范堯夫 曹 雯 褚曉秋 劉 超

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 江蘇省中醫(yī)藥研究院，江蘇 南京 210029)

糖尿病及其慢性并發(fā)癥已成為嚴(yán)重影響人類健康和生活質(zhì)量的全球性公共衛(wèi)生問題，最新研究顯示我國(guó)成年人糖尿病的患病率達(dá)到11.6%，而糖尿病前期的發(fā)病率更是高達(dá)50.1%〔1〕。近年來，中草藥在糖尿病治療中的作用得到越來越多的關(guān)注。大蒜是一種藥食兩用的食品，研究表明大蒜具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒、提高免疫力等作用〔2～4〕。而大蒜制品的降糖作用已經(jīng)在糖尿病動(dòng)物模型中得到肯定〔5,6〕，但是其在降血糖方面的研究結(jié)論存在很大的爭(zhēng)議。因此本研究采用Meta分析對(duì)使用大蒜制劑調(diào)節(jié)2型糖尿病(T2DM)患者糖脂代謝的相關(guān)研究進(jìn)行整合，為大蒜制劑應(yīng)用于調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝水平提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，檢索時(shí)限為1990年1月至2016年12月。由兩位研究者分別獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并提取數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)檢索采用主題詞、關(guān)鍵詞和手工檢索的方式進(jìn)行檢索。英文檢索詞為garlic、sativum、T2DM、type 2 diabetes、lipid、cholesterol、triglycerides、glucose、randomized control trial；中文檢索詞為大蒜、2型糖尿病、血脂、膽固醇、血糖、隨機(jī)、對(duì)照。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；②研究對(duì)象為T2DM患者，年齡≥18歲；③試驗(yàn)組服用含有大蒜或大蒜素的片劑、膠囊等，對(duì)照組為常規(guī)降糖治療或安慰劑對(duì)照；④觀察指標(biāo)至少包括以下一項(xiàng)：空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PPBG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①所有非T2DM患者、哺乳期婦女；②有嚴(yán)重心腦肝腎、甲狀腺、免疫系統(tǒng)等疾病者；③無(wú)法獲得全文或詳細(xì)數(shù)據(jù)的研究；④綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非RCT研究。

1.3數(shù)據(jù)提取 由兩位研究人員單獨(dú)篩選文獻(xiàn)并進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括研究者、發(fā)表時(shí)間、地區(qū)、病例數(shù)、干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)。如果在分析過程中遇到分歧，則由第3位評(píng)價(jià)者進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)中推薦的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)〔7〕，共包括6個(gè)方面：①隨機(jī)方法；②分配隱藏；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)完整性，包括失訪或退出情況等；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。χ2檢驗(yàn)分析異質(zhì)性；若具有同質(zhì)性(P>0.10和I2<50%)則選擇固定效應(yīng)模型，有異質(zhì)性(P≤0.10和I2≥50%)則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型；若異質(zhì)性來源于某一項(xiàng)或幾項(xiàng)低質(zhì)量文獻(xiàn)，則進(jìn)行敏感性分析。采用Begg秩相關(guān)法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1入院文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 通過全面檢索相關(guān)文獻(xiàn)，初檢獲得142篇潛在研究，通過納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終納入5篇文獻(xiàn)〔8～12〕，共6項(xiàng)研究，均為英文文獻(xiàn)，包括242例研究對(duì)象，基本特征見表1，所有文獻(xiàn)不清楚隨機(jī)方法，分配隱藏充分，結(jié)果數(shù)據(jù)完整，無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)果，不清楚是否存在其他偏倚，2篇文獻(xiàn)〔8,9〕采用雙盲法，1篇文獻(xiàn)〔11〕采用單盲法2篇文獻(xiàn)〔10,12〕不清楚盲法。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1大蒜對(duì)FBG的影響 6項(xiàng)研究〔8～12〕均報(bào)道了大蒜對(duì)FBG的影響，各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=93.9%，P<0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低FBG水平的療效優(yōu)于對(duì)照組〔SMD=-2.12，95%CI(-3.43，-0.81)，P=0.002〕。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

BP：血壓；HbA1c：糖化血紅蛋白；FA：果糖胺；BMI：體重指數(shù)；hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白；SOD：超氧化物歧化酶；GPx：谷胱甘肽過氧化物酶；ADA：腺苷脫氨酶；SU：磺脲類降糖藥；MET：鹽酸二甲雙胍

2.2.2大蒜對(duì)TC的影響 5項(xiàng)研究〔8～10,12〕均報(bào)道了大蒜對(duì)TC的影響，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=46.3%，P=0.114)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低TC水平的療效優(yōu)于對(duì)照組〔SMD=-0.49，95%CI(-0.79，-0.19)，P=0.001〕。

2.2.3大蒜對(duì)LDL-C的影響 5項(xiàng)研究〔8～10,12〕均報(bào)道了大蒜對(duì)LDL-C的影響，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=75.6%，P=0.003)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組在降低LDL-C水平上比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-0.12，95%CI(-0.75，0.51)，P=0.711〕。

2.2.4大蒜對(duì)HDL-C的影響 5項(xiàng)研究〔8～10,12〕均報(bào)道了大蒜對(duì)HDL-C的影響，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=29.9%，P=0.222)，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組在降低HDL-C水平上比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=0.05，95%CI(-0.24，0.35)，P=0.723〕。

2.2.5大蒜對(duì)TG的影響 5項(xiàng)研究〔8～10,12〕均報(bào)道了大蒜對(duì)TG的影響，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=76.9%，P=0.002)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低TG水平的療效優(yōu)于對(duì)照組〔SMD=-0.70，95%CI(-1.36，-0.03)，P=0.04〕。

2.2.6敏感性分析 本文中FBG在不同文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，在敏感性分析中剔除研究〔9，10〕后，采用固定效應(yīng)模式分析(I2=28.6%，P=0.24)，結(jié)果顯示兩組在FBG水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-0.40，95%CI(-0.70，-0.10)，P=0.009〕。本文關(guān)于LDL-C水平的比較在不同文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，在敏感性分析中研究〔9,10〕后，采用固定效應(yīng)模式分析(I2=0.0%，P=0.779)，結(jié)果顯示兩組在LDL-C水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-0.22，95%CI(-0.57，0.14)，P=0.231〕。本文中TG在不同文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，在敏感性分析中剔除研究〔9〕后，采用固定效應(yīng)模式分析(I2=0.0%，P=0.419)，結(jié)果顯示兩組在TG水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-0.15，95%CI(-0.50，0.21)，P=0.419〕。以上結(jié)果與原Meta分析結(jié)果無(wú)明顯差異，說明分析結(jié)果的敏感性低，結(jié)論相對(duì)穩(wěn)定可靠。

2.2.7發(fā)表偏倚 FBG、TC、LDL-C、HDL-C、TG均無(wú)顯著發(fā)表偏倚(Z=1.13，P=0.260；Z=0.73，P=0.462；Z=0.24，P=0.806；Z=-0.24，P=0.917；Z=0.73，P=0.462)。

3 討 論

近年來，雖然一些研究已經(jīng)提出大蒜可以降低FBG，但是這些研究并未排除參與者血糖的基線水平、血糖的嚴(yán)重程度及糖尿病病程等干擾因素，研究的結(jié)論并未得到臨床工作者的認(rèn)可。

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，大蒜可以明顯降低T2DM患者FBG、TC、TG水平，與Mariee等〔13〕研究結(jié)果相似。我們對(duì)近些年的大蒜降糖方面的研究進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制復(fù)雜，如大蒜可以增加內(nèi)源性胰島素的分泌；增加胰島素敏感性〔14〕；改善機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)〔15〕；還可以通過激活胰腺細(xì)胞的再生來增加胰島β細(xì)胞的數(shù)量〔16〕；另外，研究證實(shí)纖維植物可以通過干擾碳水化合物的吸收，從而影響機(jī)體血糖水平〔17〕。自從1975年開始，已經(jīng)有超過46篇關(guān)于大蒜及其相關(guān)制劑在降血脂方面的RCT研究。大多數(shù)研究都顯示大蒜可以降低TC、TG，這與本文的結(jié)果相一致〔18,19〕；但是，很多研究發(fā)現(xiàn)大蒜還可以降低LDL-C、升高HDL-C的水平，這與本文的結(jié)果相反〔20～22〕。這個(gè)可能與本研究的樣本量過少、數(shù)據(jù)變異性大有關(guān)。

本研究納入的6項(xiàng)RCT研究質(zhì)量均較高，但是存在不同劑量、不同劑型，因此對(duì)有關(guān)數(shù)據(jù)的合并可能存在異質(zhì)性。在研究過程中，F(xiàn)BG、LDL-C、TG在納入的文獻(xiàn)中存在較大的異質(zhì)性，我們將其中異質(zhì)性大的文獻(xiàn)排除后，各研究間的異質(zhì)性得以消除，而對(duì)被排除的研究單獨(dú)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，其研究結(jié)果與本研究結(jié)果仍然一致。

本研究仍存在一定的局限性：①本研究納入的文獻(xiàn)都為小樣本RCT研究，樣本量小，容易受其他因素的影響而對(duì)結(jié)果造成偏倚；②納入的研究?jī)H為中文及英文文獻(xiàn)，可能導(dǎo)致其他語(yǔ)種的缺失；③納入文獻(xiàn)缺少后續(xù)隨訪，無(wú)法對(duì)大蒜對(duì)T2DM患者糖脂代謝水平的長(zhǎng)期療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)；④納入研究觀察的評(píng)價(jià)指標(biāo)未包括HbA1c、低血糖發(fā)生率、血糖控制率、不良反應(yīng)發(fā)生率等指標(biāo)，從而降低了本研究的臨床價(jià)值。

綜上所述，當(dāng)前研究證據(jù)表明大蒜可以明顯降低T2DM患者的FBG、TC、TG水平，可以為后期采用藥食兩用食物調(diào)節(jié)患者的糖脂代謝紊亂狀態(tài)。但是，我們發(fā)現(xiàn)尚無(wú)大蒜在中國(guó)人群中的這方面研究，一方面顯示本研究結(jié)果可能在國(guó)內(nèi)得不到認(rèn)同，另一方面也說明本研究需要在中國(guó)人群中進(jìn)行開展的必要性。因此，仍需更多高質(zhì)量RCT研究證實(shí)。