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        人乳頭瘤病毒的p53蛋白表達(dá)與外陰上皮內(nèi)瘤變的相關(guān)性

        2018-08-22 09:36:28薛雯娟張亞萍王麗娟
        實(shí)用癌癥雜志 2018年8期
        關(guān)鍵詞:內(nèi)瘤癌基因危型

        薛雯娟 崔 旭 楊 寧 張亞萍 王麗娟

        外陰上皮內(nèi)瘤變(vulvar intraepithelial neoplasia,VIN)是一組外陰病變,具有發(fā)病率高、病死率高、普查率低等特點(diǎn),是外陰癌的前期病變。流行病學(xué)調(diào)查顯示全球每年約有500萬的外陰上皮內(nèi)瘤變新發(fā)病例,其中外陰癌占10%左右,在我國的國內(nèi)發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)[1]。不過外陰上皮內(nèi)瘤變具有較長(zhǎng)的、可逆轉(zhuǎn)的癌前病變期,由外陰上皮內(nèi)瘤變逐漸發(fā)展到外陰癌的過程比較長(zhǎng),早期診治能取得比較好的效果[2]。人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)是一種無包膜的小DNA病毒,高危型HPV(HR-HPV)感染與外陰上皮內(nèi)瘤變緊密相關(guān)[3]。有報(bào)道顯示HPV的持續(xù)感染與外陰上皮內(nèi)瘤變相關(guān),故將HPV感染作為篩查外陰上皮內(nèi)瘤變的一種手段[4]。近年來,隨著分子遺傳學(xué)的研究與不斷發(fā)展,現(xiàn)代研究已表明外陰上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生與發(fā)展癌基因的異常激活和編碼蛋白的過度表達(dá)以及抑癌基因的缺失、突變失活有明顯相關(guān)性[5]。p53基因是一種分子量為53 kDa的蛋白質(zhì),也為人體抑癌基因,p53基因的失活對(duì)宮頸癌形成起重要作用[6]。本文具體探討了人乳頭瘤病毒的p53蛋白表達(dá)與外陰上皮內(nèi)瘤變的關(guān)系,報(bào)告如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選擇2014年2月至2017年2月96例在我院進(jìn)行宮頸分泌物HPV感染篩查的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):臨床表現(xiàn)不規(guī)則陰道流血、白帶增多;患者知情同意本研究;有性生活經(jīng)驗(yàn)史;年齡18~80歲;研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):既往有其他腫瘤病史及具有腫瘤家族史者;病例資料不全或缺失者;精神疾病患者。96例患者年齡在19~79歲之間,平均年齡是(41.11±8.56)歲;平均體重指數(shù)是(23.11±1.48)kg/m2;平均初潮年齡為(15.92±2.52)歲;平均懷孕次數(shù)為(2.61±0.44)次;平均分娩次數(shù)為(1.62±0.33)次。

        1.2 HPV檢測(cè)

        所有患者都給予HPV基因分型檢測(cè),包括15種高危型:HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59、HPV68、HPV73、HPV82;3種疑似高危型:HPV26、HPV53、HPV66;10種低危型:HPV、HPV83、HPV81、HPV61、HPV54、HPV44、HPV43、HPV42、HPV40、HPV11、HPV6。標(biāo)本采集前3天停止使用任何婦科外用藥物,患者取截石位,使用窺陰器暴露宮頸,將HPV采集器放入宮頸內(nèi)部,旋轉(zhuǎn)3周后停止,停留10 s左右后將采集器取出,放入盛有細(xì)胞保存液的瓶?jī)?nèi),蓋好瓶蓋,填寫患者資料并編號(hào),并將其送往檢驗(yàn)科集中檢測(cè)。檢測(cè)使用PCR反向點(diǎn)雜交法,通過膜條上的特異性探針與PCR產(chǎn)物的雜交,洗膜,特異性探針與靶標(biāo)中的特異性片段結(jié)合,最后顯色分析,從而得知HPV感染陽性基因分型。

        1.3 p53蛋白表達(dá)檢測(cè)

        所有患者的外陰病變處取小塊活檢組織標(biāo)本,通過脫水、切片、浸蠟、透明、包埋、切片,制作成防脫膠片。再通過恒溫箱過夜后脫蠟,再進(jìn)行組化染色,封片,鏡檢判讀。

        1.4 統(tǒng)計(jì)方法

        2 結(jié)果

        2.1 外陰上皮內(nèi)瘤變分級(jí)情況

        在96例患者中,外陰上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級(jí)72例,表現(xiàn)為上皮過度增生和異型細(xì)胞的改變,局限于上皮的下1/3;外陰上皮內(nèi)瘤變Ⅱ級(jí)16例,表現(xiàn)為上皮層上述變化發(fā)生于上皮的下2/3;外陰上皮瘤變Ⅲ級(jí)8例,表現(xiàn)為上皮層的變化超過2/3,不典型增生累及整個(gè)上皮層,但未穿透基膜。

        2.2 高危型HPV陽性情況對(duì)比

        外陰上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)患者的高危型HPV陽性率分別為37.5%(27/72)、75.0 %(12/16)和87.5 %(7/8),對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=8.194,P<0.05)。

        2.3 p53蛋白表達(dá)情況對(duì)比

        Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)患者的p53蛋白相對(duì)表達(dá)量分別為(12.76±1.12)、(6.22±0.84)、(1.33±1.21),兩兩對(duì)比差異明顯(F=18.472,P<0.05)。

        2.4 相關(guān)性分析

        直線相關(guān)分析顯示觀察組高危型HPV陽性率與p53蛋白相對(duì)表達(dá)量呈現(xiàn)明顯負(fù)相關(guān)性(γ=-0.544,P<0.05)。多因素非條件logistic回歸分析顯示高危型HPV陽性、p53蛋白相對(duì)表達(dá)量都為導(dǎo)致外陰上皮瘤變的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表1。

        表1 導(dǎo)致外陰上皮瘤變的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素(n=296)

        3 討論

        外陰上皮內(nèi)瘤變是臨床上比較常見的婦科腫瘤,一旦發(fā)病,對(duì)患者的身心都會(huì)造成嚴(yán)重的損害。HPV病毒只針對(duì)人類進(jìn)行侵犯,對(duì)其它動(dòng)物并沒有致病性,人體可通過正規(guī)系統(tǒng)的治療將該病毒清除掉[7]。大部分HPV感染表現(xiàn)為一過性,大部分感染該病毒的女性并沒有明顯的臨床癥狀,只有少數(shù)發(fā)展為HPV持續(xù)感染,進(jìn)一步發(fā)展為外陰癌。一般情況下,外陰上皮內(nèi)瘤變病變級(jí)別上升,HPV感染率也會(huì)隨之增加[8]。但也存在低危型HPV病毒,不會(huì)引起外陰上皮內(nèi)瘤變,但可引起人體其他良性腫瘤或疣,需進(jìn)行臨床確診才可判別[9]。本研究顯示在96例患者中,外陰上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級(jí)72例,外陰上皮內(nèi)瘤變Ⅱ級(jí)16例,外陰上皮瘤變Ⅲ級(jí)8例。

        外陰上皮內(nèi)瘤變具有明確的致病因素和較長(zhǎng)的可逆轉(zhuǎn)的癌前病變期,高危型HPV病毒的持續(xù)感染將會(huì)導(dǎo)致外陰上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生,95%以上的外陰上皮內(nèi)瘤變由高危型HPV感染引起。HPV病毒為雙鏈DNA病毒,絕大多數(shù)的HPV感染可在2年內(nèi)感染消退,不會(huì)發(fā)展為外陰癌[10]。本研究顯示外陰上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)患者的高危型HPV陽性率分別為37.5%、75.0%和87.5%,對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在一定程度上說明高危型HPV陽性可促進(jìn)外陰上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生和發(fā)展,二者存在一定的關(guān)系。

        癌基因激活和抑癌基因失活均可導(dǎo)致正常組織發(fā)生癌變,通過單個(gè)抑癌基因或癌基因的檢測(cè)分析等有助于分析腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[11]。p53是比較常見的抑癌基因,在各種腫瘤中被廣泛檢測(cè),通過檢測(cè)p53抑癌基因可以有效地檢測(cè)出遺傳性癌癥相關(guān)的致病突變,從而預(yù)知特定惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)與Ⅲ級(jí)患者的p53蛋白相對(duì)表達(dá)量分別為(12.76±1.12)、(6.22±0.84)、(1.33±1.21),兩兩對(duì)比差異明顯(P<0.05),表明隨著外陰上皮內(nèi)瘤變的惡化,p53蛋白相對(duì)表達(dá)量越來越降低。有研究表明p53能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡,促進(jìn)染色體穩(wěn)定,抑制上皮細(xì)胞永生化的惡性發(fā)展[12]。分子生物學(xué)研究表明HPV E6通過E6相關(guān)蛋白與p53結(jié)合,促進(jìn)泛素介導(dǎo)的p53降解,引起細(xì)胞過度增殖[13]。

        本研究直線相關(guān)分析顯示觀察組的高危型HPV陽性率與p53蛋白相對(duì)表達(dá)量呈現(xiàn)明顯負(fù)相關(guān)性(γ=-0.544,P<0.05)。多因素非條件logistic回歸分析顯示高危型HPV陽性、p53蛋白相對(duì)表達(dá)量都為導(dǎo)致外陰上皮瘤變的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。外陰上皮內(nèi)瘤變的程度與HPV DNA含量成正相關(guān)性,隨外陰上皮內(nèi)瘤變病情的加重,高危型HPV感染率隨之升高。p53蛋白缺失可使黏附復(fù)合體中β-actin釋放至胞質(zhì),激活核內(nèi)Wnt通路,誘導(dǎo)上皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化,誘發(fā)上皮性癌發(fā)生轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。

        總之,外陰上皮內(nèi)瘤變患者伴隨有高危型HPV陽性率增加與p53蛋白表達(dá)下降,高危型HPV陽性率與p53蛋白相對(duì)表達(dá)有明顯相關(guān)性。

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