方超

【摘要】近年來，隨著醫(yī)療工作人員及科學家研究的深入，使得免疫療法發(fā)展越發(fā)突飛猛進，在癌癥治療中取得顯著功效，但有醫(yī)者指出單一免疫療法療效有限，臨床使用時多選擇兩種或多種免疫療法以殺死腫瘤細胞。免疫檢查點作為免疫系統(tǒng)中抑制受體和信號的通路，正常情況下可抑制T細胞功能，在腫瘤組織中常被腫瘤細胞利用形成免疫逃逸，加速病情惡化及癌細胞轉(zhuǎn)移。為激發(fā)抑制T細胞功能，保證刺激分子與免疫檢測點分子保持平衡狀態(tài)，減少癌細胞對周邊正常組織的損傷，減少免疫反應(yīng)，醫(yī)者加大對腫瘤免疫檢查點的研究，并以此為基礎(chǔ)開展抗癌治療，本文就腫瘤免疫檢查點療法進行如下綜述，以便為臨床醫(yī)療工作提供參考。

【關(guān)鍵詞】腫瘤；免疫檢查點療法；靶向

腫瘤指機體在各種致瘤因子作用下，局部組織細胞增生形成的新生物，醫(yī)者根據(jù)新生物細胞特性及對機體危害度，將其分為良性腫瘤和惡性腫瘤，良性腫瘤生長緩慢且多不向周圍組織浸潤及全身轉(zhuǎn)移，對機體危害小且術(shù)后不易復發(fā)；惡性腫瘤生長迅速，除局部癥狀外全身癥狀明顯，對機體危害大且術(shù)后復發(fā)率高，為更好的殺死癌細胞，臨床醫(yī)者多推薦患者行手術(shù)切除、放化治療，雖療效顯著，但對機體損傷大，隨著醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的進步，免疫檢查點療法已成為當前癌癥治療主要方法，2011年和2014年細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4抗體和程序性細胞死亡蛋白1抗體的應(yīng)用，拉開了腫瘤免疫檢查點療法的序幕，本文旨在分析腫瘤免疫檢查點療法其研究進展及臨床應(yīng)用。

1免疫檢查點療法

免疫檢查點作為免疫抑制性分子，可有效調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強度、深度和廣度，避免健康組織受損，隨著臨床研究的深入，醫(yī)者加大對腫瘤發(fā)生和發(fā)展的研究，指出免疫檢查點已成為免疫耐受的主要原因，醫(yī)者應(yīng)用該療法調(diào)節(jié)細胞活性來提高腫瘤免疫反應(yīng)進而開展抗癌治療。

2免疫檢查點簡介及臨床應(yīng)用

2.1 CTLA-4（白細胞分化抗原）

CTLA-4僅表達在抗原遞呈細胞上，作為T細胞上的一種跨膜受體，與CD28共享B7分子配體，在次級免疫器官內(nèi)發(fā)生CTLA-4抑制T細胞活化反應(yīng)，其抗腫瘤作用可通過增強CD4+T細胞間接促進CD8+T細胞功能，對移植排斥反應(yīng)及各種自身免疫性疾病有顯著治療效果，毒副作用低，被醫(yī)者視為新型免疫抑制藥物。2011年FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）批準推出免疫療法藥物-ipilimumab作為特異性結(jié)合T細胞表面CTLA-4的抗體類藥物，腫瘤患者使用該藥物后并不直接作用于腫瘤細胞，而是通過作用于T細胞類間接殺死病變細胞，該藥物并不針對腫瘤表面的特定組織細胞而是系統(tǒng)的增強患者機體抗腫瘤反應(yīng)，臨床研究表明，腫瘤患者使用CTLA-4抗體類藥物不僅能有效控制病變組織，殺死轉(zhuǎn)移細胞，還可延長其壽命長達十年之久。

2.2 PD-1（programmed cell death protem 1）程序性死亡受體1

PD-1是一種重要免疫抑制分子，作為CD28超家族成員，最早是從凋亡的小鼠T細胞雜交瘤284.11中克隆而來的，隨著醫(yī)療手段的完善，醫(yī)者以PD-1為靶點的免疫調(diào)節(jié)可有效對抗腫瘤和自身免疫性疾病，在抗感染及器官移植存活中有著極高醫(yī)用價值。2014年經(jīng)FDA批準推出PD-1受體的抗體類藥物pembrolizumab和nivolumab，通過高通量測序篩查確定腫瘤患者體內(nèi)癌細胞特定突變，阻斷癌細胞信號傳遞通路，實現(xiàn)個性化醫(yī)療，以提高抗癌效果。隨著科學技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)藥行業(yè)越發(fā)完善，腫瘤治療手段有了很大的提升，Pembrolizumab多被用于預(yù)防肺癌、胃癌、腎癌、卵巢癌、腦液腫瘤、腦腫瘤及結(jié)腸癌治療中，ASCO大會中加利福尼亞大學醫(yī)學院研究團隊公布了pembrolizumab（Keytruda）的有效性和安全性評估結(jié)果，臨床試驗證實該藥物在治療非小細胞肺癌和黑色素瘤中療效顯著，單藥治療有效率達40%，多數(shù)患者無進展生存時間超過2年，F(xiàn)DA己授予其突破性藥物認定。隨著臨床研究的深入PD-1抗體其療效得到醫(yī)者認可，當前己成為新一類抗腫瘤滿意療法，利于人體自身免疫系統(tǒng)抵御腫瘤細胞，通過阻斷PD-1信號通路，殺死癌細胞，因該抗體在多種類型腫瘤細胞治療中均有一定療效且有望延長患者生存期，各大藥廠更是積極加入Keytruda研究中，以期最大程度挖掘其藥用價值。2014年3月4日，Opdivo（nivolumab）獲批，目前多被醫(yī)者用于治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細胞肺癌患者治療中，Opdivo可抑制PD-1蛋白細胞通路發(fā)生作用，以保證人體自身免疫系統(tǒng)對癌細胞的攻擊與防御，適用于事先已使用鉑類藥物行基礎(chǔ)化療的病患醫(yī)療中，但也有醫(yī)者指出該藥物安全性仍有待提高，患者常伴有疲乏、呼吸急促、食欲下降、肌肉骨骼疼等副作用，嚴重者甚至會出現(xiàn)嚴重免疫介導副作用。

3腫瘤免疫檢查點療法未來發(fā)展方向

調(diào)查顯示，惡性腫瘤已成為導致國民死亡的主要原因，近年來隨著民眾生活方式改變、環(huán)境污染及人口老齡化形勢加劇，腫瘤患者日漸增多，手術(shù)無法清除轉(zhuǎn)移及潛在病灶，放化療可有效殺死腫瘤細胞，抑制生長繁殖，但會出現(xiàn)骨髓抑制，導致腸道共生菌穩(wěn)態(tài)紊亂，干擾癌癥治療效果，加大免疫檢查點研究力度，準確把控促腫瘤免疫反應(yīng)微生物抗原結(jié)構(gòu)，加大腫瘤疫苗的研發(fā)，以提高治療效果。此外，也有學者提出聯(lián)合療法，綜合應(yīng)用免疫檢查點抑制劑，可提高腫瘤病患免疫治療效果，醫(yī)者可根據(jù)患者病情、癥狀及體質(zhì)選擇適宜治療方法，以便更好的幫助患者控制病情，延長生存期。

4結(jié)語

隨著醫(yī)療衛(wèi)生手段的完善，腫瘤免疫治療已成為繼手術(shù)、放療、化療后癌癥又一有效治療手段，該治療方法成功改寫了腫瘤治療直擊癌細胞的歷史，彌補了晚期腫瘤患者藥物治療中的缺陷，但因免疫反應(yīng)是一個動態(tài)過程，因此醫(yī)者應(yīng)加大研究力度，準確把控給藥時間和方式，在保證藥效的前提下提高治療安全性。