葛燕萍 張少俊 姚嵐 何婭 范琳

結核病是嚴重危害人類健康的慢性傳染病。近年來，耐藥和耐多藥現(xiàn)象日益嚴重。WHO全球結核病監(jiān)測報告公布，2015年全球新發(fā)耐多藥肺結核(MDR-PTB)患者48萬例，疫情控制不容樂觀[1]。MDR-PTB患者的平均治療成功率僅為52%[2]，治療過程中藥物不良反應是導致治療成功率低的危險因素之一[3]。

耐藥肺結核治療中最常見的藥物不良反應是藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)，不同國家報告的抗結核藥物DILI的發(fā)生率為2%～30%。我國抗結核藥物所致DILI的發(fā)生率為8%～30%，這種差異可能與種族、社會經(jīng)濟狀況、地理位置及病毒性肝炎的流行狀況等因素相關[4]。

為了解耐藥肺結核患者發(fā)生DILI的臨床特點，筆者對2008年1月1日至2014年12月31日在上海市肺科醫(yī)院診治、發(fā)生DILI的耐藥肺結核患者的病史資料進行了回顧性分析。

資料和方法

一、研究對象

收集2008年1月1日至2014年12月31日在上海市肺科醫(yī)院結核科收治的所有耐藥肺結核患者，共計2767例，其中發(fā)生DILI者387例，占13.99%(387/2767)。所有患者的治療方案根據(jù)《耐藥結核病化學治療指南(2015年)》[5]制訂，抗結核治療同時均予預防性保肝治療。

1.入組標準：(1)抗結核藥物治療前肝功能均正常，整個抗結核藥物治療期間發(fā)生過DILI者；(2)所有患者均經(jīng)痰MGIT 960液體培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)確診為耐藥肺結核，具體操作參見《結核病診斷細菌學檢驗規(guī)程》[6]；(3)治療隨訪的資料保存完整者。以上條件均需同時滿足。

2.排除標準：有以下任意一項者即排除。(1)有長期飲酒史者；(2)抗結核藥物治療的同時使用其他對肝臟有損傷的藥物者；(3)并發(fā)HIV感染者；(4)肝硬化者。

二、研究方法

1.耐藥肺結核分類標準：參照《耐藥結核病化學治療指南(2015年)》[5]定義。(1)單耐藥結核病(mono-resistance tuberculosis，MR-TB)：僅對一種一線抗結核藥物耐藥。(2)多耐藥結核病(polydrug-resistance tuberculosis，PDR-TB)：對一種以上一線抗結核藥物耐藥(不包括同時對異煙肼和利福平耐藥)。(3)耐多藥結核病(multidrug-resistance tuberculosis，MDR-TB)：至少同時對異煙肼和利福平耐藥。(4)廣泛耐藥結核病(extensive drug-resistance tuberculosis，XDR-TB)：在同時對異煙肼和利福平耐藥基礎上，還對任何氟喹諾酮類藥物和3種二線抗結核藥物注射劑(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中至少一種耐藥。

2.DILI診斷標準：參照《抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》[7]的診斷標準，規(guī)定如下。治療前肝功能正常；應用抗結核藥物后出現(xiàn)血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)檢測達2倍正常值上限(ULN)或結合膽紅素(DBIL)>2倍ULN，或天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素(TBIL)同時升高，且至少一項>2倍ULN；通過檢測病毒相關指標、服藥史等臨床資料，除外其他原因(包括病毒性肝炎復發(fā)、結核病本身)所致肝損傷；停藥或減量后上述肝功能指標好轉。

3.臨床檢查項目：所有患者治療前均行肝功能、肝炎病毒血清指標[乙型肝炎(乙肝)、丙型肝炎]、肝膽脾彩色超聲檢查。抗結核藥物治療2周、1個月后每月行肝功能檢查。如肝功能異常，則再次復查肝炎病毒血清指標及肝膽脾彩色超聲檢查，以排除非藥物因素所致肝損傷。

三、耐藥肺結核患者治療轉歸

參照《耐藥結核病化學治療指南(2015年)》[5]定義。(1)治療成功包括：①治愈：患者完成療程，連續(xù)3次痰培養(yǎng)陰性，每次至少間隔30 d，且不伴有臨床癥狀的加重。②完成治療：患者完成療程，但缺乏細菌學檢查結果，未達到治愈標準。(2)不良轉歸包括：①死亡：治療過程中由于任何原因死亡。②失?。阂驀乐厮幬锊涣挤磻獙е卤黄冉K止治療或永久性更改治療方案(更換方案中2種以上藥物)，或痰培養(yǎng)再次陽性并經(jīng)藥敏試驗證實為耐藥，或影像學檢查發(fā)現(xiàn)病灶進展并排除感染等其他可能因素。③丟失：治療中斷連續(xù)2個月或以上。

四、統(tǒng)計學處理

采用Excel 2007軟件錄入患者信息，使用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、發(fā)生DILI的耐藥肺結核患者基本情況

387例發(fā)生DILI的患者中，男252例(65.12%)，女135例(34.88%)，男∶女約為1.87∶1，平均年齡(43.27±0.54)歲；其中MR-TB患者45例(11.63%)，PDR-TB患者107例(27.65%)，MDR-TB患者136例(35.14%)，XDR-TB患者99例(25.58%)。

二、耐藥肺結核患者發(fā)生DILI的時間分布

耐藥肺結核患者在抗結核藥物治療的整個周期內都會發(fā)生DILI。387例患者中，有258例(66.67%)在開始抗結核藥物治療≤1個月發(fā)生DILI；有83例(21.45%)在1～個月階段發(fā)生DILI；有17例(4.39%)在2～個月階段發(fā)生DILI；治療≥3個月后發(fā)生DILI者有29例(7.49%)，見表1。

三、耐藥肺結核患者發(fā)生DILI對治療過程及轉歸的影響

1.耐藥肺結核患者發(fā)生DILI后對治療的影響：387例耐藥肺結核患者發(fā)生DILI后，267例(68.99%)并未停止抗結核藥物治療(包括維持原治療方案、未停用抗結核藥物但調整了藥物劑量)；120例(31.01%)因DILI停止抗結核藥物治療(包括更換或停用導致DILI的抗結核藥物)。根據(jù)耐藥肺結核分類，33例(73.33%)MR-TB患者未停止治療，71例(66.36%)PDR-TB患者未停止治療，95例(69.85%)MDR-TB患者未停止治療，68例(68.69%)XDR-TB患者未停止治療；4類患者未停止治療比率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.80，P=0.851)，見表2。

2.耐藥肺結核患者發(fā)生DILI后對治療轉歸的影響：387例發(fā)生DILI的耐藥肺結核患者中，182例(47.03%)患者治療成功，達到治愈或完成治療標準。其中，MR-TB患者的治療成功率為53.33%；PDR-TB患者的治療成功率為61.68%；MDR-TB患者的治療成功率為47.79%；XDR-TB患者的治療成功率為27.27%。4類患者治療成功率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=25.48，P<0.01)，見表3。進一步對MR-TB、PDR-TB、MDR-TB組與XDR-TB組治療成功率進行兩兩比較，三組治療成功率均高于XDR-TB組，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為9.19、24.59、10.13，P值均<0.01)。

表1 耐藥肺結核患者發(fā)生DILI的時間分布

表2 不同類型耐藥肺結核患者發(fā)生DILI后未停止治療的情況

表3 不同類型耐藥肺結核患者發(fā)生DILI后對治療轉歸的影響

表4 并發(fā)與未并發(fā)病毒性肝炎的耐藥肺結核患者的治療轉歸比較

四、并發(fā)病毒性肝炎對耐藥肺結核患者治療轉歸的影響

387例患者中，122例(31.52%)并發(fā)病毒性肝炎，265例(68.48%)未并發(fā)病毒性肝炎。122例并發(fā)病毒性肝炎者，其治療成功率為38.52%；265例未并發(fā)病毒性肝炎者，其治療成功率為50.94%，高于并發(fā)病毒性肝炎的耐藥結核病患者。兩組治療成功率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.17，P=0.023)，見表4。

討 論

DILI是抗結核藥物治療過程常見的藥物不良反應，而耐藥結核病患者治療難度大、療程長、治愈率低，DILI的發(fā)生則影響了耐藥結核病患者治療的順利進行、增加了治療難度，還可能影響最終的治療效果。有文獻報道，抗結核藥物導致患者肝損傷的發(fā)生率在10%～30%[8]。本研究調查數(shù)據(jù)顯示，耐藥結核病患者DILI的發(fā)生率為13.99%，表明耐藥結核病患者接受抗結核藥物治療后DILI的發(fā)生仍然比較常見，需引起臨床醫(yī)生的高度重視。我國病毒性肝炎發(fā)病率高，部分患者在使用抗結核藥物之前可能已經(jīng)并發(fā)各種類型的病毒性肝炎，導致抗結核藥物治療過程中更易發(fā)生DILI，影響耐藥肺結核患者的治療轉歸。因此，正確認識及評估耐藥肺結核患者治療過程中DILI的特點，是順利完成化療方案，提高治療成功率的關鍵。

本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生DILI的耐藥肺結核患者中，PDR-TB、MDR-TB及XDR-TB患者分別占27.65%、35.14%及25.58%，這可能與PDR-TB、MDR-TB和XDR-TB治療需聯(lián)合應用更多種藥物有關。但本研究未統(tǒng)計PDR-TB、MDR-TB及XDR-TB在整個耐藥肺結核患者中的構成比，可能對結論有一定影響。

DILI最常發(fā)生在服用抗結核藥物3個月內，分別在1～2周和2個月左右出現(xiàn)高峰期，尤其是超敏反應導致的肝損傷易在5～35 d出現(xiàn)[9]。本研究387例耐藥肺結核患者中，有66.67%患者在開始抗結核治療的1個月以內出現(xiàn)DILI，21.45%患者在治療1～2個月出現(xiàn)DILI。這一結果與朱薇珊和張斌[10]報道抗結核藥物所致DILI主要發(fā)生在開始治療的2～4周相一致。蘇偉等[11]也報道MDR-TB患者發(fā)生藥物不良反應中DILI位列第二，其中49.0%發(fā)生在治療1個月內。由此可見，耐藥肺結核患者在開始抗結核藥物治療1～2個月內易發(fā)生DILI，在抗結核治療最初的1～2個月應嚴密監(jiān)測患者的肝功能指標，即使患者未出現(xiàn)肝功能損傷的臨床癥狀。

本研究納入的387例發(fā)生DILI的耐藥肺結核患者治療成功率為47.03%，其中MDR-TB的治療成功率47.79%,與WHO報道[2]的MDR-TB平均52%的治療成功率接近?？梢?，耐藥肺結核發(fā)生DILI后對整個治療轉歸的影響不大，且大部分患者ALT<3倍ULN或TBIL<2倍ULN時，不需要停止治療。本研究中68.99%患者出現(xiàn)DILI后并未停止抗結核藥物治療，這可能也是雖然發(fā)生了DILI，但耐藥肺結核患者的整個治療轉歸并未受到影響的原因之一。Keshavjee 等[12]研究亦認為，DILI并不影響耐多藥結核病患者的預后，與本研究結果一致。

有研究發(fā)現(xiàn)，抗結核藥物治療過程中出現(xiàn)一過性肝功能異常的情況較多，這一現(xiàn)象可能為肝臟的適應性反應，可暫時不停用抗結核藥物并密切隨訪肝功能[13]。本研究中，68.99%的耐藥肺結核患者發(fā)生DILI后并不需要停止抗結核藥物治療。部分患者在加強保肝治療的同時維持原治療方案，部分患者調整了抗結核藥物的劑量，通過上述處理后患者肝功能均能夠恢復正常。由此提示，在耐藥肺結核的治療過程中，正確判定停藥時機很重要，要避免因過早停藥而影響療效，從而提高治療成功率。耐藥肺結核患者在抗結核藥物治療過程中必須嚴密監(jiān)測肝功能變化，對肝功能異常但無相應臨床癥狀和體征的患者，建議每周檢查1次肝功能，同時維持原治療方案不變；檢測發(fā)現(xiàn)有輕度肝損傷，但患者無臨床癥狀或僅有輕微癥狀時，建議調整部分抗結核藥物的劑量；檢測發(fā)現(xiàn)為中重度肝損傷及發(fā)生肝衰竭時，應停用所有可能引起肝損傷的藥物，并積極采取保肝治療。

有研究表明，年老、兒童、消瘦、低蛋白血癥、肺部病灶嚴重、血行播散性肺結核、并發(fā)肝炎病毒感染是發(fā)生抗結核藥物性肝損傷的高危因素，有肝臟基礎疾病是獨立的危險因素之一[14]。我國為乙肝高發(fā)的國家，乙肝表面抗原攜帶率為7.18%，在并發(fā)乙肝病毒感染的患者，其肝損傷的發(fā)生更加突出[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)病毒性肝炎的耐藥肺結核患者治療成功率僅為38.52%，明顯低于未并發(fā)病毒性肝炎者的50.94%。由此可見，并發(fā)病毒性肝炎將直接影響耐藥肺結核患者的治療轉歸，降低其治療成功率。雷建平等[16]研究亦發(fā)現(xiàn)，肺結核并發(fā)乙肝感染者抗結核藥物治療后肝損傷發(fā)生率明顯高于非并發(fā)乙肝感染者。肝臟基礎疾病可增加抗結核藥物治療后發(fā)生DILI的風險。因此，對于并發(fā)病毒性肝炎患者，建議治療后前2個月每周檢測1次肝功能指標，以后每2周檢測1次；在抗結核藥物治療的同時應至綜合性醫(yī)院傳染科就診，如查及肝炎病毒具有復制性，應同時進行抗病毒治療，以減少肝損傷的發(fā)生。

綜上所述，發(fā)生DILI的耐藥肺結核患者中，PDR-TB、MDR-TB和XDR-TB患者的比例較高。絕大部分患者DILI發(fā)生在抗結核藥物治療1～2個月內，尤其是開始治療的1個月內，因此在此期間建議對患者每2周檢測1次肝功能指標，對于并發(fā)病毒性肝炎者應每周檢測1次，即使患者未出現(xiàn)肝功能損傷的臨床表現(xiàn)。耐藥肺結核患者發(fā)生DILI后對整個治療的轉歸影響不大，且大部分患者不需要停止治療。另外，并發(fā)病毒性肝炎會降低耐藥肺結核患者的治療成功率；對于檢測確定有肝炎病毒復制者，在抗結核藥物治療同時應積極進行抗病毒治療。