耿韋韋 馮 謙

慢性髓性白血?。–ML）是一種惡性程度較高的腫瘤疾病，主要由骨髓造血干細胞克隆性增生所致，該病癥具有早期癥狀不明顯、起病緩慢等特點，大部分患者確診時病癥已發(fā)展為慢性期，且患者以男性居多。早期CML的臨床表現(xiàn)為低熱、體重減輕、乏力出血、脾區(qū)不適、貧血等，部分患者無癥狀。BCR-ABL融合蛋白是CML疾病發(fā)生與進展的分子基礎(chǔ)，可導致機體一系列信號蛋白磷酸化，最終對細胞凋亡、增殖分化及黏附等造成影響[1-2]。CML可對患者生命質(zhì)量、身體健康造成嚴重威脅。既往臨床治療CML的一線藥物為伊馬替尼，其因效果顯著已廣泛運用于臨床中；但近年來，CML治療后藥物不耐受、耐藥等問題越來越多，對療效造成嚴重影響。本研究就達沙替尼與伊馬替尼治療CML患者的臨床療效進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料將本溪市中心醫(yī)院2016年1—12月收治的87例CML患者作為研究對象，骨髓細胞形態(tài)學檢查顯示均存在Ph+或Ph+變異體，將其隨機分為兩組，對照組43例患者中，男26例，女17例，年齡24～68歲，平均（43.1±6.8）歲；觀察組44例患者中，男28例，女16例，年齡25～65歲，平均（42.8±6.5）歲。納入標準：①患者心、肝、脾、腎等臟器功能均正常；②世界衛(wèi)生組織（WHO）行為狀態(tài)評分≤2分；③均自愿參與研究。排除標準：①對治療藥物過敏；②精神疾病、意識障礙患者。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法對照組患者采用傳統(tǒng)藥物伊馬替尼（Novartis Pharma Schweiz AG生產(chǎn)，瑞士，批準文號：H20100263）治療，400 mg/次，1次/d，口服用藥，最大劑量≤800 mg/d，實際用藥劑量根據(jù)患者用藥反應、治療效果等進行綜合調(diào)整。觀察組患者使用達沙替尼（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20133272）治療，100 mg/次，1次/d，口服用藥，最大劑量≤180 mg/d，實際用藥劑量根據(jù)患者用藥反應、治療效果等進行綜合調(diào)整。兩組患者均持續(xù)治療1年。

1.3 觀察指標比較兩組患者不良反應發(fā)生情況、臨床療效。不良反應包括低血鉀、低血磷、貧血、血小板減少、中性粒細胞降低、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高。療效判斷：完全血液學緩解（CHR）；根據(jù)每份骨髓樣本不低于20個中期細胞中Ph+細胞所占比例判斷其細胞遺傳學緩解（CyR）。根據(jù)歐洲白血病網(wǎng)2006年制定的CyR相關(guān)標準，其包括無細胞遺傳學緩解、微小細胞遺傳學緩解、次要細胞遺傳學緩解、部分細胞遺傳學緩解（PCyR）、完全細胞遺傳學緩解（CCyR）。

1.4 統(tǒng)計學分析使用統(tǒng)計軟件 SPPS 20.0進行數(shù)據(jù)分析，計量資料行t檢驗，用±s表示；計數(shù)資料采用χ2檢驗，用百分率表示；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果比較觀察組患者CCyR持續(xù)時間、CCyR率均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；而兩組患者治療后CHR率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較

2.2 治療期間藥物不良反應發(fā)生情況比較觀察組患者用藥期間不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

3 討論

CML是臨床常見的血液系統(tǒng)疾病，該病癥惡性程度較高，若未及時進行有效治療，可對患者生命安全造成威脅。該疾病主要是因22號染色體斷裂點集中區(qū)BCR與9號染色體移位C-ABL原癌基因連接發(fā)生易位，出現(xiàn)BCR-ABL融合基因，形成PH染色體所致[3]。而BCR-ABL融合基因編碼蛋白可對細胞黏附、凋亡及增殖分化等造成影響，最終導致CML發(fā)生。

目前，臨床對CML患者主要采取藥物方式進行治療，伊馬替尼是治療CML的一線藥物，作為首個對BCR-ABL融合基因的TKIs具有靶向抑制作用的藥物，已廣泛運用于臨床中。但部分患者使用伊馬替尼治療效果較差，未獲得理想的分子生物學反應、細胞遺傳學反應及血液學反應。同時，隨著伊馬替尼的使用，其耐藥性也逐漸成為影響治療效果的主要因素。臨床已證實其耐藥機制包括激酶 Lyn過度表達的 BCR-ABL非依賴性耐藥、多藥耐藥基因（MDRI）及 BCR-ABL基因擴增在內(nèi)的 BCR-ABL依賴耐藥、AbI激酶區(qū)點突變等[4-6]。此外，黃曉軍等[7]的研究顯示，我國急變期CML患者對伊馬替尼耐藥率高達34.6%，加速期耐藥率高達20.2%，而慢性期耐藥率相對較低，為2.3%。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的CCyR持續(xù)時間、CCyR率均明顯優(yōu)于對照組。提示相比于伊馬替尼治療CML，達沙替尼效果更佳，其緩解率更高、起效更快。

達沙替尼屬于二代 KTI，該藥物對非突變型BCR-ABL的抑制能力是伊馬替尼的325倍[8]。伊馬替尼與達沙替尼結(jié)構(gòu)存在巨大差異，達沙替尼不僅對BCR-ABL絡氨酸激酶活性具有顯著抑制作用，同時對其他絡氨酸激酶也有抑制作用，包括PDGFRβ、Eph受體酪氨酸激酶A2（EphA2）、Src激酶家族等，并能與非活性、活性形式絡氨酸激酶結(jié)合，因此，該藥物效果更為顯著[9]。此外，達沙替尼對外排泵工作造成的細胞藥物濃度下降所致耐藥具有一定克服效果，外排泵工作被認為是 TKI不能透過 Ph+ALL血腦屏障而發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的重要機制之一。目前，多個國家已將該藥物批準為治療CML的一線藥物[10]。相關(guān)研究顯示，達沙替尼對伊馬替尼耐藥患者仍然有效，因此，臨床治療中一旦發(fā)現(xiàn)CML患者出現(xiàn)伊馬替尼耐藥，需及時更換達沙替尼治療，保證患者治療效果，改善預后[11]。此外，本研究對兩種藥物治療安全性進行比較發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應發(fā)生率明顯低于對照組。提示，相比于伊馬替尼治療CML患者，達沙替尼治療安全性更高，與王亞敏等[12]國內(nèi)學者的研究結(jié)果相似。

表2 兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況比較

綜上所述，采用達沙替尼治療CML患者與伊馬替尼相比，前者起效迅速，安全性高，且治療效果顯著，可作為治療CML疾病的理想藥物。