王敬 荊瑋 陳維 郭茹 韓喜琴 吳琍敏 楊光旭 楊坤云 陳聰 蔣凜 蔡春葵 竇志 刁麗娟 潘洪秋 王建云 杜斐斐 王黎霞 李仁忠 初乃惠

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)[1]最新全球結(jié)核病報告，2016年全球約有49萬例耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)患者，其中，中國和印度的MDR-TB患者占據(jù)了總例數(shù)的50%。MDR-TB負擔的日益增加，迫切需要新的抗結(jié)核藥物或有效的治療方案。但是，新抗結(jié)核藥物的缺乏使得全球結(jié)核病疫情的控制面臨巨大挑戰(zhàn)。這時，一些曾經(jīng)使用過的老藥被重新應用，組成MDR-TB的治療方案。環(huán)絲氨酸(Cs)早在20世紀50年代就被用于臨床，具有良好的抗結(jié)核作用和較低的耐藥率，但由于其藥物不良反應較大及新型抗結(jié)核藥物的出現(xiàn)，使其被暫停使用。但是，隨著抗結(jié)核藥物耐藥的發(fā)生和發(fā)展，Cs越來越受到臨床的重視。2011年，WHO推薦Cs用于治療MDR-TB[2]。2012年5月經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，在我國“全球基金耐多藥結(jié)核病項目”地區(qū)開始使用Cs。筆者收集2013年1月到2016年6月全國11家單位應用Cs治療耐多藥肺結(jié)核患者的安全性數(shù)據(jù)進行回顧性分析，分析其藥物不良反應發(fā)生情況。

對象和方法

1.研究對象：選取2013年1月至2016年6月全國11家單位納入全球基金第五輪耐多藥結(jié)核病防治項目的符合選例標準的耐多藥肺結(jié)核患者作為研究對象，共計623例，其中，男438例，女185例；年齡18～70歲，年齡中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1，Q3)]為44(31，53)歲；初治患者115例、初治失敗者115例、復發(fā)者127例、復治失敗者153例、慢性結(jié)核病患者64例、不詳49例。

2.納入標準：年齡18～70歲；試驗開始前3個月內(nèi)藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果顯示為耐多藥；胸部X線攝影顯示肺結(jié)核病變；治療方案中含有Cs。

3.治療方案：所有患者均采用標準化治療方案，分為兩個階段：第一階段為注射期，包括5種藥物，持續(xù)時間6個月，或痰菌陰轉(zhuǎn)后至少4個月；第二階段為非注射期，時間為18個月。標準化方案：6PZA-Am(Cm)-Lfx(Mfx)-Pto-Cs/18PZA-Lfx(Mfx)-Pto-Cs；替代方案：PAS替代Pto，Cm替代Am，Mfx替代Lfx(PZA：吡嗪酰胺；Am：阿米卡星；Cm：卷曲霉素；Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Pto：丙硫異煙胺；Cs：環(huán)絲氨酸；PAS：對氨基水楊酸鈉)。

4.隨訪指標：收集治療前數(shù)據(jù)，包括：(1)治療前相關信息；(2)痰涂片和痰培養(yǎng)結(jié)果；(3)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、心電圖等實驗室檢查結(jié)果；(4)胸部CT掃描結(jié)果；(5)促甲狀腺激素(TSH)檢測結(jié)果；(6)聽力、視野與色覺檢查結(jié)果；(7)體質(zhì)量測量結(jié)果；(8)SCL-90心理狀態(tài)自評量表[3]評估結(jié)果。

收集治療1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24個月時患者資料，包括：(1)相關不良事件和伴隨治療信息；(2)痰涂片和痰培養(yǎng)結(jié)果；(3)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、心電圖等實驗室檢查結(jié)果；(4)胸部CT掃描結(jié)果；(5)體質(zhì)量測量結(jié)果；(6)SCL-90心理狀態(tài)自評量表[3]評估結(jié)果。

5.藥物不良反應觀察：所有患者在臨床研究期間發(fā)生的任何不良事件，包括臨床癥狀及生命體征異常、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(SCL-90心理狀態(tài)自評量表評估)、實驗室檢查中出現(xiàn)的異常，記錄其臨床表現(xiàn)特征、嚴重程度、發(fā)生時間、持續(xù)時間、處理方法及預后，并判定其與藥物之間的相關性，分析藥物不良反應發(fā)生的風險因素。

6.統(tǒng)計學處理：采用SAS 9.2軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料為偏態(tài)分布，則以“[M(Q1，Q3)]”表示；計數(shù)資料以“率(%)”表示；研究對象發(fā)生藥物不良反應的影響因素單因素分析采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.藥物不良反應發(fā)生情況：623例研究對象有316例(50.7%)發(fā)生至少一種藥物不良反應，36例(5.8%)患者由于藥物不良反應停服藥物或者更改治療方案，其余患者繼續(xù)使用標準化治療方案完成療程。最常見的藥物不良反應為高尿酸血癥(22.8%,142/623)和肝功能異常(18.8%,117/623)；電解質(zhì)紊亂(9.1%,57/623)中發(fā)生低鉀血癥的患者均使用了Cm。另外，與Cs可能相關的藥物不良反應有腎功能異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀和四肢麻木，其中出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀者有27例(4.3%,27/623)，具體見表1。

2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀的發(fā)生和處理：出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀的27例患者中表現(xiàn)為精神異常9例，失眠6例，頭暈4例，煩躁、易怒、記憶力下降4例，抑郁3例，精神興奮1例。神經(jīng)和精神系統(tǒng)藥物不良反應發(fā)生的時間范圍為<1個月～19個月，M(Q1，Q3)為3(2，6)個月，其中發(fā)生在1個月以內(nèi)、1～個月、3～個月和6～12個月者分別有5、9、5和7例，只有1例發(fā)生在12個月以上。

有8例發(fā)生了嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀，5例為中度，14例為輕度。16例患者給予了停服Cs處理，患者精神癥狀消失后無后遺癥；對5例患者進行了心理疏導，2個月內(nèi)癥狀消失；其他患者未采取措施，癥狀自行消失(表2)。

研究期間共11例(1.8%)受試者死亡，從參加治療到死亡的時間中位數(shù)為188(120，270) d。有2例患者自殺死亡，均為男性。1例自殺患者的年齡50歲，患肺結(jié)核1年，并發(fā)矽肺，在當?shù)亟Y(jié)核病防治機構(簡稱“結(jié)防結(jié)構”)治療6個月后因反復痰中帶血和發(fā)熱，在縣級結(jié)防機構查痰菌陽性，藥敏試驗顯示為耐多藥肺結(jié)核；2014年8月在市級結(jié)核病防治所納入全球基金耐多藥結(jié)核病防治項目，使用含Cs標準方案治療，1個月后因沒按預約時間復診，縣級督導反饋信息告知因家庭糾紛生氣在家中服毒身亡。另外1例自殺患者，肺結(jié)核病史4年，并發(fā)糖尿病，藥敏試驗顯示為耐多藥肺結(jié)核；2013年8月納入全球基金耐多藥結(jié)核病防治項目，使用含Cs標準方案治療，2個月后病情穩(wěn)定出院；出院后繼續(xù)進行抗結(jié)核藥物治療，治療期間反復出現(xiàn)呃逆，于2014年1月在家中自殺身亡。

表1 623例研究對象接受耐多藥治療方案后藥物不良反應的發(fā)生情況

注 PZA：吡嗪酰胺；Am：阿米卡星；Cm：卷曲霉素；Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Pto：丙硫異煙胺；Cs：環(huán)絲氨酸；PAS：對氨基水楊酸鈉

表2 27例出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀患者的處理及轉(zhuǎn)歸情況

表3 研究對象發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀影響因素的單因素分析

注 表中括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內(nèi)數(shù)值為“構成比(%)”

3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀的危險因素：對發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀的危險因素進行分析，發(fā)現(xiàn)納入分析的各因素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀的發(fā)生沒有影響(表3)。

討 論

Cs的作用機制是通過抑制L-丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸合成酶抑制細菌細胞壁的合成，從而起到抑菌作用[4-5]。Cs口服后吸收完全、迅速，生物利用度為70%～90%，結(jié)核分枝桿菌對其耐藥率低且與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性，近年來在MDR-TB治療中的作用日益凸顯。但在精神及神經(jīng)系統(tǒng)方面的藥物不良反應仍是限制其在臨床應用的主要原因。Cs的常見藥物不良反應為焦慮、精神錯亂、頭暈、頭痛、嗜睡、興奮性增高、煩躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或顫抖、神經(jīng)質(zhì)、多夢，嚴重者會出現(xiàn)驚厥和自殺等[6]；少見的藥物不良反應為皮疹、變應性皮炎、麻木、手足無力和貧血等[4]。由于Cs影響維生素B6的代謝，WHO推薦在常規(guī)使用時，每250 mg Cs同時給予50 mg維生素B6，以預防其神經(jīng)系統(tǒng)毒性[7]。

關于使用含Cs的治療方案發(fā)生的藥物不良反應的相關研究結(jié)果差距較大。2014年，范玉美等[8]研究顯示，研究對象藥物不良反應發(fā)生率為87.8%(72/82)，且80.5%的患者發(fā)生在治療后的3個月內(nèi)，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)和精神癥狀發(fā)生率為32.9%(27/82)。2015年，唐志岡等[3]研究顯示，研究對象中樞神經(jīng)系統(tǒng)和精神癥狀發(fā)生率為14.58%(14/96)；程武等[9]研究顯示，研究對象藥物不良反應發(fā)生率為16.0%(8/50)，大多發(fā)生神經(jīng)和精神系統(tǒng)癥狀。2016年，馬丙乾[10]研究顯示，研究對象藥物不良反應發(fā)生率為21.2%(7/33)，其中，精神癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀占6/7。2017年的兩項研究顯示，研究對象藥物不良反應發(fā)生率分別為13.73%(7/51)和20.69%(6/29)[11-12]。本次研究顯示，研究對象藥物不良反應發(fā)生率為50.7%，其中，最常見的為高尿酸血癥和肝功能異常，經(jīng)過判斷與Cs的使用無關；其次是電解質(zhì)紊亂、關節(jié)疼痛和耳鳴；電解質(zhì)紊亂主要表現(xiàn)為低鉀血癥，主要與Cm的使用有關。

最值得注意的是使用Cs對患者精神神經(jīng)系統(tǒng)的藥物不良反應。據(jù)文獻報道，精神神經(jīng)系統(tǒng)藥物不良反應的發(fā)生可能與Cs和氟喹諾酮類藥物聯(lián)合使用有關[13]，而抑郁的發(fā)生主要與Cs有關[14]。根據(jù)2013年的一項Meta分析，26個研究中研究對象精神癥狀的發(fā)生率為5.7%，24個研究中研究對象中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物不良反應的發(fā)生率為1.1%。中國地區(qū)研究對象精神癥狀和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物不良反應的發(fā)生率為4.3%～16.0%和0.9%～4.4%[15]。在本次研究中，研究對象精神和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物不良反應的發(fā)生率為4.3%，與文獻報道基本一致。27例出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀的患者中有4例出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，主要表現(xiàn)為頭暈，有8例發(fā)生了嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀，表現(xiàn)為抑郁、煩躁易怒。對于上述患者，經(jīng)過評估和精神科醫(yī)師診斷后，對16例患者給予停服Cs處理，并加用治療精神疾病的藥物后癥狀緩解；對5例患者進行了心理疏導，并未停藥。27例患者的癥狀均好轉(zhuǎn)無后遺癥，因此，筆者認為本次研究中研究對象出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀很可能與使用Cs相關。本次研究對象精神神經(jīng)系統(tǒng)藥物不良反應發(fā)生的時間中位數(shù)為3個月，在6個月之前有19例發(fā)生。因此，對于患者應用Cs后早期精神情況的監(jiān)測非常重要。

Baghaei等[16]研究發(fā)現(xiàn)，用MDR-TB標準方案治療的患者發(fā)生精神神經(jīng)系統(tǒng)藥物不良反應與患者病死率高度相關。本次研究有11例患者死亡，有2例患者自殺，患者服藥前均無精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，自殺的原因可能與服用Cs有關，但無法進一步確定。其他9例患者由于感染性休克、呼吸衰竭、大咯血等原因死亡，經(jīng)過分析與Cs無關。

綜上所述，在對MDR-TB患者使用含Cs的方案治療期前和治療期間需密切監(jiān)測患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或精神癥狀。對于其精神神經(jīng)系統(tǒng)藥物不良反應的預防首先應該收集患者全面的治療史，尤其注意以前發(fā)生的重大精神疾病或癲癇發(fā)作，服藥之前評估患者的精神狀況，根據(jù)SCL-90心理狀態(tài)自評量表患者從10條中的1～7條選擇并確定有4條及以上癥狀者或者8、9、10中任意選擇并確定有1條癥狀者慎用。其次，在包括Cs在內(nèi)的治療期間，每250 mg Cs加用50 mg維生素B6，同時需要密切監(jiān)測患者的藥物不良反應發(fā)生情況。同時，還應向患者及其家屬提供充足的信息，包括藥物可能導致的不良反應，特別是Cs易誘發(fā)的精神神經(jīng)癥狀。最后，患者出現(xiàn)精神和神經(jīng)系統(tǒng)藥物不良反應時，應及時停藥并采取有效的處理措施，此為對患者用藥安全和治療療效至關重要的保障。