邱曉拂，楊國勝，張化儒，劉百川，鐘瑞倫，王炳衛(wèi)，李高遠，陳波特，林康健，羅友華

(廣東省第二人民醫(yī)院泌尿外科，廣東廣州 510317)

氯胺酮相關性膀胱炎(ketamine-related cystitis, KC)常見于K粉毒癮青少年患者，其典型臨床表現(xiàn)為嚴重的尿頻、尿急、尿痛等下尿路刺激癥狀。若病變持續(xù)性進展，CT等影像學檢查顯示膀胱體積進行性縮小、膀胱壁不規(guī)則性肥厚、或伴有上尿路擴張積水，尿動力學指標則為膀胱小容量、低順應性和高膀胱逼尿肌壓，膀胱鏡檢查提示膀胱容量進行性減小，膀胱壁呈現(xiàn)攣縮樣改變[1]，臨床上則可診斷為氯胺酮相關性攣縮膀胱(ketamine-related bladder contracture，KBC)。目前，臨床上主要為口服藥物對癥治療，還有藥物經(jīng)尿道膀胱灌注、膀胱水壓擴張、腸道膀胱擴大手術等[3]，療效不一。自2013年9月始，本中心創(chuàng)新性采用經(jīng)尿道直出綠激光膀胱壁網(wǎng)狀內(nèi)切開聯(lián)合水擴張治療KBC[4-5]，術式安全，并發(fā)癥少，短期療效肯定。為探討該創(chuàng)新術式的長期療效及臨床價值，現(xiàn)就2013年10月至2015年10月期間收治的12例KBC患者術后隨訪2年收集的資料進行統(tǒng)計分析，現(xiàn)歸納報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料排除急性泌尿系感染、泌尿系結核、前列腺增生、膀胱腫瘤等疾病后，共納入12例患者，其中男10例，女2例；年齡17～48歲，平均 (29.3±7.9)歲。均有間斷性或長期吸食氯胺酮病史，吸食時間7個月至8年，平均(44.6±24.3)月。均以尿頻、尿無力前來就診，O’Leary-Sant問題指數(shù)評分(interstitial cystitis problem index，ICPI)和癥狀指數(shù)評分(interstitial cystitis symptom index，ICSI)均高(表1)。門診均予服用M膽堿能受體阻斷劑、α受體阻滯劑等解痙藥、抗生素等治療，癥狀不能緩解。

術前相關檢查結果總結為：①尿液或血液“膠體金法”檢測：氯胺酮(+)；②尿常規(guī)：8例(75%)白細胞增高，5例(41.7%)尿蛋白陽性；③中段尿培養(yǎng)：普通細菌、真菌及厭氧菌培養(yǎng)均為陰性；④24 h尿沉渣脫落細胞學檢查：見細胞呈不同程度退變，均未見異型細胞；⑤泌尿系B超：均有膀胱壁不均勻增厚，膀胱容積縮小，上尿路輕度積水4例(33.3%)；⑥CT：膀胱壁不均勻性增厚(圖1A)；⑦IVU：膀胱充盈形態(tài)不規(guī)則，不呈橢圓形改變(圖1B)；⑧經(jīng)尿道膀胱鏡檢：膀胱黏膜發(fā)紅，充血明顯，部分黏膜散在潰瘍，膀胱黏膜易脆，灌注擴張膀胱后黏膜容易出血(圖1C)，膀胱容量減小，膀胱壁呈現(xiàn)攣縮樣改變；⑨組織病理：表現(xiàn)為膀胱上皮壞死、脫落，黏膜下層肉芽組織形成，大量炎癥細胞浸潤，部分有新生肉芽組織生長或伴肌層增生(圖1D)；⑩尿動力學：提示膀胱容量減少，膀胱順應性下降，尿流率低下，逼尿肌不穩(wěn)定性收縮異常(表1)。

1.2手術方法入院后發(fā)現(xiàn)患者尚吸食K粉，則囑其立即戒除。靜脈全麻或硬膜外麻醉下，采用瑞爾通直出綠激光系統(tǒng)，設置輸出功率30 W。手術主要步驟[4-5]為：①先于雙側輸尿管口內(nèi)側附近做標記；②膀胱后壁和頂壁做豎線和橫線交替網(wǎng)格狀切開，間隔約1 cm，深達肌層，以不穿破漿膜層為基準(圖2)；③兩側至輸尿管口外上沿線，下緣至輸尿管開口間嵴，上緣至前壁與頂壁交界線；④術中滴水將膀胱容量擴張至300 mL左右。術后留置導尿管，牽拉固定，膀胱生理鹽水持續(xù)沖洗。術后第7天無麻醉狀態(tài)下膀胱滴鹽水灌注至患者能耐受的最大膀胱容量，并拔除導尿管。

圖1KBC術前檢查的典型表現(xiàn)

A:CT示膀胱壁呈不均勻性增厚；B:IVU顯示膀胱體積縮小，充盈形態(tài)不規(guī)則，呈非橢圓形改變；C:膀胱鏡檢下膀胱黏膜充血明顯，部分黏膜散在潰瘍；D:組織病理表現(xiàn)為膀胱上皮壞死、脫落，黏膜下層肉芽組織形成，大量炎癥細胞浸潤。

圖2膀胱黏膜網(wǎng)狀內(nèi)切開手術方法的膀胱鏡下所示

術中豎線和橫線交替網(wǎng)格狀切開膀胱壁深達肌層，以不穿破漿膜層為基準。

1.3監(jiān)測指標隨訪至少2年，記錄數(shù)據(jù)的主要時間點分別于術前、術后2周、術后3個月、術后6個月、術后1年和術后2年。記錄收集相應數(shù)據(jù)包括O’Leary-Sant評分，其中包括ICPI、ICSI；尿流動力學指標，包括膀胱最大容量(maximum bladder capacity，MBC)，最大排尿壓 (maximum voiding pressure，MVP)，殘余尿量(post void residual，PVR)，最大尿流率(maximum urinary flow rate，Qmax)，平均尿流率(average urinary flow rate，Qave)，有效膀胱容量 (effective bladder capacity，EBC)等；影像學檢查包括超聲檢查、CT平掃以及IVU。

2 結 果

手術均順利完成，手術時間為(40.5±16.8)min，術中無膀胱穿孔、周圍臟器副損傷、閉孔神經(jīng)反射、局部大出血等，1例術后第2天因?qū)蚬芤鞑粫吵霈F(xiàn)短暫的尿外滲。術后1周內(nèi)無明顯手術相關感染癥狀，無發(fā)熱、腹痛等癥狀。術后1周左右拔除導尿管。均順利出院，平均住院時間(9.2±3.8)d，出院前尿常規(guī)均顯示少量的紅細胞與白細胞，主訴尿頻癥狀均較術前有明顯改善。術后1周左右或出院前行泌尿系B超提示未見膀胱穿孔、尿外滲。術后2周、術后3個月、術后6個月、術后1年及術后2年的各項監(jiān)測數(shù)據(jù)具體見表1。術后2年的結果分別與術前結果比較，ICPI、ICSI、MBC、MVP、Qmax、Qave和EBC差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，PVR差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；與術后2周、術后3個月結果比較，ICPI、ICSI、MBC、Qmax、Qave和EBC差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，MVP和PVR差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；而與術后6個月比較，ICSI和Qmax差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，ICPI、MBC、MVP、PVR、Qave和EBC差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；與術后1年的結果比較，ICPI和ICSI差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，而MBC、MVP、PVR、Qmax、Qave和EBC差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。術后2年各項監(jiān)測指標較術前均有改善，術后6個月以后相對基本穩(wěn)定，但ICPI、ICSI分值有所升高趨勢。術后影像學檢查顯示膀胱形態(tài)較術前明顯好轉(zhuǎn)，膀胱容量改善(圖3)。在隨訪過程中2例出現(xiàn)復吸，1例在術后6個月左右出現(xiàn)復吸，另1例在術后1年左右出現(xiàn)復吸，復吸前患者癥狀有改善，復吸后癥狀加重，而且均只接受繼續(xù)服藥，沒有再次手術。

圖3 患者術后2年膀胱造影影像學表現(xiàn)

A：CT平掃顯示膀胱充盈良好，膀胱壁無明顯增厚表現(xiàn)；B：膀胱充盈良好，膀胱壁光滑，雙側輸尿管未見返流。

表1術后2年結果與之前結果比較

隨訪時間ICPI(分)ICSI(分)MBC(mL)MVP(cmH2O)PVR(mL)Qmax(mL/s)Qave(mL/s)EBC(mL)術前9．36±2．34??13．88±3．16?? 50．20±21．30??47．42±6．93??6．67±2．67 6．50±2．07?? 3．83±1．11?? 44．83±18．82??術后2周9．58±1．38??13．00±2．59?? 87．33±20．67??41．83±2．797．58±1．93 8．50±2．19?? 4．83±1．03?? 79．75±20．16?術后3月6．75±1．54?? 9．75±2．31??125．08±45．47?42．42±3．488．33±2．3111．67±2．06?? 8．50±1．00??116．75±45．82?術后6月3．43±1．22 4．30±1．13??220．50±42．3041．58±4．767．58±2．3914．50±2．28?10．58±1．24213．92±59．01術后1年2．75±0．96? 3．97±0．96??215．00±38．7039．75±4．397．17±2．2117．33±3．5511．75±2．09208．08±63．44術后2年4．33±1．67 6．50±2．32193．42±64．3738．83±4．676．83±1．8517．25±2．8011．50±1．88186．58±64．13t15．956．52-7．323．56-0．17-10．69-12．13-7．14P10．0000．0000．0000．0040．8680．0000．0000．000t28．406．48-5．441．911．32-8．52-10．76-5．51P20．0000．0000．0000．0820．2130．0000．0000．000t33．683．44-3．002．131．75-5．56-4．87-3．07P30．0040．0050．0120．0560．1060．0000．0000．011t4-1．46-2．951．221．430．86-2．64-1．401．09P40．1730．0100．2490．1800．4060．0230．1870．300t5-2．73-3．490．990．500．400．060．310．83P50．0140．0040．3410．6300．6930．9500．7640．427

注：t1、P1:術后2年與術前比較；t2、P2:術后2年與術后2周比較；t3、P3:術后2年與術后3個月比較；t4、P4:術后2年與術后6個月比較；t5、P5:術后2年與術后1年比較。*P<0.05，**P<0.01。

3 討 論

氯胺酮，化學名2-(2-氯苯基)-2甲胺基環(huán)已酮，臨床常用于手術麻醉，亦被毒癮者稱為“K粉”，長期或過量吸食，可在體內(nèi)長期蓄積。本藥物主要肝內(nèi)代謝-經(jīng)腎排泄，早期報道肝、腎功能毒害導致臟器器質(zhì)性病變[1]。對于相當一部分因嚴重且難治性尿頻、尿急、尿痛等下尿路刺激癥狀就診的年輕患者，在深究病史，常得到同一個隱秘病案信息：長期吸食K粉[6]。最初由SHAHANI等[2]在2007年首次報道，并命名為KC。其病情若不加以控制，則后果嚴重，可導致膀胱逼尿肌纖維化、膀胱順應性降低、膀胱容量逐漸縮小，尿頻、尿急、尿痛癥狀加重。本中心將KC合并有明顯膀胱攣縮這種疾病稱為KBC。如果病情沒得到及時的控制，患者癥狀將進一步加重，并伴逆行性上尿路返流積水及腎功能損害，最終需終身透析治療或尿流改道，甚至失去生命。其發(fā)病機制至今仍不明，比較公認的是尿液中高濃度的氯胺酮及其代謝產(chǎn)物的作用，包括：①膀胱黏膜慢性炎癥反應學說[7]；②膀胱微血管病變學說[8]；③自身免疫學說等?；蚨喾N因素疊加作用，膀胱黏膜上皮屏障受損，異常刺激膀胱壁上的神經(jīng)纖維，致使黏膜、逼尿肌纖維化，最終膀胱攣縮，有效容量減少。

相對應的，臨床上的治療方案主要是：強制患者戒除毒癮，并長期服用腎上腺素能受體或膽堿能受體阻滯劑、非甾體類消炎藥或激素，或膀胱內(nèi)藥物灌注治療，或膀胱水擴張術，或乙狀結腸膀胱擴大成形術等，各種方式療效不一。文獻報道，乙狀結腸膀胱擴大成形術創(chuàng)傷大，術后恢復耗時長，而且容易出現(xiàn)結腸相關性并發(fā)癥。而廣為臨床采用的是膀胱擴張術[9]，其最初由CARTWRIGHT等[10]在1989年提出，局部切斷膀胱逼尿肌以增加容量，或膀胱水壓擴張并輔以利多卡因、肝素、地塞米松等[11]，但術后容易反復。

本中心2013年引進瑞爾通綠激光系統(tǒng)，利用綠激光血紅蛋白選擇性吸收、而汽化效果和止血作用良好的特點[4, 12-14]，從2013年9月開始創(chuàng)新性應用經(jīng)尿道直出綠激光膀胱壁網(wǎng)狀內(nèi)切開聯(lián)合水擴張治療KBC[4-5]，切開膀胱黏膜層、黏膜下層及淺層肌，部分達深肌層。研究結果表明，該術式作為一種新型微創(chuàng)治療方法，操作安全、圍手術期內(nèi)無明顯并發(fā)癥發(fā)生，術后短期療效肯定，可有效增加膀胱容量，并改善下尿路刺激癥狀，緩解上尿路損害。但該術式長期療效國內(nèi)外未有報道。我們進一步延長隨訪時間，每例患者至少隨訪2年，嚴格記錄O’Leary-Sant評分、尿流動力學檢查以及相關影像學檢查等結果，并與之前結果進行對比，動態(tài)觀察該方法的療效。本文總結的結果顯示，術后第2年結果較治療前無論患者癥狀、尿流動力學等客觀指標還是影像學檢查結果均有明顯改善。術后跟蹤結果顯示，治療效果為逐漸改善，并在術后6個月左右達到一個穩(wěn)定的治療效果。

該術式能很好地實現(xiàn)其治療KBC效果，我們分析原因在于：一是綠激光汽化切割和止血效果，膀胱腔內(nèi)操作，視野清晰，操作相對安全；二是網(wǎng)狀切開膀胱內(nèi)壁后，則人為地造就了膀胱憩室的形成，從而增加了膀胱的容量；三是鑒于膀胱腫瘤電切術、經(jīng)尿道前列腺電切術的臨床觀察經(jīng)驗顯示尿路上皮的再生長能力較強，創(chuàng)面的修復愈合快，我們將膀胱壁部分網(wǎng)狀內(nèi)切開，創(chuàng)面可以在短時間內(nèi)恢復；四是膀胱逼尿肌的部分損傷影響到膀胱收縮，從而能緩解患者的尿頻、尿急癥狀；五是因為在治療過程中我們會要求患者戒除毒癮，這本身也從源頭上控制了病程的進展，使患者的膀胱功能逐漸恢復。所隨訪的患者中2例出現(xiàn)復吸，1例在術后6個月左右出現(xiàn)復吸，另1例在術后1年左右出現(xiàn)復吸，復吸前患者癥狀有改善，復吸后癥狀加重，而且均只接受繼續(xù)服藥，沒有再次手術。這種情況的出現(xiàn)也導致了術后2年的O’Leary-Sant評分出現(xiàn)反彈跡象。

至今，我中心已順利實現(xiàn)12例KC患者的創(chuàng)新術式經(jīng)尿道直出綠激光膀胱壁網(wǎng)狀內(nèi)切開聯(lián)合內(nèi)擴張的嘗試，我們總結認為，要保證其長期療效，要注意幾點：①使用直出式綠激光，而不是側出式激光纖維，保持激光光纖尖端和膀胱組織的接觸，但要警惕接觸時間；②充分利用好直出式綠激光切割效率高、止血效果好的特性，注意切開膀胱肌層的深度，以切至深肌層隱約可見漿膜層為止，在充分增大膀胱順應性和膀胱容量的同時，避免膀胱穿孔，引起尿液外滲，我們通過術后早期密切的B超檢測有無膀胱穿孔及尿液外滲，若有膀胱穿孔，應及時進行引流處理；③鑒于該人群多為年輕毒癮者，隨訪過程中，應注意與其建立良好溝通渠道，做好毒品危害的宣傳，避免其再次染毒而前功盡棄。在研究過程中，我們充分做好患者的思想工作，遠離毒品，通過談心等及時了解其最新思想動向，并對患者術后日常生活中出現(xiàn)排尿問題、或者術后出現(xiàn)輕微膀胱疼痛不適、或者心理問題等困擾，進行排憂解疑，讓患者積極接受治療。

綜上所述，經(jīng)尿道直出綠激光膀胱壁網(wǎng)狀內(nèi)切開聯(lián)合內(nèi)擴張治療KBC的探索嘗試及長期隨訪研究結果，證實其為一種臨床安全、無明顯并發(fā)癥、重復性操作強，能有效增大膀胱順應性和膀胱容量，改善下尿路刺激癥狀，長期隨訪結果良好、穩(wěn)定，是一種有前途的微創(chuàng)化治療KBC的新術式。本研究也存在一些不足：由于本組病例量尚少，且尚未建立前瞻性地隨機化對照試驗，有待于增加臨床病例數(shù)量及設計更多合理高質(zhì)量的隨機對照試驗等進一步深入臨床觀察與研究，通過前瞻性地隨機化對照研究可以進一步確定是否通過減少或戒除氯胺酮的使用使得這些癥狀逆轉(zhuǎn)，得以治愈。