王曉坤，丁菊英

(勝利油田中心醫(yī)院，山東東營(yíng) 257034)

非發(fā)酵菌是一群不利用或僅以氧化形式利用葡萄糖的需氧或兼性厭氧無(wú)芽孢革蘭氏陰性桿菌[1]，廣泛存在于自然界包括水、土壤、各種動(dòng)植物及正常人皮膚黏膜、呼吸道、胃腸道和膽道中，屬于條件致病菌[2]。近年來(lái)，隨著各種侵襲性診療技術(shù)及廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，由非發(fā)酵菌引起的醫(yī)院感染逐漸增多，且其泛耐藥和全耐藥比例較高，給臨床診療帶來(lái)了極大的困難[3,4]。相關(guān)資料顯示，抗菌藥物使用情況是影響細(xì)菌耐藥性變遷的重要因素，通過(guò)對(duì)抗菌藥物使用量與細(xì)菌耐藥率的相關(guān)性分析，可以考察抗菌藥物使用情況對(duì)細(xì)菌耐藥率的影響，從而為臨床合理應(yīng)用抗菌藥物提供依據(jù)。目前，歐美國(guó)家有關(guān)抗菌藥物使用量與細(xì)菌耐藥性變化之間的量化研究較多，國(guó)內(nèi)也有一些運(yùn)用統(tǒng)計(jì)軟件分析細(xì)菌耐藥率和抗菌藥物使用頻度、使用強(qiáng)度相關(guān)性的研究[5～9]。為了解抗菌藥物使用量對(duì)非發(fā)酵菌耐藥率的影響，本研究對(duì)醫(yī)院2012～2017年常見(jiàn)非發(fā)酵菌的耐藥率和抗菌藥物使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)匯總，并分析兩者之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 菌株來(lái)源于東營(yíng)地區(qū)四家醫(yī)聯(lián)體醫(yī)院2012～2017年患者送檢的呼吸道標(biāo)本、血液、尿液、膿性分泌物和無(wú)菌體液等，剔除同一標(biāo)本重復(fù)菌株，統(tǒng)計(jì)同一時(shí)間段內(nèi)醫(yī)院抗菌藥物消耗量。

1.2 資料收集方法 本研究收集非發(fā)酵菌耐藥率相對(duì)完整的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，根據(jù)WHO推薦的藥物應(yīng)用日處方協(xié)定劑量(DDD)、《衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)藥品字典及DDD值》、《新編藥物學(xué)》和藥品說(shuō)明書(shū)等確定抗菌藥物DDD值，計(jì)算抗菌藥物使用頻度(DDDs)，DDDs=某藥某一時(shí)期消耗總量(g)/該藥DDD值，DDDs越大，該藥使用頻率越高。排除抗結(jié)核藥、抗病毒藥、抗寄生蟲(chóng)藥、具有抗菌作用的中藥制劑和皮膚、眼科等外用制劑。

1.3 分析方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析法及Partial偏相關(guān)分析法，| r |>0.8表示兩者相關(guān)關(guān)系顯著。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 非發(fā)酵菌耐藥率 2012～2017年，東營(yíng)地區(qū)四家醫(yī)聯(lián)體醫(yī)院常見(jiàn)非發(fā)酵菌主要為銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌。其中，嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)三種常見(jiàn)抗菌藥物的敏感性較好；銅綠假單胞菌對(duì)臨床常用抗菌藥物的耐藥率呈下降趨勢(shì)，特別是對(duì)環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和慶大霉素的耐藥率逐年降低，不同年度中銅綠假單胞菌對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物阿米卡星的敏感性始終最高，2016年耐藥率僅為0.6%；鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥率遠(yuǎn)高于嗜麥芽窄食單胞菌和銅綠假單胞菌，近年來(lái)除對(duì)米諾環(huán)素、阿米卡星的敏感性較好外，對(duì)其他抗菌藥物的耐藥率均呈增高趨勢(shì)，對(duì)臨床常用治療藥物頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南、亞胺培南的耐藥率也明顯高于2012年。

2.2 抗菌藥物使用情況 2012～2017年，銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌藥敏試驗(yàn)藥物中使用量最大的均為左氧氟沙星，哌拉西林他唑巴坦使用量平穩(wěn)，頭孢他啶、頭孢吡肟使用量大幅下降，頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南的使用量呈上升趨勢(shì)，詳見(jiàn)表1。醫(yī)院使用的抗菌藥物共14大類(lèi)，不同年度中使用量排名前3位的均為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和喹諾酮類(lèi)，近年來(lái)青霉素類(lèi)、青霉素類(lèi)酶抑制劑復(fù)方制劑、頭孢菌素酶抑制劑復(fù)方制劑、碳青霉烯類(lèi)的使用量明顯增加，詳見(jiàn)表2。

表1 不同年度各藥敏試驗(yàn)用抗菌藥物DDDs

表2 不同年度各類(lèi)抗菌藥物DDDs

2.3 非發(fā)酵菌耐藥率與藥敏抗菌藥物使用量間的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析顯示，銅綠假單胞菌對(duì)頭孢他啶、環(huán)丙沙星的耐藥率與其用藥頻度呈顯著正相關(guān)(r分別為0.974、0.858，P均<0.05)，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南的耐藥率與其用藥頻度呈顯著正相關(guān)(r分別為0.878、0.883，P均<0.05)，而嗜麥芽窄食單胞菌與三種抗菌藥物DDDs間未發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性數(shù)據(jù)。

2.4 非發(fā)酵菌耐藥率與抗菌藥物類(lèi)使用量間的偏相關(guān)性 Partial偏相關(guān)分析顯示，銅綠假單胞菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦、頭孢吡肟、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、慶大霉素的耐藥率與林可霉素類(lèi)的DDDs顯著正相關(guān)(r分別為0.981、0.974、0.944、0.912、0.933，P均<0.05)；鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦、頭孢曲松、頭孢吡肟、環(huán)丙沙星、阿米卡星的耐藥率與氨基糖苷類(lèi)的DDDs顯著正相關(guān)(r分別為0.916、0.905、0.899、0.916、0.906，P均<0.05)，對(duì)哌拉西林他唑巴坦、頭孢吡肟、環(huán)丙沙星的耐藥率與糖肽類(lèi)的DDDs顯著正相關(guān)(r分別為0.916、0.911、0.905，P均<0.05)，對(duì)頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率與硝基咪唑類(lèi)的DDDs顯著正相關(guān)(r分別為0.917、0.884，P均<0.05)，對(duì)復(fù)方新諾明的耐藥率與喹諾酮類(lèi)的DDDs顯著正相關(guān)(r=0.940，P<0.05)；嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)左氧氟沙星、米諾環(huán)素、復(fù)方新諾明的耐藥率與臨床常用抗菌藥物DDDs間未發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的偏相關(guān)性數(shù)據(jù)。

3 討論

東營(yíng)地區(qū)四家醫(yī)聯(lián)體醫(yī)院細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，2012～2017年銅綠假單胞菌和嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)常用抗菌藥物的敏感性有所回升，這與2005～2014年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)變化趨勢(shì)基本一致[10]；而鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻，除對(duì)阿米卡星、米諾環(huán)素敏感性較好外，對(duì)其他11種臨床常用抗菌藥物的耐藥率均較高，且呈不斷上升趨勢(shì)，已成為醫(yī)院感染中最難以診治和防控的病原菌，這與2005～2014年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)變化趨勢(shì)也基本一致[11]。

研究證實(shí)，非發(fā)酵菌耐藥原因主要為存在天然耐藥基因[12]、獲得性耐藥和適應(yīng)性耐藥[13]，其中適應(yīng)性耐藥指可以誘導(dǎo)的依賴環(huán)境刺激或抗生素持續(xù)應(yīng)用而產(chǎn)生的耐藥，即抗菌藥物的使用可以誘導(dǎo)非發(fā)酵菌通過(guò)改變自身生存環(huán)境而產(chǎn)生耐藥[14]。本研究對(duì)三種非發(fā)酵菌耐藥率和抗菌藥物使用頻度進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示銅綠假單胞菌對(duì)頭孢他啶、環(huán)丙沙星的耐藥率與其用藥頻度顯著正相關(guān)，對(duì)哌拉西林他唑巴坦、頭孢吡肟、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、慶大霉素的耐藥率與林可霉素類(lèi)的用藥頻度顯著正相關(guān)；鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南的耐藥率與其用藥頻度顯著正相關(guān)，同時(shí)其對(duì)哌拉西林他唑巴坦、頭孢曲松、頭孢吡肟、環(huán)丙沙星、阿米卡星、頭孢哌酮舒巴坦、復(fù)方新諾明等多種抗菌藥物的耐藥率與氨基糖苷類(lèi)、糖肽類(lèi)、硝基咪唑類(lèi)、喹諾酮類(lèi)的用藥頻度顯著正相關(guān)。基于以上結(jié)果，臨床實(shí)際工作中在參照藥敏試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，治療銅綠假單胞菌感染不建議優(yōu)先選用頭孢他啶和環(huán)丙沙星，治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染不建議優(yōu)先選用頭孢哌酮舒巴坦和美羅培南，同時(shí)要嚴(yán)格把握適應(yīng)癥，綜合患者病情、病原菌種類(lèi)、抗菌藥物特點(diǎn)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用針對(duì)性強(qiáng)、窄譜、安全、價(jià)格適當(dāng)?shù)目咕幬?，以減少抗菌藥物使用量增加導(dǎo)致的病原菌耐藥率升高。

總之，抗菌藥物使用情況確實(shí)會(huì)導(dǎo)致病原菌整體耐藥水平的變遷，臨床工作中應(yīng)注意抗菌藥物的合理使用和輪換使用，以保持細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的敏感性。