曾茜

【摘要】3-M綜合征是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率不詳，全世界現(xiàn)約100例文獻報道。3-M綜合征是于1975年由5位科學(xué)家報道，并以前3位作者（Miller JD，McKusick VA，Malvaux P）名字的首字母命名。其具有嚴重的產(chǎn)前及產(chǎn)后生長遲緩（最終身高低于5-6SD），常伴特殊面容、男性性腺機能減退，患者大多智力正常。主要致病基因包括致病基因包括CUL7（Cullin7）、0BSLl（Obscurin-Like 1）和CCDC8（C0i1 ed-coil domain containing8，CCDC8）?，F(xiàn)就此疾病進行綜述介紹。

【關(guān)鍵詞】3-M綜合征；身材矮?。簧L激素；基因

1臨床特點

3-M綜合征最顯著的臨床特征是從宮內(nèi)開始的嚴重的生長遲緩，出生身長大多為40-42cm，頭圍大，生后無追趕性生長，最終身高低于正常均值5-6SD。女性性腺功能正常，男性睪丸體積小及精液異常，可存在性腺功能紊亂及生育功能低下或是不孕，少數(shù)男性可有尿道下裂。

頜面部特點：三角臉，前額突出，上頜骨發(fā)育不全，高顴弓，眉毛濃密，鼻頭厚，長人中，突唇，尖下巴，舌體中間裂縫，牙齒萌出延遲及牙釉質(zhì)鈣化不全。

影像學(xué)特點：長骨干骺端壓縮變形，高位椎體縮短，胸椎椎體前楔入，胸椎后側(cè)凸，隱形脊柱裂，小骨盆，小髂翼，伴有纖細水平肋的寬胸骨，骨齡稍微延遲。

其他特點：頸部短寬，斜方肌突出，胸骨畸形，方肩，翼狀肩胛骨，脊柱前凸，小指短，腳踝突出，關(guān)節(jié)松動。冠狀縫扁平化，眼距縮短，肘關(guān)節(jié)發(fā)育不全，尺骨短，第二掌骨假骨骺，小指彎曲，髖關(guān)節(jié)脫位。

有研究通過對3-M綜合征患者下一代測序進行產(chǎn)前及早期診斷，顯示中國3-M綜合征患者新的臨床表現(xiàn)，如早期的運動發(fā)育延遲，下眼瞼脂肪墊，骨齡為延遲。

2診斷

3-M綜合征的診斷包括：①低出生體重；②嚴重的生長遲緩；③臨床特點及影像學(xué)特點；④3種基因突變（CUL7、OBSL1、CCDC8）。

對于這3種基因，有報道稱這3種基因的致病性變異并沒有占到3-m綜合征的100%，因此3-m綜合征也可能存在其他基因的突變（可能是同一途徑的潛在成員）。有研究稱CCDC8、OBSL1和CUL7在一個信號通路中，并且該信號通路與人類的生長發(fā)育有重要聯(lián)系。有研究使用RNAi技術(shù)下調(diào)Cul7后，細胞的有絲分裂出現(xiàn)諸如微管運動障礙、前中期停滯、出現(xiàn)4倍體、有絲分裂細胞死亡等問題。這種現(xiàn)象在Cul7突變的3-M綜合癥細胞中也出現(xiàn)，但在野生型細胞中沒有。下調(diào)Obsl1或者CCDC8后也出現(xiàn)類似現(xiàn)象。提示3-M綜合癥蛋白復(fù)合物與有絲分裂中微管運動和基因組的完整性出現(xiàn)問題有關(guān)。這或許可以解釋3-M綜合癥中出現(xiàn)的身體畸形現(xiàn)象，但是無法很好地解釋身材矮小的原因。有報道稱，一定程度的GH抵抗或缺乏可能與3m綜合征有關(guān)，也有報道稱3m綜合征可能與GH、IGF1和IGF結(jié)合蛋白的失調(diào)有關(guān)，或許這是其矮小的原因。目前，人們對于OBSL1的具體功能所知不多，已知OBSLl編碼細胞骨架蛋白1（obscuring-like protein1），它包含了三種拼接形式，分別為A、B和C，分別包含1896、1401和1025種氨基酸。細胞骨架蛋白l（obscuring-like proteinl）是一種假定的細胞骨架適配器蛋白，它在一個普通的細胞路徑中與eullin-7一起作用，另外有報道稱，IGFBP-2和IGFB5信使核糖酸水平的改變與3m綜合征中OBSL1的突變有關(guān)。

3鑒別診斷

由于身材矮小的原因眾多，通過癥狀診斷3M綜合征是很困難的，這也是導(dǎo)致3m綜合征診斷延誤的主要原因，這種延誤對于此病患者來說是不利的，因為早期的診斷和遺傳咨詢至關(guān)重要。

3.1 Gloomyface綜合征

面部特征及遺傳形式與3-M綜合征相似，但是缺少影像學(xué)畸形。沒有一定的追蹤信息，影像學(xué)特點需更長時間表現(xiàn)。

3.2羅素銀綜合征（Russell-Silver syndrome）

特點是宮內(nèi)發(fā)育遲滯伴產(chǎn)后增長不足，出生體重低于平均值2個或更多標準差，生后身長或身高低于同年齡同性別者2個或更多標準差。成比例矮身材，頭圍正常，典型的面部特征，肢體長度不對稱。并沒有如3-M綜合征一樣的影像學(xué)特征。通常是一個家族中的單獨個體發(fā)病。

3.3 Dubowitz綜合征

常染色體隱形遺傳，包括特殊面容（含有傾斜額頭的小臉，寬鼻梁、淺眉弓、大鼻頭、短瞼裂、內(nèi)眥距過寬、上瞼下垂、發(fā)育不良的耳朵），小頭畸形，精神發(fā)育遲滯，嬰兒濕疹以及產(chǎn)前及產(chǎn)后生長落后。其中，小頭畸形、濕疹、特殊面容及智力缺陷是與3-M綜合征的主要區(qū)別。

3.4肌肝腦眼侏儒癥（Mulibrey nanism）

包括產(chǎn)前幾產(chǎn)后的生長缺陷，相對大的手、小舌頭、三角臉、額頭隆起、鼻梁塌陷、心包縮窄、蝶鞍細長及脛骨囊性改變?；騎RIM37突變致病，常染色體隱形遺傳，此也是與3-M綜合征的鑒別點。

3.5胎兒乙醇綜合征（Fetal alcohol syndrome）

小頭畸形、皮下脂肪薄、多毛癥、指甲發(fā)育不全、面容及智力缺陷是與3-M綜合征的主要不同點。母親酗酒史。

4治療

4.1治療前初步評估

建立3-m綜合征疾病程度的個體化治療，需要評估以下內(nèi)容：通過物理檢查方法評估關(guān)節(jié)活動；通過物理檢查方法及血清FSH、LH、睪酮結(jié)果評估性腺功能；基因咨詢。

4.2對癥治療

主要問題是成人最終身高及發(fā)育。對于一些患者可行外科骨延長。嚴重的關(guān)節(jié)松弛應(yīng)該立即行外科矯正評估及采取措施防止發(fā)展為關(guān)節(jié)炎。男性患者需行內(nèi)分泌檢查評估青春期性腺功能。目前生長激素治療3-M綜合征處于試驗階段，有報道稱應(yīng)用生長激素治療3-M綜合征患者比未用生長激素治療者最終身高高2-3SD，但是也有研究稱生長激素治療效果不明確。目前并無關(guān)于生長激素治療效果的權(quán)威報道。

5孕期處理

對于受累者孕婦的處理與侏儒或矮身材者完全相同，即減小早產(chǎn)的風險。

6隨診

每6-12個月復(fù)診，應(yīng)用生長標準圖標，關(guān)注生長速率。