宋亮，王愛(ài)民，林志軍

解放軍第一七五醫(yī)院（廈門(mén)大學(xué)附屬東南醫(yī)院）1門(mén)診部，2腫瘤內(nèi)科，福建 漳州363000

胃癌是人類(lèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居所有腫瘤第2位，病死率居第3位[1]。三分之二的患者初診時(shí)已被診斷為局部晚期胃癌或轉(zhuǎn)移性胃癌，近期療效及遠(yuǎn)期預(yù)后均較差[2]，大部分晚期患者已失去最佳手術(shù)機(jī)會(huì)。隨著近年腫瘤分子學(xué)研究的不斷深入，靶向治療及免疫治療走上“舞臺(tái)”，但臨床實(shí)用性相對(duì)較差，化療仍是局部晚期胃癌或轉(zhuǎn)移性胃癌最主要的治療方式[3]。近年，化療藥物發(fā)展迅速，許多新藥也開(kāi)始在晚期胃癌患者中投入使用，包括拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑、氟尿嘧啶、紫杉醇、三代鉑類(lèi)等。有研究表明，上述藥物聯(lián)合化療可有效改善患者的近、遠(yuǎn)期療效和生活質(zhì)量，但方案不同，差別甚大[4-5]。本研究選取160例晚期胃癌患者作為研究對(duì)象，擬探討奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案初治晚期胃癌引起中性粒細(xì)胞減少與臨床近期療效及無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2015年1月于解放軍第一七五醫(yī)院診治的160例晚期胃癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及病理結(jié)果均提示胃癌，且之前未接受任何治療；②TNM分期[6]為Ⅲb～Ⅳ期；③Karnofsky評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；④所有患者均順利完成化療；⑤所有患者臨床資料齊全（包括隨訪資料，隨訪截止日期為2017年1月1日）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他轉(zhuǎn)移性胃癌；②具有精神病史或家族史。參照不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)NCL-CTCAE 4.0版[7]，將所有患者根據(jù)中性粒細(xì)胞減少情況分為 4組：G0組、G1～2組、G3組及 G4組，分別為22、73、42及23例。4組患者性別、年齡、Karnofsky評(píng)分、TNM分期、是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)及分化程度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 4組患者的基本臨床特征

1.2 化療方法

FOLFOX6方案：奧沙利鉑100 mg/m2溶于250 ml 5%葡萄糖溶液中，第1天2 h內(nèi)完成靜脈滴注；亞葉酸鈣400 mg/m2溶于250 ml 0.9%氯化鈉溶液中，第1天2 h內(nèi)完成靜脈滴注；氟尿嘧啶600 mg/m2，第1天開(kāi)始，靜脈滴注48 h，每2周重復(fù)1次（期間進(jìn)行1次全面復(fù)查，包括常規(guī)腹部、肺部、盆腔CT等，及時(shí)了解疾病的進(jìn)展情況），每4周為1個(gè)周期，共2個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)比較不同組別臨床療效及PFS，并分析其間關(guān)系，PFS定義為從化療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或隨訪結(jié)束的時(shí)間。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

中性粒細(xì)胞減少分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，參考不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)NCL-CTCAE 4.0版[7]將中性粒細(xì)胞減少分為4級(jí)：G0級(jí)，中性粒細(xì)胞正常，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞2.0×109/L；G1級(jí)，中性粒細(xì)胞輕度抑制，1.5×109/L＜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤2.0×109/L；G2級(jí)，中性粒細(xì)胞輕度抑制，1.0×109/L＜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤1.5×109/L；G3級(jí)，中性粒細(xì)胞中度抑制，0.5×109/L＜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤1.0×109/L；G4級(jí)，中性粒細(xì)胞重度抑制，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.5×109/L。

臨床療效參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[8]，該標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)病灶的最大直徑分為：完全緩解（CR），靶腫瘤基本消失；部分緩解（PR），靶腫瘤最大直徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展（PD），腫瘤最大直徑總和增加≥20%和（或）有新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定（SD），靶腫瘤無(wú)變化或雖增加但未達(dá)到PD；總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.00統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；生存曲線繪制采用Kaplan-Meier法，生存率比較采用Log-rank檢驗(yàn)；PFS影響因素采用單因素分析和多因素Cox回歸分析（將單因素分析中P＜0.1者納入多因素分析）；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同中性粒細(xì)胞減少程度患者臨床療效的比較

4組患者臨床有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=18.872，P＜0.05），其中各組有效率分別為：G1～2組 76.71%（56/73），G3組 54.76%（23/42），G4組43.48%（10/23），G0組31.82%（7/22），G1～2組＞G3組＞G4組＞G0組。（表 2）

表2 不同中性粒細(xì)胞減少程度患者的臨床療效

2.2 不同中性粒細(xì)胞減少程度患者PFS的比較

4組患者PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中 G1～2組＞G3組＞G4組＞G0組。（圖 1）

2.3 影響晚期胃癌患者PFS的單因素分析

經(jīng)單因素分析得知，晚期胃癌患者PFS與TNM分期、是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)、分化程度及中性粒細(xì)胞減少分級(jí)有關(guān)（P＜0.05），與性別、年齡無(wú)關(guān)（P＞0.05）。（表3）

圖1 不同中性粒細(xì)胞減少程度患者的PFS曲線

表3 影響晚期胃癌患者PFS的單因素分析

2.4 影響晚期胃癌患者PFS的多因素分析

將單因素分析中TNM分期、是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)、分化程度及中性粒細(xì)胞減少分級(jí)納入多因素Cox回歸分析，經(jīng)分析得知，是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)及中性粒細(xì)胞減少分級(jí)為晚期胃癌患者PFS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的1.653倍，轉(zhuǎn)移部位每增加1個(gè)單位患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.235倍，中性粒細(xì)胞減少每增加1個(gè)等級(jí)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.547倍。（表4）

表4 影響晚期胃癌患者PFS的多因素分析

3 討論

晚期胃癌的臨床目標(biāo)為提高患者生活質(zhì)量，有效延長(zhǎng)患者壽命，而非治愈腫瘤。多項(xiàng)臨床研究顯示，化療可有效延長(zhǎng)晚期胃癌患者的PFS和總生存時(shí)間（overall survival，OS），是其首選治療方案[9]。目前，晚期胃癌的常用化療方案包括FOLFOX4/FOLFOX6、表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶（ECF）、多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶（DCF）及伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣（FOLFIRI）等，近遠(yuǎn)期療效均較佳，但無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案，具體根據(jù)患者和臨床工作者情況而定[10-11]。Baek等[12]選取42例轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的胃癌患者作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)低劑量改良版FOLFOX4作為首選治療方案不僅可大大延長(zhǎng)患者的OS和PFS，且其不良反應(yīng)相對(duì)更溫和。

本研究選擇FOLFOX6方案作為晚期胃癌的化療方案，所有患者均順利完成化療，近期療效及預(yù)后佳。化療是否有效主要取決于以下兩方面：①腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感；②作用于腫瘤細(xì)胞上的藥物濃度。第一方面一直是腫瘤界研究的熱點(diǎn)，無(wú)法簡(jiǎn)單描述；關(guān)于第二方面，近年研究逐漸增多，化療療效與不良反應(yīng)是密切相關(guān)的，只有在化療療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于不良反應(yīng)的情況下才有意義，因此尋求一個(gè)監(jiān)測(cè)化療不良反應(yīng)的指標(biāo)至關(guān)重要[13-14]。中性粒細(xì)胞減少是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，近年，越來(lái)越多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少在化療療效判斷及預(yù)后評(píng)估上具有一定意義[15-16]。本研究根據(jù)中性粒細(xì)胞減少情況將所有患者分為4組，探討其與療效及預(yù)后的關(guān)系。

在本研究中，4組患者臨床有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=18.872，P＜0.05），其中各組有效率分別為：G1～2組76.71%（56/73），G3組54.76%（23/42），G4組 43.48%（10/23），G0組 31.82%（7/22），G1～2組＞G3組＞G4組＞G0組。4組患者PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中G1～2組＞G3組＞G4組＞G0組。提示中性粒細(xì)胞減少與晚期胃癌的化療療效及預(yù)后有關(guān)，但并非中性粒細(xì)胞抑制越輕或越重，其療效及預(yù)后越好，而是在G1～2狀態(tài)下效果最佳。這是因?yàn)橹行粤＜?xì)胞增加可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，從此方面認(rèn)為中性粒細(xì)胞抑制程度越高越好；但抑制程度高，患者免疫力就越低，依從性越差，且越容易并發(fā)嚴(yán)重感染，臨床療效和預(yù)后變差。這與王艷榮等[17]研究結(jié)果基本一致。

多因素分析結(jié)果得知，是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)及中性粒細(xì)胞減少分級(jí)為晚期胃癌患者PFS的獨(dú)立影響因素。提示除腫瘤本身狀態(tài)（是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)）外，中性粒細(xì)胞減少分級(jí)是影響晚期胃癌患者PFS的獨(dú)立因子，因此可考慮在化療過(guò)程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞，適時(shí)調(diào)整方案，幫助早期判斷療效及預(yù)后。這與Chen等[18]研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，F(xiàn)OLFOX6方案初治晚期胃癌具有良好的臨床療效和預(yù)后，與中性粒細(xì)胞減少情況密切相關(guān)；動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞有利于早期判斷療效及預(yù)后，并適時(shí)調(diào)整方案。