張叢叢，索曉慧，孫國(guó)鋒，陳莉，趙燕莉，侯娟娟

邯鄲市中心醫(yī)院血液內(nèi)科，河北 邯鄲056001

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）是臨床上常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，并且NHL患者乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的感染率明顯高于普通人群及其他惡性腫瘤患者[1]。目前，化療是NHL治療的首選方法，但是免疫抑制藥的應(yīng)用及化療引起的骨髓抑制等均可導(dǎo)致患者的免疫功能下降，化療后患者出現(xiàn)HBV再激活[2]。研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低NHL患者HBV的再激活率及肝功能不全的發(fā)生率[3]，但研究主要集中于乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽(yáng)性的患者，HBsAg陰性患者的研究較少[4]。本研究對(duì)112例HBsAg陰性NHL患者的HBV再激活影響因素進(jìn)行分析，為臨床診治提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年6月至2017年9月邯鄲市中心醫(yī)院收治的112例NHL患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀(guān)察組和對(duì)照組，每組56例。所有患者均給予環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+醋酸潑尼松（CHOP）化療方案或利妥昔單抗+CHOP（rituximab-CHOP，R-CHOP）化療方案，觀(guān)察組患者于化療前1周開(kāi)始口服恩替卡韋。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查確診為NHL；②患者HBsAg陰性，血清HBV DNA定量檢測(cè)＜500 IU/ml，乙型肝炎E抗原/抗體陽(yáng)性，乙型肝炎核心抗體陽(yáng)性；③既往未接受抗HBV治療；④肝功能無(wú)明顯異常；⑤自愿參與本研究并簽署知情同意協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不愿意配合研究的患者；②既往有抗HBV治療、化療及放療史的患者；③合并有酒精性肝炎、脂肪肝、膽汁性肝硬化、自身免疫性肝病、甲型肝炎、丙型肝炎及丁型肝炎的患者；④合并有免疫缺陷疾病的患者。本研究經(jīng)邯鄲市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。觀(guān)察組56例患者中，男40例，女16例；年齡為41～69歲，平均為（53.1±14.5）歲。對(duì)照組56例患者中，男38例，女18例；年齡為40～69歲，平均為（52.2±14.6）歲。兩組患者的性別、年齡、病理類(lèi)型、病理分期及化療方案比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的基線(xiàn)資料[ n（%）]

1.2 治療方法

所有患者均給予CHOP或R-CHOP化療方案。CHOP化療方案：化療第1天，環(huán)磷酰胺750 mg/m2、多柔比星 50 mg/m2、長(zhǎng)春新堿 1.4～2.0 mg/m2，靜脈滴注；化療第1～5天，醋酸潑尼松60 mg/m2口服，21天為1個(gè)療程。R-CHOP化療方案是在CHOP方案的基礎(chǔ)上于化療前1天聯(lián)合利妥昔單抗375 mg/m2靜脈注射，21天為1個(gè)療程，持續(xù)3～4個(gè)療程。

觀(guān)察組56例患者于化療前1周開(kāi)始口服恩替卡韋0.5 mg，每天1次，持續(xù)至化療結(jié)束后4～6周。對(duì)照組56例患者不給予預(yù)防性抗HBV治療，在丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）超過(guò)正常值上限1.5倍時(shí)暫?；煟邮芸笻BV治療，口服恩替卡韋0.5 mg，每天1次。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

比較兩組患者的HBV再激活率和肝功能不全發(fā)生率，分析HBV再激活的影響因素。

HBV再激活的判斷標(biāo)準(zhǔn)為患者治療后HBV DNA水平比化療前高10倍及以上，或HBV DNA絕對(duì)值≥105拷貝數(shù)/毫升。

肝功能不全分級(jí)按照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]劃分：0級(jí)，ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）及總膽紅素（total bilirubin，TBIL）水平低于正常參考范圍上限的1.25倍；Ⅰ級(jí)，ALT、AST、TBIL水平為正常參考范圍上限的 1.25～2.50倍；Ⅱ級(jí)，ALT、AST、TBIL水平為正常參考范圍上限的2.51～5.00倍；Ⅲ級(jí)，ALT、AST、TBIL水平為正常參考范圍上限的5.01～10.00倍；Ⅳ級(jí)，ALT、AST、TBIL水平高于正常參考范圍上限10.00倍。肝功能不全的總發(fā)生率=不同級(jí)別的肝功能不全患者的總例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；HBV再激活的相關(guān)因素分析采用Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HBV再激活率與肝功能不全發(fā)生率比較

觀(guān)察組患者HBV再激活率為10.71%（6/56），低于對(duì)照組的28.57%（16/56），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.431，P＜0.05）。觀(guān)察組患者肝功能不全0級(jí)8例，Ⅰ級(jí)3例，總發(fā)生率為19.64%，對(duì)照組患者肝功能不全0級(jí)2例，Ⅰ級(jí)15例，Ⅱ級(jí)3例，總發(fā)生率為35.71%，觀(guān)察組患者肝功能不全的總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.335，P＜0.05）。

2.2 HBV再激活的影響因素分析

112例患者中，22例（19.64%）出現(xiàn)HBV再激活，其中觀(guān)察組6例（10.71%）、對(duì)照組16例（28.57%）。Logistic回歸分析顯示：病理分期為Ⅲ～Ⅳ期及R-CHOP化療方案是HBV再激活的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），應(yīng)用恩替卡韋是HBV再激活的保護(hù)因素（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 HBV再激活的影響因素分析

3 討論

中國(guó)是HBV感染的高發(fā)區(qū)域，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)慢性HBV攜帶者數(shù)量超過(guò)1億[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，NHL患者的HBsAg陽(yáng)性率為28.02%，高于其他類(lèi)型腫瘤患者的14.79%[7]，NHL患者HBV感染高發(fā)，與多種機(jī)制相關(guān)，主要是淋巴瘤患者的免疫功能減退，病毒感染與再激活的風(fēng)險(xiǎn)升高；HBV感染可能導(dǎo)致NHL發(fā)病率增加[8-9]。NHL患者化療方案主要包括CHOP和R-CHOP等。近年來(lái)，含有利妥昔單抗的化療方案成為B細(xì)胞淋巴瘤的一線(xiàn)治療方案，該方案中應(yīng)用的細(xì)胞毒性藥物和免疫抑制藥等可以導(dǎo)致患者機(jī)體免疫功能減退，患者HBV再激活并發(fā)生肝功能不全，嚴(yán)重者需要中斷化療，嚴(yán)重影響患者的治療效果和預(yù)后。

目前，臨床上HBsAg陽(yáng)性NHL患者HBV再激活的研究較多，而HBsAg陰性NHL患者HBV再激活的研究較少。HBsAg陰性患者占HBV感染者的10%～25%，與HBsAg陽(yáng)性患者比較，HBsAg陰性患者起病更加隱匿且癥狀較輕，容易被忽略[10]。既往研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性應(yīng)用抗HBV藥物可以明顯降低合并有HBV感染的乳腺癌患者化療后HBV再激活率和肝功能不全的發(fā)生率[11]，但是HBsAg陰性是否應(yīng)該接受預(yù)防性抗HBV治療仍存在爭(zhēng)議。

有研究表明，合并HBV感染的腫瘤（NHL[12]及肺癌、乳腺癌、消化系統(tǒng)腫瘤、婦科腫瘤[13]）患者化療后HBV再激活率增加。本研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg陰性而乙型肝炎E抗原/抗體陽(yáng)性、乙型肝炎核心抗體陽(yáng)性患者化療后也存在一定的HBV再激活和肝功能不全的情況，觀(guān)察組患者肝功能不全的發(fā)生率及病毒再激活率均低于對(duì)照組，多因素分析顯示恩替卡韋與HBV再激活的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。這提示此類(lèi)患者也需要進(jìn)行預(yù)防性抗HBV治療，從而保證化療順利進(jìn)行。

有研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞NHL患者化療后HBV再激活率增加，B細(xì)胞NHL主要累及B細(xì)胞亞群，而B(niǎo)淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞，可介導(dǎo)體液免疫，在抗HBV感染中發(fā)揮著重要的作用[14]，但本研究中病理分型DLBCL與HBV再激活無(wú)相關(guān)性。本研究顯示，R-CHOP化療方案的應(yīng)用是HBV再激活的危險(xiǎn)因素。這是因?yàn)椋孜魡慰箤儆贑D20單抗，是DLBCL的一線(xiàn)治療藥物，與前B細(xì)胞及成熟B細(xì)胞表面CD20抗原結(jié)合后，通過(guò)補(bǔ)體依賴(lài)及抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒性作用，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡，在減少腫瘤細(xì)胞數(shù)量的同時(shí)導(dǎo)致漿細(xì)胞數(shù)量減少，繼而抗體減少，為病毒再激活創(chuàng)造條件[15]。本研究顯示，病理分期為Ⅲ～Ⅳ期是HBV再激活的危險(xiǎn)因素。這是因?yàn)棰蟆羝贜HL患者的一般狀態(tài)較差，化療后免疫功能減退，HBV再激活的發(fā)生率增加。

綜上所述，HBsAg陰性NHL患者的HBV再激活與多種因素相關(guān)，恩替卡韋可以減少NHL患者的HBV再激活率及肝功能不全總發(fā)生率。此類(lèi)患者化療前需要進(jìn)行預(yù)防性抗HBV治療，以保證化療順利進(jìn)行。