蒙富斌 王洪乾 高 揚 蘇善寧 朱均強

(廣西玉林市紅十字會醫(yī)院放療科，玉林市 537000)

惡性腫瘤患者中有20%～40%出現(xiàn)腦轉移，一旦出現(xiàn)腦轉移，其自然生存期僅為1～2個月[1]。腦轉移瘤的治療方法包括放射治療、手術、化療等。雖然傳統(tǒng)全腦放射治療(whole brain radiotherapy，WBRT)能延長5～6個月的中位生存時間[2-3]，但并不能令人滿意。隨著立體定向放射治療(stereotactic radiation therapy，SRT)的普遍應用，其依靠定位精準和高劑量適形照射而實現(xiàn)提高轉移瘤局部劑量和減輕對周圍重要結構的損傷。陀螺刀即陀螺旋轉60Co立體定向放療系統(tǒng)，可以實現(xiàn)多靶點的立體定向精確放療。研究表明SRT聯(lián)合WBRT可明顯延長單發(fā)腦轉移瘤總生存期和提高局部控制率，然而在臨床中有部分患者不能耐受WBRT[4]。有研究認為全腦放療會降低神經(jīng)認知功能，或認為單獨應用SRT治療多發(fā)腦轉移瘤可避免全腦放療[5]。針對上述爭議，本文嘗試分析SRT和SRT+WBRT治療多發(fā)腦轉移瘤之間的差異?，F(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2017年12月于我院就診的76例惡性腫瘤腦轉移患者為研究對象。納入標準：①原發(fā)惡性腫瘤經(jīng)病理確診；②影像學CT和(或)MRI診斷為腦轉移，且轉移數(shù)目2～4個， 最大轉移灶直徑≤4 cm；③年齡18～70歲；④體力狀況評分(KSP)≥70)，腦轉移瘤預后分級標準(RPA)Ⅰ類和Ⅱ類。排除標準：①原發(fā)惡性腫瘤未經(jīng)病理學證實；②年齡<18歲或>70歲；③腦轉移瘤數(shù)為1個或≥5個；④既往有顱腦放療史或合并有其他嚴重顱腦疾??；⑤臨床資料齊全者。符合納入、排除標準的76例患者中，接受SRT治療的36例為對照組，接受SRT聯(lián)合WBRT治療的40例為觀察組。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 [n(%)]

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 SRT采用上海伽瑪星公司生產(chǎn)的GMX-B型陀螺旋轉60Co立體定向放療系統(tǒng)，使用面罩和真空負壓袋固定。GE模擬定位機按層厚2 mm掃描圖像，圖像三維計劃系統(tǒng)重建。參照MRI或MRI融合在CT定位圖像上勾劃出靶區(qū)大體腫瘤體積(GTV)，外放2 mm形成計劃靶體積(PTV)。處方劑量參考美國放療協(xié)作組(RTOG)建議[6]，50%等劑量線包括90%PTV，總劑量30～45 Gy，3～5 Gy/次，6～15次，每日或隔日照射。

1.2.2 觀察組 SRT方法同對照組，全腦放療后行SRT加量治療劑量為 12～20 Gy，分4～6次完成。WBRT采用三維適形放療技術，放療靶區(qū)為全腦。劑量30 Gy(3 Gy/次，1次/d)或40Gy(2Gy/次，1次/d)。

1.2.3 其他治療 同時對顱內高壓患者在放療期間均予甘露醇、地塞米松等對癥脫水、降顱壓等處理。

1.3 隨訪 放療結束后1個月首次復診，以后每隔3個月復查1次至1年或更長時間。如病情穩(wěn)定可每半年復查1次，每次隨訪均行頭顱增強磁共振檢查。密切隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)顱內轉移進展，則按臨床需要進行補救治療。

1.4 療效評價 療效評價參照RECIST標準，計算客觀緩解率(ORR)即完全緩解率與部分緩解率之和(CR+PR)。毒性反應評價參照CTC 3.0標準。生存期為腦轉移瘤診斷至各種原因所致死亡的間隔時間。顱內遠處復發(fā)定義為治療結束后顱內出現(xiàn)新發(fā)病灶，無顱內遠處復發(fā)定義為末次隨訪或死亡未出現(xiàn)顱內新發(fā)病灶。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料用百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；用Kaplan-Meier法進行生存分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 療效評價 所有患者均為完整治療結束病例，截至2017年12月15日隨訪率為100%。治療1個月后經(jīng)CT或MR評價療效，病情進展和局部新發(fā)腦轉移瘤均經(jīng)CT或MR確診。兩組客觀緩解率、轉移瘤局部控制率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組顱內遠處復發(fā)率明顯高于觀察組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。對顱內遠處復發(fā)患者進行的挽救治療措施包括重復應用SRT或補充WBRT。對照組3例拒絕再次放療，其余均進行挽救治療。

表2 兩組患者療效情況比較 [n(%)]

2.2 生存分析 對照組患者中位生存時間為12個月，觀察組為13個月，兩組生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.191，P=0.283)。見圖1。

圖1 兩組患者生存曲線

2.3 毒副作用 放療過程中必要時行脫水降顱壓和糖皮質激素等處理，所有患者均完成治療。兩組患者放療急性毒副反應主要有乏力、納差、脫發(fā)、腦水腫等，晚期反應表現(xiàn)為腦組織的壞死、認知障礙、記憶力下降等。反應為Ⅰ～Ⅲ級，未觀察到Ⅳ～Ⅴ級的毒副反應。

3 討 論

目前對于多發(fā)腦轉移瘤的治療方案尚未達成統(tǒng)一標準。WBRT或WBRT+SRT是主流的治療方法。研究[1]顯示，WBRT+SRT治療單發(fā)腦轉移瘤比WBRT可獲得更好的生存獲益(6.5個月vs 4.9個月)，但在多發(fā)腦轉移瘤患者生存率方面無明顯改善，而WBRT+SRT可提高顱內多發(fā)轉移瘤(2～3個轉移瘤)的控制率，改善患者的一般狀態(tài)。建議WBRT+SRT作為不可切除單發(fā)腦轉移患者的標準治療，推薦WBRT+SRT可以應用于多發(fā)的(個數(shù)<5，直徑<4 cm)患者，能夠提高局部控制率及全腦控制率。Sanghavi等[7]認為腦轉移瘤>1個，伴有其他部位病變和KPS<70的患者仍然能從WBRT+SRT中得到生存獲益。然而WBRT治療周期長，可能導致晚期腦神經(jīng)損傷的風險。臨床上也在探求其他治療方式來改善目前的治療現(xiàn)狀。

SRT特別適用于放射線不敏感的原發(fā)灶的腦轉移瘤，有利于腦功能及神經(jīng)認知功能的保護，而且可在腫瘤進展時反復多次使用。一些學者嘗試在少轉移病灶患者單獨應用SRT治療。刁煥榮等[8]認為對于顱內單發(fā)轉移灶，單純SRS與SRS+全腦放療相比，雖然在局部控制率方面處于劣勢，但在生存率方面二者無顯著性差異。李祥攀等[9]回顧性分析顯示SRT對肺癌腦轉移有較好療效且單純SRT、SRT+WBRT的治療結果相似。關于單獨應用SRT對腦神經(jīng)認知功能保護，Sperduto等[10]研究SRT加WBRT治療的患者比單獨SRT治療的患者在三個月后其神經(jīng)認知功能下降得更明顯。由于SRT更加適用于有4個或更少的腦轉移瘤患者，且單用SRT在獲得同樣效果的同時避免了全腦照射所致神經(jīng)認知損害，這是本研究觀察單純陀螺刀立體定向放療治療2～4個病灶的多發(fā)腦轉移瘤床療效的初衷。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者的局部控制失敗率約為15%，而且局部進展病例都是腫瘤體積較大的患者。導致復發(fā)考慮有兩個主要原因：首先，陀螺刀以50%劑量曲線包括80%以上病灶體積，雖然腫瘤中心的最大劑量可達到80 Gy以上，但周邊劑量為38～45 Gy，這可能達不到腫瘤的致死劑量；其次，直徑越大腫瘤給予處方劑量偏低，腦轉移瘤SRT治療劑量參考RTOG的推薦劑量，也是參考了單次X刀或伽馬刀推薦處方計量，然而這一標準的制定是以不良反應限制為基礎的，并非基于療效考慮。本研究中，對照組顱內遠處復發(fā)率為52.8%，明顯高于觀察組。大部分患者經(jīng)過積極挽救治療，包括進行應用SRT或補充WBRT，治療后隨訪腫瘤也獲得良好控制和相似的生存期。對照組至少約一半的患者避免了全腦放療。

兩組患者從腦轉移瘤確診到各種原因所致死亡中位生存期為12個月和13個月，與既往WBRT的3～6個月的中位生存期相比可能有所延長，與陳秀軍等[11]報道結果相似。高紅祥等[12]報道WBRT+SRT和單純SRT分別為8個月和9個月，其中多因素分析顯示KPS評分、原發(fā)灶控制、病理、前期顱內處理可影響生存率。本研究組卡氏評分均≥70分，而且原發(fā)病灶控制較好，這也是生存率略高的原因。

綜上所述，陀螺刀立體定向放療是多發(fā)腦轉移瘤患者的有效治療手段。單純SRT與WBRT+SRT治療腦轉移瘤(2～4個病灶)的局部控制率相仿，雖然顱內遠處復發(fā)率增加,但經(jīng)過積極監(jiān)測和挽救治療后兩者有相似的生存期，可使一部分患者免于全腦放療。