王晨飛,胡浩霖,呂建鑫,張亞男
(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210009;2.東南大學(xué) 附屬中大醫(yī)院,江蘇 南京 210009)
人們最初認(rèn)為膠原的作用是抑制腫瘤細(xì)胞浸潤,而最近數(shù)年來的研究證實膠原能夠激活某些生理、生化信號,影響細(xì)胞的黏附、遷移與組織修復(fù)等。在乳腺癌中,膠原呈現(xiàn)出交聯(lián)狀態(tài)的纖維束,纖維束激活整合素信號傳遞、促進(jìn)黏著斑的形成,促使腫瘤細(xì)胞向細(xì)胞外基質(zhì)遷移[1]。
與Ⅰ型膠原的合成有關(guān)的還有Ⅰ型膠原α1鏈(COL1A1),van’t Veer等[7]通過對117例原發(fā)性乳腺癌患者的COL1A1基因研究發(fā)現(xiàn),其可能與乳腺癌侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后相關(guān)。Doebar等[8]通過對12例乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌和原位、浸潤同步存在的乳腺癌患者基因進(jìn)行免疫組化檢測發(fā)現(xiàn),大部分COL1A1基因在原位、浸潤同步存在的乳腺癌患者中高表達(dá)(P=0.006)。Barcus等[9]通過研究催乳素誘導(dǎo)的8周齡野生型和膠原-致密的雌性小鼠移植2種克隆綠色熒光蛋白(GFP)后腫瘤的發(fā)展發(fā)現(xiàn),后者通過膠原蛋白1A1“敲入”到COL1A1基因位點,允許COL1A1積累,檢測循環(huán)腫瘤細(xì)胞、肺轉(zhuǎn)移情況、活躍的信號通路、膠原結(jié)構(gòu)等方面結(jié)果顯示原發(fā)腫瘤在生長速率、組織學(xué)類型、ERα或催乳素受體表達(dá)之間無差異,然而COL1A1積累顯著增加了循環(huán)腫瘤細(xì)胞,最后提高了肺轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量和大小。
EMT是一個復(fù)雜的程序,上皮細(xì)胞通過一系列生物事件獲得間質(zhì)表型和運動性,是生長發(fā)育、組織再生以及惡性腫瘤侵襲的基礎(chǔ)。而在腫瘤發(fā)生期間,EMT調(diào)節(jié)途徑的變化導(dǎo)致細(xì)胞粘連的喪失,細(xì)胞和細(xì)胞骨架發(fā)生極化、分離、遷移,最后細(xì)胞外滲、轉(zhuǎn)移[10]。
乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān)。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是目前發(fā)現(xiàn)的最強烈的血管生成因子,能特異性地刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖,具有促血管通透性作用,為血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供基質(zhì)[23]。
當(dāng)然,除了上述所提及分子外,還有諸多與乳腺癌侵襲相關(guān)的分子。
當(dāng)前,乳腺癌發(fā)病率呈逐步上升趨勢。根據(jù)全球腫瘤流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)GLOBOCAN顯示,中國女性乳腺癌發(fā)病率為21/10萬。據(jù)預(yù)測,到2050年,全世界女性乳腺癌發(fā)病率每年將達(dá)到約320萬例,因此女性早期篩查對疾病的診斷具有重要意義[44]。乳腺癌細(xì)胞的局部浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則嚴(yán)重影響患者生存,是導(dǎo)致患者最終死亡的重要因素[45]。因此,在羅列上述導(dǎo)致乳腺癌侵襲的分子研究基礎(chǔ)上,可以指導(dǎo)進(jìn)一步研究侵襲分子的相互影響機制,單獨的侵襲分子對乳腺癌的影響較為片面,只有通過對多種分子標(biāo)志物的監(jiān)測,同時結(jié)合患者的臨床指標(biāo)研究、流行病學(xué)研究,才可對影響乳腺癌侵襲方面的標(biāo)志物有更為全面和精準(zhǔn)的判斷。在研究侵襲性分子的同時,有望找到更多與乳腺癌轉(zhuǎn)移、治療、預(yù)后相關(guān)的標(biāo)志物。同時也需要注意患者患病后心理因素的變化,對其進(jìn)行心理干預(yù),提高生活質(zhì)量[46]。隨著2015年精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的提出,對逆轉(zhuǎn)膠原纖維化、靶向治療EMT、抑制腫瘤外泌體分泌等方面進(jìn)一步研究,不失為未來尋找到侵襲性乳腺癌治療策略的重要手段,具有重要的臨床意義。