郭輝霞 王中方 孫 薇

前列腺癌(prostatic carcinoma，PCa)是老年男性常見的惡性腫瘤之一,也是西方國家發(fā)病率第一的惡性腫瘤[1-2]。隨著我國人口老齡化的不斷增長，各種檢查技術(shù)的進(jìn)步，以及人們健康意識的提高，前列腺癌的發(fā)病率逐年提高[3-4]。但是早期前列腺癌缺乏特異性臨床癥狀，且容易與前列腺增生相混淆，增加了早期確診的困難性，絕大多數(shù)前列腺癌患者確診時已經(jīng)進(jìn)展至疾病晚期，難以適應(yīng)前列腺癌根治術(shù)或放療等治愈性治療手段[5]。對于晚期患者的治療,內(nèi)分泌已成為至關(guān)重要。然而，隨著內(nèi)分泌治療時間的延長，幾乎所有前列腺癌均會進(jìn)展為激素非依賴性前列腺癌(androgen-independent prostate cancer,AIPC)，一旦發(fā)展為AIPC，患者的預(yù)后往往很差[6-7]。如何延長行內(nèi)分泌治療的前列腺癌患者發(fā)展為AIPC的時間，是晚期前列腺癌需面對的難題。目前臨床上對于延長AIPC,主要采用內(nèi)分泌聯(lián)合化療，并且臨床證實(shí)確實(shí)有效果，現(xiàn)臨床對于晚期前列腺癌患者主要采用去勢后聯(lián)合應(yīng)用比卡魯胺和多西他賽[8-9]。但越來越多臨床研究顯示[10]，該治療方案依然存在患者無癥狀生存期短、遠(yuǎn)期患者生活質(zhì)量差等問題，因而急需尋找新的治療方案。5α-還原酶抑制劑因其可以抑制睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化，阻斷雙氫睪酮的生物學(xué)效應(yīng)，目前其對于前列腺癌的預(yù)防和治療受到了普遍關(guān)注[11-12]。而且隨著PCPT(prostate cancer prevention trial)和REDUCE(reduction bu dutasteride of prostate cancer events)兩項(xiàng)大型臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果的公布，關(guān)于5α-還原酶抑制劑對PCa的化學(xué)預(yù)防作用已經(jīng)為公眾所認(rèn)知，然而其對于PCa的治療作用仍存在一定的爭議[13]。因此，本次研究以5α-還原酶抑制劑治療PCa展開，并聯(lián)合應(yīng)用多西他賽新治療方案治療晚期前列腺癌患者，并與比卡魯胺聯(lián)合多西他賽進(jìn)行比較，以便對其療效進(jìn)行分析。本次研究采用回顧性分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2012年4月至2016年4月我院腫瘤科首次確診為前列腺癌晚期患者68例，且均屬于失去根治手術(shù)機(jī)會的晚期患者，所有患者均由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生聯(lián)合確診。患者均有下尿路梗阻癥狀，尿頻和進(jìn)行性排尿困難，其中伴有全身骨轉(zhuǎn)移者40例，對照組22例，觀察組18例。治療方案：我院行手術(shù)去勢治療后采用內(nèi)分泌聯(lián)合化療[14]。根據(jù)手術(shù)去勢后所用藥物的不同分為觀察組和對照組，觀察組患者采用5α-還原酶抑制劑聯(lián)合多西他賽進(jìn)行治療，本次實(shí)驗(yàn)5α-還原酶抑制劑均使用非那雄胺(天方藥業(yè)有限公司，1 mg/片，H20040519)；對照組采用比卡魯胺(CORDEN PHARMA GMBH，50 mg/片，H20140720)聯(lián)合多西他賽(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，H20093092)進(jìn)行治療，每組各34例。兩組患者一般資料的各項(xiàng)內(nèi)容，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)直腸穿刺活檢病理檢查證實(shí)為前列腺癌(首次確診)，并進(jìn)行Gleason評分。②臨床上行下腹部B超、胸片、下腹部MRI或CT檢查，確定患者有腫瘤侵犯。除精囊外的其他臨近組織、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移或其他臟器轉(zhuǎn)移。③均可耐受經(jīng)手術(shù)去勢治療。④初次行前列腺癌治療，3個月內(nèi)無服用激素、抗癌類藥物。⑤排除由其他疾病引起的骨痛等其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。⑥疾病確診時基線PSA數(shù)值齊全。⑦患者Gleason評分及臨床。資料完整，隨訪資料齊全。⑧患者有良好的依從性。⑨無藥物過敏現(xiàn)象出現(xiàn)。⑩簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非首次確診。②之前進(jìn)行過相關(guān)藥物治療。③治療不規(guī)范。④醫(yī)從性差或特殊原因無法配合周期治療和定期隨診。⑤嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全患者。⑥因高齡等無法進(jìn)行手術(shù)去勢治療。⑦觀察者認(rèn)為應(yīng)該退出觀察的其他情況。

1.4 操作方案

觀察組患者第1天多西他賽75 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注，于1.5～2.0 h內(nèi)輸注完畢，口服非那雄胺，1片/天，化療第一天開始連續(xù)服用21天，為1個療程。對照組第一天多西他賽(同上)，配合比卡魯胺，1片/天，從化療第一天開始連續(xù)服用21天，為1個療程。所有患者均進(jìn)行6個療程的治療。所有患者化療期間行床邊心電、血氧飽和度、血壓監(jiān)護(hù)，并于床旁備氣管切開包。每個療程均復(fù)查PSA，并進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的評估。療程結(jié)束后對所有患者依舊進(jìn)行門診、電話等方式隨訪，并囑患者定期復(fù)查，以便獲取患者的預(yù)后信息，時間從初次治療開始，截止2018年4月，隨訪時間9～46個月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 治療前后血清特異性抗原PSA濃度變化 前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)[15]不僅在臨床診斷前列腺癌起重要作用，而且其濃度的變化情況也可以直觀反應(yīng)方案的治療效果。臨床上治療期間PSA連續(xù)3個月在正常范圍(PSA<4 ng/ml)內(nèi)表示治療有效。

1.5.2 總有效率評價(jià)近期療效 為了更直觀的表示治療效果，本次研究將對兩組患者有效率進(jìn)行比較。主要從治療開始后PSA濃度變化進(jìn)行評估。完全緩解：PSA<4 ng/ml，即在正常濃度范圍內(nèi)；部分緩解：PSA較治療前下降至少50%以上；穩(wěn)定：PSA下降不超過50%或升高不超過25%；進(jìn)展：PSA水平較治療前升高至少25%以上?？傆行?(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100

1.5.3 排尿狀況改善情況 前列腺癌的尿路梗阻是最常見的臨床表現(xiàn)，幾乎所有患者都會出現(xiàn)不同程度的排尿不暢、夜尿增多等現(xiàn)象，也是患者前來就醫(yī)的主要原因。本研究所有患者均有尿路梗阻現(xiàn)象出現(xiàn)，為了進(jìn)行療效評估，所有患者在治療前后均進(jìn)行國際前列腺癥狀評分(IPSS)、最大尿流率測定(MFR)及殘余尿測定。

1.5.4 有骨痛癥狀者緩解情況 晚期前列腺癌患者多伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況的發(fā)生，而骨轉(zhuǎn)移是前列腺癌最常見的轉(zhuǎn)移途徑?；颊呷粲泄寝D(zhuǎn)移出現(xiàn)，可導(dǎo)致持續(xù)性骨痛發(fā)生，特別是當(dāng)患者靜臥時，疼痛癥狀尤為明顯，病情嚴(yán)重的話還會出現(xiàn)病理性骨折或截癱現(xiàn)象。在本次研究中，我們將疼痛程度分為5級，0級：無痛；Ⅰ級：能正常活動，輕微的癥狀和體征；Ⅱ級：局部活動受限，有部分癥狀和體征；Ⅲ級：局部活動受限，癥狀體征比較明顯；Ⅳ級：局部活動受限，癥狀體征明顯，行動需要他人幫助。

1.5.5 患者生活質(zhì)量Karnofsky(KPS)評分 對于晚期癌癥患者，治療的最終目的就是提高患者的生活質(zhì)量。本次研究采用KPS評分，也稱功能狀態(tài)評分，來對患者生活質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，得分越高，健康狀況越好。

1.5.6 兩組患者無進(jìn)展生存時間情況比較 在本研究中，該時間終點(diǎn)為局部病灶加重，轉(zhuǎn)移灶擴(kuò)大或新轉(zhuǎn)移灶，出現(xiàn)血尿，骨痛等，或原有的臨床癥狀加重，患者一旦出現(xiàn)癥狀要及時就診。臨床上大多以PSA值做為判斷標(biāo)準(zhǔn)。該項(xiàng)指標(biāo)可以很大程度反應(yīng)治療方案的療效，因患者一旦進(jìn)入臨床進(jìn)展期，生存時間將大大縮短，延長無進(jìn)展生存時間也是目前臨床研究的重點(diǎn)。

1.5.7 兩組患者總中位生存時間 中位生存期即當(dāng)積累生存率為0.5時所對應(yīng)的生存時間，表示有且只有50%的個體可以活過這個時間。相對于總生存時間，中位生存時間對于患者存活時間的判斷準(zhǔn)確性相差不大，而且大大縮短了隨訪時間，是目前臨床上判斷患者存活時間的主要指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)；以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后PSA濃度變化

兩組患者PSA治療后均比治療前明顯降低，且均在正常濃度范圍內(nèi)，見表2。

表2 兩組患者治療前后PSA濃度變化

2.2 兩組患者近期總有效率比較

對照組患者總有效率為76.5%(26/34)，觀察組患者總有效率為97.1%(33/34)。差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.610，P<0.05)。

2.3 兩組患者治療前后排尿狀況改善情況

兩組患者經(jīng)過治療，與排尿狀況評價(jià)有關(guān)的相關(guān)指標(biāo)均提示情況好轉(zhuǎn)，與對照組相比，觀察組情況更加顯著(P<0.05)，差異具有顯著性。見表3。

表3 兩組患者治療前后排尿狀況改善情況

注：與治療前相比，*為P<0.05，與對照組相比，#為P<0.05。

2.4 兩組全身骨轉(zhuǎn)移患者治療前后疼痛程度比較

兩組患者經(jīng)過治療，高疼痛程度病例數(shù)均減少，且觀察組更明顯(P<0.05)，見表4。

表4 兩組全身骨轉(zhuǎn)移患者治療前后疼痛程度比較/例

注：觀察組治療后與對照組比較，Uc=2.211，P=0.027。

2.5 兩組患者生活質(zhì)量KPS評分

兩組患者治療后KPS評分均提高，觀察組患者隨著時間推移，依然能夠維持高評分狀態(tài)，在第12、24個月時，評分明顯高于對照組(P<0.05)，見表5。

2.6 兩組患者無進(jìn)展時間比較

與對照組[(20.19±2.2)個月]相比，觀察組[(30.56±3.7)個月]患者無進(jìn)展時間大大延長，差異具有顯著性(P<0.05)。

2.7 兩組患者總中位生存時間(OS time)

對照組中位生存期為(36.9±3.5)個月，觀察組為(45.6±3.7)個月，可見觀察組比對照組時間大大延長，差異具有顯著性(t=9.960，P<0.05)，見圖1。

表5 兩組患者各時間點(diǎn)KPS評分分)

注：與治療前比，*為P<0.05。

圖1 兩組患者中位生存時間情況

3 討論

多西他賽是1種紫杉烷類抗癌藥物，目前已在臨床上廣泛應(yīng)用于乳腺癌和非小細(xì)胞癌的化療，抗癌療效得到肯定[16]。而多西他賽應(yīng)用于PCa的治療目前也越來越受到重視。目前，多西他賽聯(lián)合應(yīng)用比卡魯胺為比較穩(wěn)定的組合，但是越來越多的研究表示，該治療方案對患者的預(yù)后意義不大，因此急需研究更好的組合方案，使其能最大化的提高患者生存質(zhì)量，延長患者生命。

已知，5α-還原酶抑制劑通過減少前列腺組織中5-雙氫睪酮(DHT)的分泌來發(fā)揮作用，而臨床常用內(nèi)分泌藥(比卡魯胺)則為雄激素阻斷劑[17]，最大限度的阻斷了機(jī)體內(nèi)雄激素水平，從而常常引起因機(jī)體內(nèi)缺乏雄激素而引起的患者女性化、骨痛、骨折等不良反應(yīng)。而DHT是前列腺組織細(xì)胞內(nèi)的雄激素，及5α-還原酶抑制劑僅僅改變了前列腺自身組織內(nèi)部激素水平，而外周血激素水平影響小，從而避免了雄激素缺乏相關(guān)并發(fā)癥，提高患者預(yù)后生活質(zhì)量。

在本次研究中，我們通過對68例前列腺癌患者治療情況進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5α-還原酶抑制劑非那雄胺聯(lián)合多西他賽，在療效方面并不比比卡魯胺聯(lián)合多西他賽差，甚至效果更好，可以明顯的降低前列腺癌特異性抗原(PSA)水平，并長期維持，大大提高了患者近期療效的有效率；并且可以更明顯的改善患者的尿路梗阻現(xiàn)象和緩解骨痛患者的疼痛，提高了患者生存質(zhì)量；并且更加顯著的延長了患者無癥狀期生存時間，和中位生存時間，更加符合臨床對于晚期癌癥患者的治療宗旨。

綜上，通過本次回顧性研究，在一定程度上為5α-還原酶抑制劑聯(lián)合多西他賽提供了支持，但目前5α-還原酶抑制劑對于前列腺癌的治療仍然存在爭議[18]，還需要更多的臨床實(shí)驗(yàn)的證實(shí)。同時，探索更好的多西他賽聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案，或者其他更加有效的治療藥物也還需要不斷研究。