沙莎，王茂玉，高志位，高鵬，趙永利

青島市膠州中心醫(yī)院放療科，山東 青島266300

Ⅲa～Ⅲb期不適合手術(shù)的局部晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）同期放化療是標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，而放射性肺損傷（radiationinduced lung injury，RILI）是肺癌放療常見(jiàn)的并發(fā)癥，在放化療聯(lián)合治療胸部腫瘤時(shí)其發(fā)生率高達(dá)40%～60%[1]。RILI是限制胸部放療有效照射劑量的主要因素，更是影響腫瘤局部控制失敗的重要因素，對(duì)患者預(yù)后及生活質(zhì)量造成很大威脅。RILI發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外不乏相關(guān)細(xì)胞因子或劑量體積直方圖（dose-volume histograms，DVH）相關(guān)參數(shù)與RILI關(guān)系的研究，但是多個(gè)預(yù)測(cè)因子聯(lián)合預(yù)測(cè)RILI的報(bào)道較少。本研究通過(guò)血漿中細(xì)胞因子水平變化聯(lián)合治療計(jì)劃中DVH物理參數(shù)及臨床特征，探討生物因素、物理因素及臨床因素聯(lián)合對(duì)RILI預(yù)測(cè)的可能性，以期為合理改變或調(diào)整放療計(jì)劃提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年3月至2017年3月于青島市膠州中心醫(yī)院行三維適形放療（three dimensional-conformal radiotherapy，3D-CRT）的106例局部晚期NSCLC患者的臨床資料，均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：①TNM分期為Ⅲa～Ⅲb期；②KPS評(píng)分＞70分；③無(wú)放化療禁忌證；④生存期＞3個(gè)月；⑤無(wú)嚴(yán)重合并癥。其中，鱗癌49例，腺癌57例；Ⅲa期48例，Ⅲb期58例。

1.2 治療方法

放療方法：患者取仰臥位，以真空氣墊固定體位，采用螺旋CT進(jìn)行胸部增強(qiáng)掃描，層厚為5 mm。將掃描圖像導(dǎo)入計(jì)劃系統(tǒng)并進(jìn)行三維重建，勾畫(huà)大體腫瘤靶區(qū)（gross target volume，GTV）；在GTV的基礎(chǔ)上，上下方向各外擴(kuò)10～15 mm，四周方向各外擴(kuò)5～6 mm（鱗癌5 mm，腺癌6 mm），為臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）；在CTV的基礎(chǔ)上，各方向均外擴(kuò)5 mm，為計(jì)劃靶區(qū)（plan target volume，PTV）。設(shè)置5個(gè)共面照射野，利用DVH對(duì)治療計(jì)劃進(jìn)行優(yōu)化，確保95%等劑量線覆蓋PTV。根據(jù)患者的具體情況確定處方照射劑量為50～70 Gy，單次照射劑量為DT 2.0 Gy，每天1次，每周5次。

化療方法：選擇以鉑類為基礎(chǔ)的方案進(jìn)行化療，多于放療前給予化療。

1.3 血漿細(xì)胞因子檢測(cè)

分別于放療前及放療中（照射45～50 Gy時(shí)）采集患者清晨空腹靜脈血2 ml，低溫離心機(jī)離心后獲取血漿，置于-80℃低溫冰箱中凍存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）對(duì)細(xì)胞因子內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 肺功能及DVH參數(shù)的測(cè)定

肺功能檢查均于放療前1周內(nèi)進(jìn)行，通氣功能指標(biāo)的實(shí)測(cè)值/預(yù)測(cè)值＜70%或小氣道阻力的實(shí)測(cè)值/預(yù)測(cè)值＞150%視為肺功能異常[2]。通過(guò)放療計(jì)劃系統(tǒng)調(diào)閱DVH，從而獲取V5、V10、V15、V20及平均肺劑量（mean lung dose，MLD）等劑量學(xué)參數(shù)。

1.5 觀察指標(biāo)

根據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射性損傷評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)RILI的發(fā)生情況：1級(jí)，輕微咳嗽或用力時(shí)氣短；2級(jí)，持續(xù)性咳嗽，服用麻醉性鎮(zhèn)咳藥有效，或輕微活動(dòng)（用力）時(shí)呼吸困難；3級(jí)，服用麻醉性鎮(zhèn)咳藥無(wú)法控制的嚴(yán)重咳嗽，或靜息時(shí)氣短，或有影像學(xué)資料證實(shí)，需要給予間斷吸氧、皮質(zhì)激素治療；4級(jí)，伴有嚴(yán)重呼吸功能不全，需要給予持續(xù)吸氧或者輔助通氣等治療。本研究中，≥2級(jí)歸入RILI發(fā)生組，＜2級(jí)歸入RILI未發(fā)生組。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的連續(xù)性計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用配對(duì)非參數(shù)Wilcoxon檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RILI的發(fā)生情況

106例患者中，32例（30.2%）患者發(fā)生RILI，其中2級(jí)22例，3級(jí)10例。放療中發(fā)生RILI 12例，余20例于放療后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生，全組未出現(xiàn)4級(jí)RILI。發(fā)生RILI中位時(shí)間為75天。

2.2 臨床特征與RILI發(fā)生情況的關(guān)系

放療前肺功能異?；颊叩腞ILI發(fā)生率為42.1%，明顯高于肺功能正常患者的16.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。不同性別、年齡、病理類型、腫瘤位置、放化療順序、表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptortyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）治療情況、放療總劑量的NSCLC患者的RILI發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

2.3 細(xì)胞因子水平與RILI發(fā)生情況的關(guān)系

發(fā)生RILI組患者放療前的血漿IL-6水平高于未發(fā)生RILI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。放療中（照射45～50 Gy時(shí)）血漿ET-1、IL-6、TNF-α水平在發(fā)生RILI組和未發(fā)生RILI組中均較放療前升高，但兩組患者放療中與放療前血漿ET-1、IL-6、TNF-α差值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表1 NSCLC患者臨床特征與RILI發(fā)生情況的關(guān)系

表2 發(fā)生RILI組與未發(fā)生RILI組患者血漿ET- 1、IL- 6、TNF-α 水平的比較[pg/ml，M（ P25， P75）]

2.4 DVH參數(shù)與RILI發(fā)生情況的關(guān)系

發(fā)生RILI組患者的V5、V10、MLD水平均高于未發(fā)生RILI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。以發(fā)生RILI組中各DVH參數(shù)的中位值作為分界點(diǎn)，將各DVH參數(shù)進(jìn)行相應(yīng)分組，其中，V5≥60%組患者的RILI發(fā)生率為42.0%，高于V5＜60%組患者的19.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他各組間的RILI發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3、表4）

表3 發(fā)生RILI組與未發(fā)生RILI組患者DVH相關(guān)參數(shù)的比較（±s）

表3 發(fā)生RILI組與未發(fā)生RILI組患者DVH相關(guān)參數(shù)的比較（±s）

2.5 放療前IL- 6水平聯(lián)合DVH參數(shù)與RILI發(fā)生情況的關(guān)系

分別以發(fā)生RILI組患者放療前的IL-6中位值及V5中位值作為分界點(diǎn)，進(jìn)行分組，放療前血漿IL-6≥46.95 pg/ml且V5≥60%為A組，放療前血漿IL-6＜46.95 pg/ml且V5＜60%為B組，放療前血漿IL-6＜46.95 pg/ml且V5≥60%或放療前血漿IL-6≥46.95 pg/ml且V5＜60%為C組。A、B、C組患者的RILI發(fā)生率分別為 45.5%（15/33）、7.7%（2/26）、31.9%（15/47），3組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且A組患者的RILI發(fā)生率明顯高于B組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.110，P=0.001）。

2.6 RILI發(fā)生的影響因素分析

將本研究中可能影響RILI發(fā)生發(fā)展的因素，如放療前肺功能、放療前血漿IL-6水平及V5納入多因素Logistic回歸模型中進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，放療前血漿IL-6水平較高和V5≥60%是RILI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.01）。（表5）

3 討論

RILI的發(fā)展過(guò)程多為潛在、隱匿進(jìn)行的，13%～37%行胸部放療的患者發(fā)生有伴隨癥狀的RILI，中位發(fā)生時(shí)間從放療開(kāi)始后41天至2年不等[3]。本研究106例NSCLC患者中，32例（30.2%）患者發(fā)生2級(jí)及以上RILI，中位發(fā)生時(shí)間為75天。由于RILI的發(fā)生率高且往往不可逆轉(zhuǎn)，因此如何預(yù)測(cè)和預(yù)防RILI的發(fā)生尤為重要。影響RILI發(fā)生、發(fā)展的因素較多，主要包括放射生物學(xué)、放射物理學(xué)及臨床因素，單純研究一種或兩種因素與RILI發(fā)生的關(guān)系仍存在很多局限性與不足，因此多因素聯(lián)合分析更能提高預(yù)測(cè)能力。

臨床因素方面，部分學(xué)者認(rèn)為低KPS評(píng)分[4]、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）[5]、放療前肺功能異常[6]、同步放化療[7]可增加RILI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究與余嫻等[8]的結(jié)果類似，發(fā)現(xiàn)放療前肺功能異常與RILI的發(fā)生有關(guān)，但多因素回歸分析未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性，可能是因?yàn)闃颖玖啃?，且多為中老年人，大都合并肺基礎(chǔ)疾病，使得部分因素的影響顯示不充分。

表4 DVH參數(shù)與NSCLC患者RILI發(fā)生情況的關(guān)系

表5 NSCLC患者發(fā)生RILI影響因素的多因素Logistic回歸分析

放射生物學(xué)方面，RILI的主要病理變化表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞性肺泡炎，因此部分與炎性反應(yīng)相關(guān)的炎性細(xì)胞因子（如ET-1、IL-l、IL-6和TNF-α）引起了研究者的注意。劉安文等[9]研究發(fā)現(xiàn)，放療中及放療結(jié)束后血漿ET-1水平升高與RILI的發(fā)生密切相關(guān)。Rube等[10]研究認(rèn)為，放療前及放療中血漿TNF-α、IL-6的動(dòng)態(tài)變化與急性肺損傷發(fā)生的病理學(xué)時(shí)間段相吻合。Chen等[11]研究發(fā)現(xiàn)，放療前血漿IL-6水平較高是易感RILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，照射45～50 Gy時(shí)血漿中各細(xì)胞因子（ET-1、IL-6、TNF-α）水平均較放療前升高，其中，發(fā)生RILI組患者放療前的血漿IL-6水平高于未發(fā)生RILI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。驗(yàn)證了放療前血漿IL-6水平高者更易發(fā)生RILI。

正常肺劑量體積與RILI的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[12]。隨著3D-CRT技術(shù)的廣泛應(yīng)用，通過(guò)放療前控制正常肺劑量體積，使有效降低并發(fā)癥的發(fā)生率，提高腫瘤控制率成為可能。已有研究證實(shí)，肺V20、V30及MLD與RILI的發(fā)生密切相關(guān)[13-14]。盡管臨床中放療醫(yī)師對(duì)以上指標(biāo)進(jìn)行有效的劑量控制，但仍有部分患者發(fā)生RILI，這使得肺低劑量區(qū)體積對(duì)RILI影響的研究越來(lái)越受到重視。研究顯示，肺低劑量區(qū)體積如V5～V15尤其是V5對(duì)RILI的發(fā)生有重要影響[15]。Wang等[16]研究表明，V5為≥3級(jí)放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）的獨(dú)立影響因素。Jo等[17]研究證實(shí)，V5與2級(jí)以上RP的發(fā)生有關(guān)，V5臨界值為65%。Song等[18]研究發(fā)現(xiàn)，V5＞60%為3級(jí)RP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生RILI組患者的V5、V10及MLD均高于未發(fā)生RILI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由此可見(jiàn)，V5、V10及MLD均可影響RILI的發(fā)生，其中，V5≥60%組患者的RILI發(fā)生率為42.0%，高于V5＜60%組患者的19.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），由此可見(jiàn)V5≥60%為RILI發(fā)生的高危因素。由于制定治療計(jì)劃時(shí)限制了雙肺受量，且DVH參數(shù)間有明顯的相關(guān)性，故尚不能完全排除其他物理參數(shù)與RILI的發(fā)生有關(guān)。

本研究中將生物因素IL-6和DVH參數(shù)V5聯(lián)合，發(fā)現(xiàn)放療前血漿 IL-6≥46.95 pg/ml且 V5≥60%患者的RILI發(fā)生率高達(dá)45.5%，放療前血漿IL-6＜46.95 pg/ml且V5＜60%患者的RILI發(fā)生率最低，僅為7.7%；其他情況下RILI的發(fā)生率為31.9%。多因素分析結(jié)果表明，放療前血漿IL-6水平較高和V5≥60%是發(fā)生RILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=2.524、3.393，P＜0.05）。

綜上所述，放療前血漿IL-6水平較高和V5≥60%是RILI發(fā)生的高危因素，放療前血漿IL-6水平聯(lián)合V5有望作為預(yù)測(cè)RILI發(fā)生的指標(biāo)。但能否通過(guò)臨床因素+生物因素+物理因素的聯(lián)合應(yīng)用，在治療前和治療早期階段提前發(fā)現(xiàn)RILI易感群體，預(yù)防或避免RILI的發(fā)生，還有待更進(jìn)一步的臨床研究。