布氏桿菌病是由布氏桿菌引起的傳染病。布氏桿菌是一種革蘭陰性短小球桿菌，分為馬爾他布魯氏菌(羊種)、流產(chǎn)布魯氏菌(牛種)、豬布魯氏菌(豬種)、犬布魯氏菌(犬種)、沙林鼠種及綿羊附睪種[1]，其中以羊種致病力最強(qiáng)[2]。臨床上主要表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、關(guān)節(jié)疼痛等。神經(jīng)系統(tǒng)布氏桿菌病主要累及腦脊髓膜及其鄰近組織。神經(jīng)型布氏桿菌病(neurobrucellosis，NB)臨床表現(xiàn)十分多樣化，可表現(xiàn)為腦脊髓膜炎、腦膜腦炎、尿崩癥、炎性脫髓鞘綜合征、帕金森綜合征及神經(jīng)精神癥狀等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及的布氏桿菌病臨床相對(duì)少見，約占布氏桿菌病患者中的3.5%～13%[3]，臨床上誤診率較高?，F(xiàn)報(bào)告1例累及丘腦下部的NB病例，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)NB的實(shí)驗(yàn)室檢查及其顱內(nèi)病變的影像學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行討論。

1 病歷摘要

患者，男，15歲。在吉林省白城市內(nèi)飯店工作。因睡眠增多20余天，頭暈2 d、發(fā)熱1 d于2017年9月1日入我院。該患者于入院前20 d無明顯誘因出現(xiàn)睡眠增多，精神萎靡，日常生活尚不受影響，初未就診。入院前2 d出現(xiàn)頭暈、頭痛，嚴(yán)重時(shí)視物旋轉(zhuǎn)。入院前1 d出現(xiàn)發(fā)熱，體溫高達(dá)38.5 ℃。入院查體：體溫40.2 ℃，血壓150/80 mmHg，多睡，語明，雙側(cè)瞳孔等大同圓，雙側(cè)鼻唇溝等深對(duì)稱，伸舌居中，四肢肌張力正常，四肢肌力5級(jí)，雙側(cè)腱反射對(duì)稱引出，感覺及共濟(jì)檢查未見異常，雙側(cè)病理征陰性，項(xiàng)強(qiáng)2橫指，克氏征陽性。入院前頭部MRI(2017年8月25日)雙側(cè)丘腦、下丘腦片狀長T1、長T2異常信號(hào)，F(xiàn)lair呈高信號(hào)(見圖1)。

入院后行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.93×109/L↑(3.5 ×109/L～9.5 ×109/L);淋巴細(xì)胞百分比10.80%↓(20%～50%);中性粒細(xì)胞百分比82.90%↑(40%～75%);中性粒細(xì)胞絕對(duì)值10.72×109/L↑(1.8×109/L～6.3×109/L);甲功五項(xiàng)：游離三碘甲狀原氨酸1.99 pmol/L↓(3.5 pmol/L～6.5 pmol/L);游離甲狀腺素8.43 pmol/L↓(11.5 pmol/L～22.7 pmol/L);肝功：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶130.00 U/L↑(15 U/L～40 U/L);丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶344.00 U/L↑(9 U/L～50 U/L)。凝血常規(guī)、離子、心肌損傷標(biāo)志物、感染性疾病血清學(xué)標(biāo)志物、風(fēng)濕檢測、血沉、抗核抗體均未見明顯異常。布氏桿菌虎紅凝集試驗(yàn)：陰性。入院時(shí)及住院期間多次行腰椎穿刺(見表1)及頭部MRI檢查(見圖1)，均提示腦膜及腦實(shí)質(zhì)炎癥。初診腦炎，給予頭孢唑肟、噴昔洛韋治療。治療期間患者持續(xù)發(fā)熱，體溫位于38.5 ℃～42 ℃之間，非甾體類抗炎退熱藥效果差，于入院2 w后患者意識(shí)障礙逐漸加深，出現(xiàn)嗜睡，計(jì)算力、記憶力減退逐漸加重。后患者要求返回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治。

患者返回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院后再次復(fù)查布氏桿菌虎紅凝集試驗(yàn)及布氏桿菌試管凝集試驗(yàn)，結(jié)果強(qiáng)陽性。后給予多西環(huán)素治療。5 d后患者體溫逐漸下降，意識(shí)障礙減輕，后出院在家康復(fù)。2017年11月患者病情再次加重，多地醫(yī)院治療無效，于2017年12月12日死亡。

2 討 論

我國布氏桿菌病主要以羊型和牛型布魯氏桿菌感染為主，內(nèi)蒙古自治區(qū)、黑龍江省、吉林省、新疆維吾爾自治區(qū)等地為主要流行地區(qū)。布魯氏桿菌廣泛存在于牛、羊的組織、乳汁、尿液、羊水內(nèi)，因而易感者主要是飼養(yǎng)牛、羊等家畜或食用、飲用未經(jīng)充分消毒的牛羊肉類及乳制品的人群。該患者曾在飯店廚房工作，存在牛羊肉密切接觸史。布魯氏桿菌經(jīng)皮膚、消化道和呼吸道黏膜侵入人體后，可血行播散至身體各處。神經(jīng)型布氏桿菌病以中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變較為常見，但國內(nèi)也有以周圍神經(jīng)損傷為主要表現(xiàn)的病例文獻(xiàn)[4]。侵犯神經(jīng)系統(tǒng)的致病機(jī)制較為復(fù)雜，其中涉及免疫耐受、免疫抑制、自身免疫的多種機(jī)制。研究表明布魯氏桿菌可能是經(jīng)由侵入吞噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞從而入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)[5]。

NB臨床上較為少見，臨床表現(xiàn)多樣化，導(dǎo)致其臨床診斷較為困難。須結(jié)合相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查以增加診斷準(zhǔn)確性。(1)病原學(xué)檢查：對(duì)該病急性期的血液、腦脊液等標(biāo)本進(jìn)行的細(xì)菌培養(yǎng)陽性率較高，也是布氏桿菌病的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。但相關(guān)研究表明其培養(yǎng)陽性率較低，NB的腦脊液培養(yǎng)陽性率低于20%[6]，這極大地限制了病原學(xué)檢查在NB診斷中的作用。(2)免疫學(xué)檢查：主要有試管凝集試驗(yàn)(SAT)、補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)、虎紅平板凝集試驗(yàn)(RBPT)和布氏桿菌病抗-人免疫球蛋白試驗(yàn)(Coombs)。其中Coombs試驗(yàn)敏感性最高[7]，而RBPT因其簡便性、敏感度高的特點(diǎn)，已成為一線臨床最常用的布氏桿菌病篩查方法。(3)腦脊液檢查：該病早期腦脊液改變?yōu)榈鞍缀桶准?xì)胞數(shù)輕度升高，以淋巴細(xì)胞為主，糖和氯化物大致正常;疾病后期腦脊液細(xì)胞數(shù)可中度升高，仍以淋巴細(xì)胞為主，糖和氯化物降低，須與結(jié)核性腦膜炎相鑒別。

本病例中，初次檢查布魯氏桿菌虎紅凝集試驗(yàn)陰性，考慮因發(fā)病時(shí)間尚短，患者血液中積累的抗體量未能達(dá)到檢測閾值所致。該患者3次復(fù)查腰穿，蛋白均輕至中度增高，第一次腰穿腦脊液白細(xì)胞數(shù)30×106/L，以淋巴細(xì)胞為主，糖、氯化物正常，鑒于布氏桿菌病無特異性的臨床表現(xiàn)，其診斷很大程度上依賴于免疫學(xué)檢查。免疫學(xué)檢查結(jié)果不確切時(shí)，結(jié)合影像學(xué)檢查能增加診斷的準(zhǔn)確性。

NB的顱內(nèi)病變常常是微小的，所以其影像學(xué)檢查須應(yīng)用磁共振成像(MRI)尤其是液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)成像(FLAIR)[8]。布氏桿菌對(duì)腦的侵犯常無特定的區(qū)域，磁共振成像最常累及皮質(zhì)、半卵圓中心、基底節(jié)區(qū)[9]。其影像學(xué)提示的病灶表現(xiàn)形式無特異性，廣泛的白質(zhì)改變較為常見，其性質(zhì)為脫髓鞘改變，部分病灶增強(qiáng)磁共振可見病灶強(qiáng)化[10]。炎性病灶初期為T2像上的高信號(hào)，疾病后期出現(xiàn)壞死后可呈現(xiàn)彌散受限、出血等信號(hào)。血管病變以腦梗死常見，偶有腦出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血等。該患者初期頭磁共振及呈現(xiàn)丘腦、下丘腦的炎性改變，而該部位的病變可影響體溫調(diào)定中樞和促甲狀腺釋放激素的分泌而引起患者持續(xù)的中樞性高熱和甲狀腺功能異常。該患者顱內(nèi)病灶在FLAIR像上尤為明顯，隨著病情進(jìn)展病灶逐漸向周圍蔓延并出現(xiàn)局部的出血信號(hào)(見圖1)。

近年來布氏桿菌病隨著畜牧業(yè)的發(fā)展，其發(fā)病率有上升趨勢，臨床上遇到可疑家畜密切接觸史，以持續(xù)或斷續(xù)發(fā)熱起病、影像學(xué)有明確顱內(nèi)病變的患者，皆應(yīng)考慮到NB的可能性。對(duì)于初篩陰性的可疑病例，應(yīng)常規(guī)復(fù)查或同時(shí)進(jìn)行SAT或Coombs以利于早期診斷。

表1 住院期間3次腦脊液常規(guī)

圖1 4次頭部MRI檢查見：A：入院前4 d (2017年8月25日)頭部MRI見：丘腦、下丘腦長T2炎性異常信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈高信號(hào)。T1未見明顯異常。B：入院后10 d見原有病變區(qū)域蔓延至雙側(cè)殼核內(nèi)測，病灶面積擴(kuò)大。C：入院后18 d見同樣位置長T1長T2異常信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈高信號(hào)。D：發(fā)病1.5 m后頭磁共振見原有病灶區(qū)域出現(xiàn)短T1的腦組織壞死后出血信號(hào)