肝纖維化的手段[2－4]。本研究對CHC不同肝硬度水平中醫(yī)證候分布情況進行聚類分析，探討CHC患者不同肝纖維化程度中醫(yī)證素特征，為中醫(yī)藥抗纖維化辨證治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例來源 天津市第二人民醫(yī)院門診或住院患者，病例收集時間為2015年1月—2016年3月，接受臨床調(diào)查的CHC患者452例。

1.1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) CHC及丙肝后肝硬化（代償期）的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2004年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲學(xué)分會修訂的《丙型肝炎防治指南》[5]。

1.1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)辨證分型參考2004年中華中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科肝病專業(yè)委員會宜昌會議《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》[6]。

1.1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）抗－HCV持續(xù)陽性及半年內(nèi)至少1次HCV RNA≥103U/mL。2）能配合完成調(diào)查問卷及各項化驗檢查。3）于調(diào)查之日完成肝硬度檢測者。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）失代償期肝硬化（近3個月內(nèi)出現(xiàn)胸腹腔積液、消化道出血、肝性腦病等）。2）重疊HBV（乙肝病毒）或HIV（人免疫缺陷病毒）感染者。3）原發(fā)性肝癌肝臟或可疑占位性病變同時甲胎蛋白（AFP）＞100 ng/mL。4）其他病因（包括自身免疫性、藥物性、酒精性、中毒性、寄生蟲性）導(dǎo)致的慢性肝炎。5）合并其他嚴(yán)重的全身性疾病和精神病患者。6）妊娠或哺乳期婦女。7）轉(zhuǎn)氨酶水平＜3正常值上限（ULN）；血清總膽紅素水平＜2 ULN。8）拒絕接受調(diào)查或化驗結(jié)果不全者。

1.1.6 檢測儀器 FibroScan檢測儀由法國?？松旧a(chǎn)，由內(nèi)蒙古福瑞公司提供。本研究所使用探頭型號均為M型，頻率為3.5 MHz。

1.2 研究方法

1.2.1 肝硬度檢測 患者空腹或進餐2 h后進行。

檢測方法與步驟：患者取仰臥位，右臂抬起，右側(cè)腋前線或腋中線的第7、8、9肋間隙為檢測區(qū)域。局部涂抹超聲耦合劑，探頭緊貼且垂直于皮膚，成功檢測10次，選取中位數(shù)為最終檢測的硬度結(jié)果，單位為kPa。檢測數(shù)據(jù)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)：要求四分位數(shù)間距（IQR）必須小于中位數(shù)的三分之一，并且成功率必須大于等于60%。

FibroScan結(jié)果判讀參照2013年瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家意見[2]：LSM＞14.6 kPa診斷肝硬化；7.3≤LSM≤14.6 kPa診斷顯著肝纖維化；LSM＜7.3 kPa無明顯肝纖維化。

1.2.2 中醫(yī)癥狀、體征的收集 參照文獻研究設(shè)計并制定出本次研究的臨床調(diào)查表。采用該調(diào)查表對納入的患者進行中醫(yī)四診信息的采集，對所獲得的中醫(yī)癥狀采取分級量化的方法，根據(jù)癥狀輕重分別賦予0、1、2和3分。經(jīng)過培訓(xùn)的2名醫(yī)師指導(dǎo)患者進行CHC中醫(yī)癥狀調(diào)查表填寫，完成癥狀填寫后由中級資格以上中醫(yī)醫(yī)師對患者進行體征、舌苔、脈象判定。由2名醫(yī)生對調(diào)查表填寫是否完整進行核實。

1.2.3 實驗室檢查 生化指標(biāo)檢測在HITACHI 7180進行；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）試劑由日本和光線藥工業(yè)株式會社生產(chǎn)；總膽固醇（CHO）檢測試劑由上海德賽診斷系統(tǒng)有限公司提供；白蛋白（Alb）檢測由四川邁克生物有限公司提供；血細(xì)胞計數(shù)全自動模塊式血液體液分析儀Sysmex XN2000，由希森美康株式會社制造。

1.2.4 統(tǒng)計方法 數(shù)據(jù)錄入軟件采用Epidata3.0，對數(shù)據(jù)進行雙錄入。用SPSS 19.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗；中醫(yī)癥狀、體征采取聚類分析法。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05將被認(rèn)為所檢驗的差別有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 收集452例，因調(diào)查資料填寫不完整剔除35例，化驗結(jié)果不全剔除27例，最終納入390例。其中，男167例，女223例。以LSM 7.3～14.6 kPa為界分成 3組：LSM＜7.3 kPa 244例；LSM 7.3～14.6 kPa 75例；LSM＞14.6 kPa 71例。3組在體重指數(shù)（BMI）、CHO、ALT、TBIL、血紅蛋白（Hb）比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），在年齡、男女比例及AST、Alb、GGT、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、血小板計數(shù)（PLT）比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。結(jié)果詳見表1。

2.2 中醫(yī)證候聚類分析結(jié)果

2.2.1 LSM＜7.3 kpa慢性丙肝患者中醫(yī)證候聚類分析 根據(jù)聚類分析結(jié)果將LSM＜7.3 kPa慢性丙肝中醫(yī)證候歸類，見表2。

LSM＜7.3 kPa慢性丙肝中醫(yī)陽性證候較少，中醫(yī)證候以肝郁脾虛為主要表現(xiàn)。

2.2.2 LSM在7.3～14.6 kPa慢性丙肝患者中醫(yī)證候聚類分析 根據(jù)聚類分析結(jié)果將7.3 kPa≤LSM≤14.6 kPa CHC中醫(yī)證候歸類，見表3。

表1 按LSM水平分類的CHC患者一般情況Tab.1 General condition of patients with CHC classified by LSM level

表2 LSM＜7.3 kPa中醫(yī)證候歸類Tab.2 Classification of TCM elements with CHC LSM＜7.3 kPa

表3 7.3 kpa≤LSM≤14.6 kPa慢性丙肝中醫(yī)證候歸類Tab.3 Classification of TCM elements of CHC with 7.3 kpa≤LSM≤14.6 kPa

CHC肝纖維化明顯者中醫(yī)癥狀、體征特征性表現(xiàn)：舌下絡(luò)脈曲張、手足抽搐、口淡、皮膚瘙癢等。中醫(yī)證候以肝郁脾虛為主，部分患者出現(xiàn)血瘀腎虛。

2.2.3 LSM＞14.6 kPa CHC患者中醫(yī)證候聚類分析結(jié)果 見表4。

表4 LSM＞14.6 kPa CHC中醫(yī)證候歸類Tab.4 Classified statistic of TCM elements with CHC LSM＞14.6 kPa

根據(jù)聚類分析結(jié)果將LSM＞14.6 kPa CHC中醫(yī)證候進行歸類。

CHC LSM顯著增高者中醫(yī)癥狀、體征特征性表現(xiàn)為：蜘蛛痣、肌膚甲錯、尿液異常、舌下絡(luò)脈曲張、唇甲紫暗等。中醫(yī)證候以氣虛血瘀、肝腎陰虛為主兼有肝郁脾虛。

3 討論

肝硬度是由法國?？松镜膶＠a(chǎn)品Fibroscan進行肝臟無創(chuàng)彈性測量，反映肝纖維化程度。肝硬度指數(shù)越高，肝纖維化程度越嚴(yán)重[7－10]。

HCV多為隱匿感染，感染早期多無明顯自覺不適。CHC發(fā)展及轉(zhuǎn)歸與人體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)，此外與感染HCV的年齡、性別等因素有關(guān)[11－12]。肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展是CHC的主要病理后果。本研究顯示，不同肝纖維化程度的CHC患者年齡、男女比例有統(tǒng)計學(xué)差異，肝纖維化程度重者多見于年長者，且男性多于女性，這與其他研究報道相符[13－14]。此外，CHC肝纖維化程度不同者AST、Alb、GGT、WBC、PLT比較有統(tǒng)計學(xué)差異，考慮與HCV感染后活動性炎癥損傷，病情發(fā)展至肝纖維化、肝硬化階段，出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷、肝功能合成功能降低及脾功能亢進有關(guān)。

對390例不同水平LSM CHC患者進行中醫(yī)證候研究發(fā)現(xiàn)，LSM值處于正常水平范圍的CHC患者陽性癥狀、體征少，中醫(yī)癥狀主要表現(xiàn)為乏力、厭食、情志抑郁等表現(xiàn)，病位證素主要是肝、脾，病性證素主要是肝郁脾虛、肝腎陰虛。隨著LSM值增高，肝纖維化程度加重，出現(xiàn)口干、口淡、目干、舌下絡(luò)脈曲張、眼花、手足抽搐等表現(xiàn)，病位證素除肝、脾外累及腎，病性證素主要是瘀、虛。虛主要表現(xiàn)為陰虛、氣虛、血虛。當(dāng)LSM值達(dá)到肝硬化診斷閾值水平，蜘蛛痣、面色晦暗、唇甲紫暗、尿液異常等血瘀及腎虛證更為突出。不同的肝纖維化程度反映CHC不同病程階段。根據(jù)不同LSM水平中醫(yī)證素情況，將CHC中醫(yī)病機演變歸納為疫毒之邪侵襲肝臟，首先影響到肝主疏泄的功能，肝失疏泄，氣機不暢而出現(xiàn)情志抑郁等肝郁表現(xiàn)；肝氣橫逆脾土，致使脾失健運，則水谷不化，表現(xiàn)為倦怠乏力、口淡、便溏、皮膚瘙癢等。肝失疏泄，藏血失職，氣滯血瘀。瘀血阻滯肝脈是中重度肝纖維化的病理學(xué)基礎(chǔ)。清代吳澄言：“積瘀凝滯，不問何經(jīng)，總屬于肝。蓋肝主血也?！备沃鞑匮?，邪郁日久，必壅塞肝絡(luò)，瘀血內(nèi)停?！案文I同源”，肝纖維化病久，出現(xiàn)腎虛。正氣不足是此病的發(fā)病基礎(chǔ)，“肝病傳脾”是肝纖維化必然的演變過程，肝腎不足是肝纖維化發(fā)展的必然趨勢。丙型肝炎肝纖維化的病位在肝，與脾腎關(guān)系密切，其病理因素主要有氣滯、郁、虛、瘀，但本研究顯示濕、熱非主要病理因素，這與CHC肝纖維化病因病機有所差異[15]。但成人感染乙肝病毒90%以上可自行清除，而感染HCV慢性化率高達(dá)55%～85%，而且40歲以上成人感染HCV病情進展迅速，說明HCV感染較HBV更易引起機體免疫功能下降。因此，筆者認(rèn)為CHC肝纖維化治療以扶持人體的正氣，以增強機體的免疫系統(tǒng)為根本。

本研究主要研究CHC及丙肝后肝硬化（代償期）患者，且部分患者為接受抗病毒治療出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答患者，為避免對肝硬度檢測值影響，排除有明顯活動性肝損傷患者，上述排除因素可能對中醫(yī)證候及證素研究造成偏倚影響，今后需要進一步擴大樣本量進行研究。