趙文瑞 陳鑫源 雷 旭

(1. 西南大學(xué)心理學(xué)部, 重慶 400715; 2. 認知與人格教育部重點實驗室, 重慶 400715)

1 引言

腦電(electroencephalogram, EEG)及其衍生技術(shù)——事件相關(guān)電位(event-related potentials, ERPs)在神經(jīng)科學(xué)、心理學(xué)等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，被譽為“腦功能的窗口”。EEG具有毫秒量級的時間分辨率，能及時捕捉到大腦自發(fā)神經(jīng)或認知誘發(fā)活動的動態(tài)變化，分離不同的認知加工過程，但其空間分辨率較低。與之對比的是功能磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)，其空間分辨率達毫米量級，能通過磁共振造影測量大腦血氧活動間接推測出腦功能活動，但其時間分辨率較低。結(jié)合兩種技術(shù)的優(yōu)勢，有望實現(xiàn)對腦功能活動高時空分辨率的觀測，這就是同步腦電-功能磁共振(EEG-fMRI)。該技術(shù)可同步采集大腦功能活動的電生理和血氧代謝信號，是全方位觀測大腦的強有力手段，為癇樣放電的定位、認知神經(jīng)動態(tài)過程的描述等提供了無創(chuàng)的、全腦覆蓋的觀測手段。

同步EEG-fMRI具有顯著優(yōu)越性，但在數(shù)據(jù)采集和分析過程中也存在很大的技術(shù)難點，比如兩種模態(tài)數(shù)據(jù)采集的相互干擾，被試在采集過程中的舒適性差，數(shù)據(jù)融合方法紛繁復(fù)雜等?；谶@些難點，本文在介紹同步EEG-fMRI硬件系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，將從EEG偽跡去除、基于EEG信息的fMRI分析、同步EEG-fMRI的應(yīng)用、未來研究前景四個方面綜述該領(lǐng)域的最新信號處理進展，期望為此新技術(shù)在國內(nèi)的推廣和應(yīng)用提供重要參考。

2 同步EEG-fMRI系統(tǒng)簡介

fMRI成像需要借助高強磁場，但射頻激發(fā)會使磁場的梯度迅速變化。同步EEG-fMRI需采用能在高強磁場中運行的磁協(xié)EEG系統(tǒng)，該系統(tǒng)能在保證EEG和fMRI信號采集質(zhì)量的同時，保障被試的安全和在射頻線圈內(nèi)佩戴腦電采集系統(tǒng)的舒適性。

同步EEG-fMRI系統(tǒng)通常采用圖1的導(dǎo)線連接方式：通過帶式電纜將EEG電極帽的連接盒與磁諧放大器相連。磁諧放大器采用電池或兼容核磁環(huán)境的可充電電源供電。經(jīng)過放大的EEG信號則通過光纖傳輸?shù)綊呙枋彝獾墓怆娹D(zhuǎn)換器，光電轉(zhuǎn)換器同時接收來自同步盒的梯度轉(zhuǎn)換時鐘信息。同步盒是將磁共振的掃描時間和EEG的數(shù)值化轉(zhuǎn)換時間進行匹配的裝置，能有效提高梯度偽跡去除的效果。通過對比采用同步盒與否的EEG信號，我們發(fā)現(xiàn)采用同步盒會使梯度偽跡在每層掃描中更加一致，有助于離線EEG數(shù)據(jù)處理時梯度噪聲的去除。同步盒通過一個叫同步盒-掃描儀接口的裝置，和MRI總控機組相連。最后，經(jīng)數(shù)字化后的EEG信號通過USB連線傳輸?shù)接嬎銠C中，同步掃描的fMRI圖像則通過磁共振系統(tǒng)獨立輸出。

同步EEG-fMRI實驗首先需要做好設(shè)備部件的選擇和調(diào)試工作，優(yōu)化連線減少回路，最大程度的提高數(shù)據(jù)質(zhì)量。為降低電阻，提高敏感性，EEG電極通常采用銀/氯化銀(Ag/AgCI)、金制塑料等材料，導(dǎo)線采用絕緣的光纖材料[1]，并按照梯度變換最大的方向布線以減少偽跡[2]。此外，可以在被試的頭部放置真空墊來增加舒適度，降低頭動的影響[3]。帶式電纜需要平行排列，材質(zhì)通常為極細的銅材料或碳纖維，長度盡量減小，一般不超過1.5 m。為消除梯度偽跡，磁諧放大器需采用1000 Hz以上的采樣率，并將其放置于fMRI掃描腔末端的磁場屏蔽盒中，以減小導(dǎo)線長度。磁諧電極帽通常采用單極導(dǎo)聯(lián)，以Fcz為參考電極，離線分析采用平均參考或連接耳參考。

3 同步EEG-fMRI偽跡去除

3.1 fMRI影像偽跡去除

同步進行磁共振和腦電數(shù)據(jù)采集，設(shè)備之間會互相干擾。同步EEG-fMRI偽跡主要來源于MRI對EEG信號的干擾，但EEG記錄也會對fMRI圖像質(zhì)量造成影響[4]。電極的材質(zhì)會影響fMRI成像的質(zhì)量，導(dǎo)致電極附近區(qū)域MRI信號的丟失。磁共振兼容EEG電極需選擇碳纖維或者銀/氯化銀等無磁性金屬材料。腦電放大器的電磁噪聲會導(dǎo)致磁共振圖像存在格紋狀偽跡，可以使用電池或蓄電池供電，并將放大器置于遮蔽盒內(nèi)。除了硬件因素，被試自身的行為也會導(dǎo)致fMRI偽跡。比如長時間的采集會讓被試感到不適，增大頭動。主試需要在實驗前和被試做好解釋溝通，增強被試實驗參與的積極性和配合度。需要盡量縮短實驗時間，使用耳塞減少磁共振運行噪聲的影響。在數(shù)據(jù)離線分析階段，可通過影像處理軟件去除輕微頭動的影響，如平移量小于1 mm的影像偽跡。

圖1 同步EEG-fMRI系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)簡圖Fig.1 The schematic of the simultaneous EEG-fMRI system

3.2 EEG偽跡去除

EEG偽跡去除是同步EEG-fMRI技術(shù)面臨的最大挑戰(zhàn)，這就使偽跡去除成為之后開展所有同步信號處理的前提。在磁共振掃描腔同步進行腦電記錄時，主要產(chǎn)生以下三種偽跡：(1)射頻脈沖導(dǎo)致的EEG信號。這類偽跡的頻率與EEG信號的頻率在兆赫范圍的分布差異很大，可以采用低通濾波器消除；(2)梯度偽跡，是由梯度磁場快速切換引起的，具有模式固定性，其典型幅值是EEG幅度的100～1000倍。該偽跡因與EEG頻率部分重合，增加了其去除難度；(3)心電偽跡，是在MRI環(huán)境下由主動脈弓處血流沖擊及心跳引起的偽跡[5]。此外，MRI環(huán)境誘發(fā)的偽跡源還包括頭動、氦冷卻泵、掃描儀通風(fēng)系統(tǒng)和燈光等。

近年來，得益于信號處理技術(shù)的快速發(fā)展，同步EEG-fMRI偽跡去除方法大量涌現(xiàn)。以Pubmed數(shù)據(jù)庫為例，以“EEG-fMRI”和“artifact”為關(guān)鍵詞進行搜索，能找到161篇研究涉及該領(lǐng)域。特別是2008年后，平均每年都有10篇以上的偽跡去除相關(guān)的論文發(fā)表出來。總體來說，這些偽跡去除技術(shù)可分為三類：(1)偽跡模板時域相減法。該技術(shù)具有原理簡單，計算量小的特點：首先需要構(gòu)造偽跡模板，從腦電信號中減去此模板，然后去除偽跡。(2)盲源分離法。一般采用獨立成分分析、主成分分析等，將EEG原始信號分離成不同的獨立成分，識別出偽跡成分然后去除。(3)硬件法。采用碳纖索套等專業(yè)的硬件設(shè)備，直接測量偽跡的波形，然后從受污染的EEG信號中減去這些偽跡。由于梯度偽跡和心電偽跡是同步EEG信號噪聲的主要來源，下文我們主要介紹這兩種偽跡的去除方法，如表1所示，目前已經(jīng)發(fā)展出十多種不同的偽跡剔除方法。

表1 EEG偽跡去除方法

3.2.1 梯度偽跡

梯度偽跡是同步腦電信號中幅度最大的噪聲，目前已有多種成熟的算法可用于該偽跡的去除，大多還有配套的商業(yè)或開源軟件：(1)平均偽跡相減法，也叫圖像偽跡去除法(image artifact reduction, IAR)，首先需要提取每個時間點上的梯度偽跡，然后進行多次疊加平均，構(gòu)造出偽跡模板，再從原始信號中減去該模板，這樣可以去除大部分梯度偽跡，殘留的偽跡則采用自適應(yīng)抵消法去除[6]。商業(yè)軟件BrainVision Analyzer (Brain Products, Germany)等采用了這一算法。(2)最優(yōu)基組法(Optimal Basis Sets, OBS)[7]，由Niazy等在IAR的基礎(chǔ)上提出。由于梯度偽跡通常和MRI的掃描序列存在相關(guān)，會在EEG采集中反復(fù)有規(guī)律的出現(xiàn)。首先對原始EEG信號進行插值，確定梯度掃描開始的準(zhǔn)確時間。然后根據(jù)掃描開始的時間，分別提取梯度磁場切換時誘發(fā)的梯度偽跡，通過多次疊加平均構(gòu)造噪聲模板。模板的構(gòu)造采用自適應(yīng)的方式(即對于每段EEG，其偽跡模板都是由其附近約30個偽跡段構(gòu)造)，再通過相減的方法在EEG信號中減去噪聲模板。對偽跡模板減除后的殘留噪聲，使用主成分分析的方法找到噪聲相關(guān)成分并去除。此方法可通過EEGLAB工具包中FMRIB插件實現(xiàn)。(3)獨立成分分析。該技術(shù)通常用于識別EEG的肌電或眼電偽跡成分，也可以用于梯度偽跡的成分識別。通過計算每個獨立成分和偽跡模板的相關(guān)系數(shù)，找出和梯度偽跡最相關(guān)的成分并去除[8]。此方法可通過EEGLAB工具包實現(xiàn)。(4)獨立矢量分析(independent vector analysis, IVA)，一種擴展了的獨立成分分析(independent component analysis, ICA)技術(shù)：每個成分由三維以上的矢量構(gòu)成[9]。該方法根據(jù)fMRI的全腦掃描時間，對EEG數(shù)據(jù)進行分段，每個分段都是對偽跡的一次多維度觀測，同時具有空間-時間-頻率信息。這些信息被用于矢量分解，使得梯度偽跡從原始信號中分離出來。還可進一步考慮偽跡波形的電極空間依賴性，通過這種依賴關(guān)系來估計特定導(dǎo)聯(lián)的偽跡。獨立矢量分析充分利用了EEG的時間、空間和頻率信息，基于偽跡源估計，可實現(xiàn)梯度偽跡的精準(zhǔn)去除。

目前，在梯度偽跡去除的硬件開發(fā)方面，也取得了較大進步。Chowdhury等最近發(fā)明了一種新型電極帽，專門用于采集同步EEG-fMRI數(shù)據(jù)。該電極帽包括兩層電極：參考電極層和標(biāo)準(zhǔn)電極層，標(biāo)準(zhǔn)電極層置于參考層之下并直接和頭皮接觸，可以采集到含有偽跡和神經(jīng)電生理信號的混合信號；而參考層電極和頭皮隔開，只能采集到磁共振相關(guān)偽跡，例如梯度偽跡、心電偽跡和運動偽跡等。之后，通過將標(biāo)準(zhǔn)電極和參考電極獲得的信號進行比對，可以分離出無核磁偽跡的EEG信號。這種硬件去除方法的算法基礎(chǔ)是“參考層偽跡相減法”[10]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)如果將被試的頭部向腳的方位移動4 cm，能在保證fMRI圖像質(zhì)量的同時減少40%的EEG偽跡[11]?？傊延械奶荻葌污E去除方法表現(xiàn)尚佳：平均偽跡相減法具有速度快，能在線進行偽跡去除等優(yōu)勢，而最優(yōu)基組法恢復(fù)的EEG信噪比更高，偽跡更少。相對來說，獨立成分分析效果并不穩(wěn)定，而硬件設(shè)備也具有操作復(fù)雜，準(zhǔn)備時間長的問題。未來研究需同時結(jié)合硬件設(shè)計和算法創(chuàng)新，開發(fā)出適應(yīng)多種fMRI掃描序列的梯度偽跡去除方法。

3.2.2 心電偽跡

相對于梯度偽跡，心電偽跡的去除要更難一些。目前，主要有兩種去除方法：(1)平均偽跡相減法，通過借助同步記錄的心電波形來獲得每次心電偽跡出現(xiàn)的時間，然后平均各導(dǎo)的心電信號得到心電偽跡模板，最后再從原始信號中減去此模板[12]。目前，研究者多采取模式識別算法，來提取心電偽跡出現(xiàn)的時間[9]。商業(yè)軟件BrainVision Analyzer使用了這一算法。(2)ICA，通過ICA方法將原始EEG信號分解為多個成分，然后根據(jù)每個成分的時間進程識別出與心電偽跡相關(guān)的成分，最后從原始信號中減去此成分[3]。此方法可通過EEGLAB工具包實現(xiàn)。Vanderperren等通過對比分析，發(fā)現(xiàn)基于平均偽跡相減的方法和基于ICA的方法有相似的性能，但心電偽跡相關(guān)的成分選取復(fù)雜，基于平均偽跡相減法的方法具有更高的穩(wěn)健性和實用性。

除了上述基于軟件的方法外，不少研究者發(fā)展出了基于硬件的偽跡測量方法[13]。Bonmassar等研制了壓電式運動傳感器用于監(jiān)測同步EEG-fMRI記錄時產(chǎn)生的心電、頭動等相關(guān)偽跡，然后從原始信號中剔除，其算法基礎(chǔ)是“自適應(yīng)濾波”[14]。Masterton等提出一種實時去偽跡技術(shù)，研究者讓被試頭戴有碳纖維線圈的帽子，用于記錄心電、運動偽跡，然后采用線性自適應(yīng)技術(shù)和遞歸最小二乘算法達到實時偽跡濾除[15]。Xia等通過從高密度商業(yè)電極帽中有選擇性的選取一些電極專門用來記錄心電，并用絕緣層和頭皮隔開，最后采用正交匹配跟蹤算法從原始信號中去除心電偽跡[16]。為了避免額外的硬件設(shè)備使同步EEG-fMRI設(shè)備變得更加復(fù)雜，Krishnaswamy等采用諧波原理模擬心電偽跡，將心電偽跡去除問題當(dāng)作局部諧波回歸分析處理，最后采用極大似然算法估算并去除心電偽跡[17]。目前，心電偽跡的去除仍是同步EEG-fMRI偽跡處理中的難題。根據(jù)我們實驗室目前收集的大量同步EEG數(shù)據(jù)來看，亟待開發(fā)適應(yīng)不同心電信號質(zhì)量、不同頭動規(guī)律的心電偽跡去除方法。

4 基于EEG信息的fMRI分析

目前，同步EEG-fMRI的融合研究總體可以分為兩類：對稱融合和不對稱融合。對稱融合，是通過建立共同的生成模型或利用交互信息來解釋兩種模態(tài)的數(shù)據(jù)。不對稱融合方法主要是利用其中一種模態(tài)的信息來指導(dǎo)另一種模態(tài)的分析，對模態(tài)有所偏倚，其中最具影響力的不對稱融合方法包括：(1)時間預(yù)測，即基于EEG信息的fMRI分析：用特定的EEG特征卷積上血氧動力學(xué)響應(yīng)函數(shù)后對fMRI的波形進行建模；(2)空間約束，即基于fMRI約束的EEG成像：用從fMRI獲得的空間活動信息來約束EEG的源重建[18-20]。其中又以基于EEG信息的fMRI分析最為常用。

基于EEG信息的fMRI分析采用EEG特征作為預(yù)測變量，對fMRI時間過程進行建模。由于該技術(shù)是同步EEG-fMRI信號融合中最為常用和成熟的分析方法，下面我們重點介紹這一領(lǐng)域的研究進展。通常的步驟為：基于神經(jīng)血管的線性耦合假設(shè)，EEG中提取到的神經(jīng)活動特征在卷積血氧動力學(xué)響應(yīng)函數(shù)后，構(gòu)成了預(yù)測的功能磁共振信號，然后在全腦的功能磁共振信號中找出相關(guān)的神經(jīng)活動激活區(qū)域[21]?？偨Y(jié)以往的研究，如表2所示，我們根據(jù)研究者基于EEG信號的不同指標(biāo)與fMRI數(shù)據(jù)進行融合的目的，并按照按腦電導(dǎo)聯(lián)數(shù)由少到多、頭表覆蓋由部分到全腦、時間精度由秒到毫秒、難度由簡單到復(fù)雜，將基于EEG信息的fMRI分析相關(guān)研究總結(jié)歸納為以下四類。

表2 基于EEG信息的fMRI分析歸納總結(jié)

4.1 區(qū)分大腦狀態(tài)

從清醒到睡眠的各個階段中，EEG信號會呈現(xiàn)不同的變化模式，可以利用EEG信號分離出不同的覺醒狀態(tài)，然后對相應(yīng)階段的fMRI數(shù)據(jù)進行功能網(wǎng)絡(luò)分析。采用多導(dǎo)睡眠儀(polysomnography, PSG)或EEG，可以將睡眠劃分為清醒(W期)、非快速眼動睡眠期(non-rapid eye movements, NREM)和快速眼動睡眠期(rapid eye movements, REM)，其中NREM可根據(jù)入睡深度進一步分為N1期、N2期、N3期。每個睡眠期主要根據(jù)其特征波形、眼電和下頦肌電活動進行綜合判定?；贓EG數(shù)據(jù)的睡眠分期，就可以對比不同睡眠階段功能磁共振信號活動的差異。Kaufmann等探究了從清醒到NREM睡眠不同階段局部功能磁共振信號的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相較于清醒期，NREM睡眠各階段總體表現(xiàn)為大量腦區(qū)功能磁共振信號活動下降，包括大腦皮層、丘腦、邊緣葉、尾狀核等，具體表現(xiàn)為：相對于W期，N1期表現(xiàn)為額葉、邊緣結(jié)構(gòu)、枕葉和腦島等區(qū)域活動的降低；N2期表現(xiàn)為額葉、邊緣結(jié)構(gòu)、顳葉、右側(cè)腦島等活動的進一步降低。N3期腦區(qū)活動降到最低水平，涉及到額葉、邊緣葉、顳葉、枕葉和腦島等腦區(qū)。這表明隨著睡眠的逐步深入，大腦活動降低的腦區(qū)逐漸增多，有利于深度睡眠的形成和維持[22]。Horovitz等進一步探討了慢波睡眠階段默認模式網(wǎng)絡(luò)(default-mode network, DMN)的空間分布，發(fā)現(xiàn)在慢波睡眠期DMN存在前額葉區(qū)域丟失的現(xiàn)象，這表明DMN在意識覺知中發(fā)揮著重要作用[23]。除了上述從激活和大尺度腦網(wǎng)絡(luò)角度分析fMRI數(shù)據(jù)以外，Lei等分析了清醒和NREM階段的大腦無標(biāo)度特性[24]，Uehara等采用“圖論分析”探討了W期和N1期的“小世界網(wǎng)絡(luò)”屬性[25]。由于MRI的射頻脈沖和讀取梯度磁場等的頻率范圍和肌電、眼電的頻率范圍重疊較大，導(dǎo)致目前REM期判別仍有困難，探討REM相關(guān)的fMRI活動規(guī)律仍有一定難度。

4.2 識別自發(fā)電生理事件

EEG可以用來刻畫內(nèi)源性警覺狀態(tài)的變化過程，識別包括癇樣放電、紡錘波、K復(fù)合波等自發(fā)性神經(jīng)電活動，然后找出和這些事件發(fā)生時間點相關(guān)的功能磁共振活動。同步EEG-fMRI最早用于探討發(fā)作間期癇樣放電(inter-ictal epileptiform discharges, IEDs)相關(guān)的功能磁共振信號變化，確定癲癇波的起源和傳導(dǎo)進程[26]。IEDs出現(xiàn)時間是隨機的，可以用EEG中讀出的發(fā)生時間來構(gòu)造回歸項。而在睡眠神經(jīng)影像研究中，紡錘波的定位也采用了類似的思路。睡眠紡錘波主要參與睡眠依賴性記憶鞏固和新舊知識整合[27,28]，是N2期的特征波形。使用同步EEG-fMRI獲取被試的睡眠數(shù)據(jù)，對EEG數(shù)據(jù)進行上文所述的核磁偽跡去噪后，需要對完整的EEG數(shù)據(jù)進行從NREM的N1期到N3期和REM期的分期，再從N2期中識別出紡錘波，最后尋找和紡錘波活動有關(guān)的功能磁共振信號[29]。

4.3 獲得節(jié)律的動態(tài)變化

EEG信號包含有豐富的時間和頻譜特征，對EEG數(shù)據(jù)進行時頻分解，可以分離出典型的頻段或節(jié)律，包括δ(2～4 Hz)、θ(4～8 Hz)、α(8～13 Hz)、β(13～30 Hz)、γ(30～40 Hz)，可以探討與這些頻段頻譜能量共變的功能磁共振活動。首先需要計算出EEG每個電極上各頻段的平均功率時間序列，然后將這些時間序列和血液動力學(xué)響應(yīng)函數(shù)(hemodynamic response function, HRF)卷積，并對卷積后的時間序列進行降采樣和標(biāo)準(zhǔn)化，最后對卷積后各頻段的平均功率時間序列和每個體素的功能磁共振信號進行回歸分析，從而探討各頻段對應(yīng)腦區(qū)活動。研究者最先關(guān)注的是α節(jié)律，Goldman等希望借由同步EEG-fMRI研究產(chǎn)生α節(jié)律的核心腦區(qū)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)α節(jié)律的增強會伴隨著枕葉、額下回、顳上回和扣帶回腦區(qū)的負激活和腦島、丘腦的正激活[30]。通過將多個頻段的EEG功率作為fMRI數(shù)據(jù)廣義線性模型分析中的回歸項，也可以探討這些頻段對功能磁共振信號的貢獻，以及信號之間的交互作用[31-32]。除了特定頻段的EEG功率外，頻譜的其他特征也可以用于解釋功能磁共振信號，比如總功率[33]、頻段特定功率值的線性組合[34]、平均頻率[35]、根均方頻率[36-37]等。

探究EEG節(jié)律與fMRI大尺度腦網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系，也是當(dāng)前研究者關(guān)注的熱點之一。Jann等基于全腦域同步(global field synchronization, GFS)測量獲取全腦域上特定頻段所有電極的相位鎖定活動，然后探討α節(jié)律的GFS和靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)α節(jié)律相位鎖定成分和DMN的激活有關(guān)[37]。Mantini等進一步將分析推廣到5個典型節(jié)律(δ、θ、α、β、γ)和6個靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)一個靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)與多個節(jié)律存在相關(guān)，比如DMN和α、β節(jié)律正相關(guān)，視覺網(wǎng)絡(luò)則和δ、θ、α、β節(jié)律相關(guān)，表明不同頻段的神經(jīng)振蕩共同作用于同一功能系統(tǒng)[31]。近年來也有大量研究開始關(guān)注EEG節(jié)律和遠距離靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)間功能連接的統(tǒng)計相關(guān)性。Lei等采用同步EEG-fMRI研究了乙醇的攝入對EEG節(jié)律和靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)功能連接的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)飲酒會提高θ節(jié)律的能量，并且和默認模式網(wǎng)絡(luò)-背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)反相關(guān)的提高具有相關(guān)性[38]，提示腦的慢波節(jié)律可能反映了靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)間功能交互的動態(tài)改變。關(guān)于fMRI功能連接的更多電生理機制研究可以參考Sch?lvinck等的綜述[39]。

4.4 提取單試次事件相關(guān)電位

ERP是人腦對刺激進行認知加工時的誘發(fā)電位。信噪比過低是單試次分析面臨的主要挑戰(zhàn)。對于一些微弱腦電波，特別是早期ERP成分，很難在單試次中提取到穩(wěn)定的幅度信息。目前，借助于特征提取、模式識別和機器學(xué)習(xí)等技術(shù)，在微弱信號提取方面已有長足進步。例如，采用ICA方法可將多個電極上測量的微弱事件相關(guān)電位，提取為明確的獨立成分；基于稀疏表示和外輸入自回歸模型算法，能在信噪比較低的情況下提取潛伏期和幅值[40]。在進一步整合試次信息后，可構(gòu)成單試次幅度圖。通過觀察單試次幅度圖電位強度的時間延遲信息，找到認知加工相關(guān)的ERP成分，如N170、P300等。從單試次EEG數(shù)據(jù)中提取到的一些特征，比如ERP成分的幅度、潛伏期、空間拓撲分布等，均可用來進一步探討電生理特征和功能磁共振信號活動的關(guān)系[41- 43]。進一步采用模式識別，可將機器學(xué)習(xí)識別到的、具有任務(wù)分辨性的特征[44- 45]也作為單次實驗的量化指標(biāo)。將從EEG中得到的刺激出現(xiàn)時間和fMRI的序列掃描時間對齊，就可以按照單次實驗的幅度得到“單次實驗量化曲線”，構(gòu)建設(shè)計矩陣，生成統(tǒng)計參數(shù)圖。

5 同步EEG-fMRI的應(yīng)用

目前，同步EEG-fMRI主要應(yīng)用于探討癲癇放電的起源和傳導(dǎo)過程、大腦自發(fā)節(jié)律和自發(fā)活動相關(guān)fMRI活動、各睡眠階段及一些特殊睡眠腦電波相關(guān)的大腦活動、不同認知過程的腦機制等方面，下面我們將分別對同步EEG-fMRI在四個領(lǐng)域的應(yīng)用進行簡單介紹。

5.1 癲癇

雖然已發(fā)展出多種致癇灶定位策略，但目前，精準(zhǔn)定位仍是神經(jīng)外科急需解決的難題。盡管皮層腦電在神經(jīng)外科手術(shù)中應(yīng)用廣泛，但它畢竟是一種有創(chuàng)技術(shù)，需要對患者開顱。而作為一種無創(chuàng)神經(jīng)影像技術(shù)，同步EEG-fMRI能識別發(fā)作間期癇樣放電相關(guān)的功能磁共振信號，從而確定癲癇放電的起源和傳導(dǎo)進程。EEG-fMRI同步采集技術(shù)能提供有效的致癇灶定位策略，通常情況下，這些功能磁共振信號改變與癇樣放電區(qū)域具有高度的一致性，能有效輔助病灶的定位。

在空間對應(yīng)關(guān)系方面，基于發(fā)作間期癇樣放電的源定位和基于功能磁共振的激活分析在空間上高度重合，但有一定區(qū)別。在產(chǎn)生棘波的刺激癲癇灶腦區(qū)，神經(jīng)活動、血氧動力學(xué)響應(yīng)和血液灌注的一致性較高。但當(dāng)出現(xiàn)癇樣放電時，這種一致性關(guān)系就不復(fù)存在了。在時間對應(yīng)關(guān)系方面，腦解剖的損傷會影響神經(jīng)和血管的耦合關(guān)系。因此當(dāng)涉及具有畸變、血管瘤或血管損傷的病人時，需要注意由于血氧動力學(xué)響應(yīng)的畸變而導(dǎo)致的功能磁共振激活上的變異。血氧動力學(xué)響應(yīng)反應(yīng)了癇樣放電和功能磁共振響應(yīng)波形的變化形式，Gotman等通過對大量同步數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)[46]，這種響應(yīng)具有個體差異，而且同一個體在不同狀態(tài)下血氧動力學(xué)響應(yīng)的波形也不相同。對血氧動力學(xué)響應(yīng)變異性進行充分考慮，一方面有利于提升同步技術(shù)定位病灶的精度，同時也有利于深入探討不同癲癇亞型的病理機制。

5.2 大腦自發(fā)節(jié)律和自發(fā)活動

研究靜息狀態(tài)下腦內(nèi)的自發(fā)活動，可以促進我們對靜息態(tài)心理活動的認識，加深對任務(wù)態(tài)大腦活動的理解。發(fā)揮多模態(tài)成像的高時空分辨率優(yōu)勢，將EEG的生理特征和同步fMRI信息結(jié)合起來，可以獲得對功能磁共振信號電生理意義更好的解釋。以腦電靜息態(tài)為切入點研究fMRI的策略主要有兩種：(1)基于節(jié)律的動態(tài)分析方法，研究靜息態(tài)下不同頻段的EEG節(jié)律，主要關(guān)注其空間分布、譜分布、峰值位置等信息；(2)基于微狀態(tài)的分析，主要關(guān)注其持續(xù)時間、幅度等特征。在基于節(jié)律的動態(tài)分析方面，研究者最初關(guān)注的是α節(jié)律，探討α節(jié)律相關(guān)的核心腦區(qū)[30]，隨后有研究者進一步將視角拓展到各頻段節(jié)律和大尺度腦網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系[31]，比如Jann等研究了α節(jié)律和DMN的關(guān)系[37]，Mantini等研究了5個典型節(jié)律(δ、θ、α、β、γ)和6個靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系[31]，θ節(jié)律和DMN-DAN反相關(guān)的關(guān)系[39]。

在基于微狀態(tài)的分析方面，同步EEG-fMRI的引入，使得研究典型的微狀態(tài)相關(guān)的功能磁共振活動成為可能。Britz等研究發(fā)現(xiàn)，在毫秒量級出現(xiàn)的微狀態(tài)和秒尺度上fMRI的多個靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)對應(yīng)[47]。這些微狀態(tài)的波形和HRF函數(shù)卷積后，和多個區(qū)域的功能磁共振活動有關(guān)，且這些區(qū)域與靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)具有相似的空間分布模式。微狀態(tài)反映的是全腦電位分布的變化，為了保持系統(tǒng)的穩(wěn)定性，Van De Ville等假設(shè)這些“思維的原子”應(yīng)該具有時間上的尺度不變性的特征[48]，即不管選擇怎樣的時間尺度，EEG微狀態(tài)的變化都具有自相似性。他們對比慢速改變的靜息態(tài)fMRI和快速改變的EEG微狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)雖然EEG微狀態(tài)卷積上HRF后丟失了大量時間信息，但并沒有影響到原始微狀態(tài)序列攜帶的尺度不變性。因此，fMRI作為神經(jīng)活動分布的全腦測量，可能只是這些微狀態(tài)更大尺度的表現(xiàn)形式，這進一步支持了EEG微狀態(tài)是全腦認知處理的基本單元這一假說[48]。

神經(jīng)振蕩和血氧動力學(xué)是大腦自發(fā)神經(jīng)活動的不同方面，二者之間并無直接的聯(lián)系：同一特定分布的功能磁共振活動可能對應(yīng)不同的EEG特征，同一大腦振蕩也可能和不同的fMRI活動有關(guān)。頭表EEG信號和功能磁共振活動產(chǎn)生方式的不同體現(xiàn)了不同的時空特性，這是產(chǎn)生兩個模態(tài)間不同匹配關(guān)系的根源。“靜息態(tài)”本身就暗示了不活躍性，但可以通過同步EEG-fMRI觀察到動態(tài)的內(nèi)源性神經(jīng)振蕩，在靜息狀態(tài)下特定屬性的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)是穩(wěn)健存在的、可以觀察的，未來的研究需要尋找一些具有普遍性、可重復(fù)性的電生理-血氧代謝結(jié)構(gòu)。

5.3 睡眠

EEG特征是進行睡眠時相劃分的“金標(biāo)準(zhǔn)”。在fMRI中同時記錄到的EEG數(shù)據(jù)可以用來區(qū)分不同的睡眠時相，進而能夠探究睡眠進程中血氧代謝活動的動態(tài)變化過程。Lovblad等于1999年首先采用同步EEG-fMRI技術(shù)揭示解釋睡眠之謎[49]，發(fā)現(xiàn)額葉區(qū)域的功能磁共振信號在REM期為負激活，而枕葉區(qū)域則為正激活。之后有研究對比了清醒和不同睡眠階段的功能磁共振信號變化，揭示了各個階段大腦的活動情況[23,25]。這些早期探索性的研究，為開展睡眠的同步EEG-fMRI研究奠定了良好的理論和實踐基礎(chǔ)。近期的研究視角更為細膩，探討了睡眠特異性EEG波形，如睡眠紡錘波、K復(fù)合波等，充分利用了同步EEG-fMRI高時空分辨的優(yōu)點[50-51]。睡眠狀態(tài)下，大腦仍進行著刺激編碼加工和記憶鞏固，在睡眠過程中對記憶鞏固過程進行干預(yù)也是目前的研究熱點之一[52-53]。這些研究多選擇在慢波睡眠階段播放或釋放與清醒期學(xué)習(xí)材料伴隨出現(xiàn)的聲音或氣味，通過誘發(fā)記憶的重激活以達到陳述性記憶鞏固、消除恐懼記憶和內(nèi)隱社會偏見等目的[52-54]。同步EEG-fMRI技術(shù)的應(yīng)用可以研究重激活過程的血氧代謝活動，睡眠時相的識別則需通過實時去噪技術(shù)實現(xiàn)。

當(dāng)然，在睡眠過程中進行同步EEG-fMRI的數(shù)據(jù)采集也面臨著大量的技術(shù)挑戰(zhàn)。如需要采用核磁兼容的PSG設(shè)備，若采用傳統(tǒng)的核磁兼容電極帽，則需要增加下頦肌電等電極以及更長的電纜布線；MRI掃描儀運轉(zhuǎn)時間過長會降低成像質(zhì)量；磁共振的噪聲環(huán)境和強制頭部固定等不利于被試入睡且入睡后容易驚醒；REM睡眠對噪聲特別敏感，導(dǎo)致很難獲得該階段的數(shù)據(jù)。這些困難可以通過增加適應(yīng)性睡眠，提高被試在嘈雜環(huán)境中的入睡率；或者采用恒定噪聲法，在磁共振掃描的間隔重復(fù)播放掃描噪聲，保證掃描間隔具有相同的背景噪聲來解決[55]。

5.4 認知功能

同步EEG-fMRI為研究認知加工過程中大腦的功能磁共振響應(yīng)提供了前所未有的高時空信息，其最有前景的應(yīng)用領(lǐng)域可能就是認知、決策等腦的高級功能。多年來人腦高級功能的電生理研究為這些實驗范式在fMRI成像中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，ERP的一些經(jīng)典成分可以借鑒到事件相關(guān)設(shè)計的認知實驗中，如MMN、N2、ERN等。Iannaccone等就采用同步EEG-fMRI技術(shù)結(jié)合Flanker范式，探討了沖突監(jiān)控和錯誤加工相關(guān)腦活動的區(qū)別[56]。他們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)錯誤加工的ERN成分的幅值大小與前扣帶回、扣帶回喙部和輔助運動區(qū)前部激活程度相關(guān)，而反應(yīng)沖突監(jiān)控的N2成分的幅值大小則與輔助運動區(qū)前部的激活程度相關(guān)，這表明沖突監(jiān)控和錯誤加工兩種過程涉及的腦區(qū)可能是部分分離的。

同步EEG-fMRI能克服分別采集EEG和fMRI數(shù)據(jù)時被試的心理過程會發(fā)生改變的難題，避免被試的情緒、警覺性以及對實驗任務(wù)的熟悉度等因素的影響。在學(xué)習(xí)和記憶實驗中，保證相同的實驗環(huán)境、刺激條件、被試狀態(tài)、覺醒水平尤為重要。比如，得益于同步EEG-fMRI技術(shù)的使用，研究者能在完全相同的實驗條件下，探究基于意識的再認和基于熟悉性的判斷兩種記憶提取機制的區(qū)別。Hoppst?dter等發(fā)現(xiàn)右側(cè)DLPFC和右側(cè)頂內(nèi)溝的活動與反應(yīng)熟悉性判斷的FN400波幅相關(guān)，而右側(cè)海馬、旁海馬回及壓后皮質(zhì)(retrosplenial cortex)的活動與反應(yīng)有意識再認的頂區(qū)成分幅值相關(guān)[57]。這與基于顱內(nèi)電極記錄的結(jié)果相一致，表明海馬在有意識再認中的作用。

EEG可以在fMRI精確定位的基礎(chǔ)上，分離出認知加工的各個過程，如刺激的編碼和評估，行為的選擇和決策等。許多高級認知功能既有注意等非特異加工過程，也有編碼等特異化加工過程，同步EEG-fMRI是進行相關(guān)探討的重要手段。然而，分析EEG特征的指標(biāo)有很多種，不同指標(biāo)之間的差異很大，指標(biāo)選取的差異會影響fMRI分析的結(jié)果。Guo等采用同步EEG-fMRI記錄了情緒決策任務(wù)中大腦的活動，并提取了三種EEG特征(FRN的幅值、α頻段的能量和θ頻段的能量)作為BOLD信號預(yù)測的回歸項[58]。他們發(fā)現(xiàn)，以不同EEG特征作為回歸項得到的大腦激活空間分布和激活強度存在差異。因此，如何根據(jù)研究的目的選擇合適分析指標(biāo)，是同步EEG-fMRI應(yīng)用于認知功能領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)之一。

6 未來研究前景

為認識腦的基本原理，探索認知活動的神經(jīng)機制，闡明神經(jīng)或精神類疾病的病理機制，必需充分把握腦活動的定位信息和動態(tài)信息。同步EEG-fMRI有著廣闊的應(yīng)用前景，近十年來更是飛快發(fā)展，論文數(shù)量持續(xù)增長，應(yīng)用范圍不斷擴展。

雖然同步EEG-fMRI的優(yōu)勢十分明顯，但是，兩者的結(jié)合也存在諸多技術(shù)難點。由于數(shù)據(jù)是多模態(tài)而且是同時收集的，因此信號會相互干擾，且部分偽跡難以去除。在偽跡去除的算法方面，平均偽跡相減法已經(jīng)取得了一些成功[59- 60]，基于盲源分析的ICA也有應(yīng)用[61]，但如何進一步結(jié)合模式識別，深度學(xué)習(xí)等技術(shù)，開發(fā)更優(yōu)的偽跡去除方法仍是亟待解決的技術(shù)難題。在硬件方面，目前尚無成熟的偽跡去除硬件系統(tǒng)，許多參數(shù)，如鎖套的數(shù)量、分布尚無定論。未來的研究需要結(jié)合算法和硬件兩條路線，進一步提高偽跡的去除效果。此外，由于同步EEG-fMRI的實驗設(shè)計限制太多、分析技術(shù)復(fù)雜多樣，不恰當(dāng)?shù)氖褂猛紼EG-fMRI，甚至比使用單個模態(tài)更加糟糕。目前，同步EEG-fMRI主要廣泛應(yīng)用于癲癇和睡眠的領(lǐng)域。這是因為在癲癇研究中，同步EEG-fMRI能夠無創(chuàng)、精準(zhǔn)的定位致癇灶；而在睡眠研究中，睡眠分期必須依靠同步采集的EEG信號，這就使得同步EEG-fMRI技術(shù)在這兩個領(lǐng)域中具有不可替代性。不同的技術(shù)適用的科學(xué)問題也不盡相同，在未來的研究中，研究者需根據(jù)自己的研究問題，充分發(fā)揮同步EEG-fMRI的優(yōu)勢，選擇合適的分析方法，解決關(guān)注的科學(xué)問題。

隨著硬件設(shè)施的完善和軟件方法的創(chuàng)新，同步EEG-fMRI正和其他技術(shù)一道，豐富了研究者的工具包。未來比較有代表性的研究方向包括：(1)同步EEG-fMRI結(jié)合腦刺激技術(shù)。經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱直流電刺激技術(shù)是目前應(yīng)用最為廣泛的無創(chuàng)腦部干預(yù)技術(shù)之一，能夠通過對大腦特定部位的刺激提高大腦皮層的興奮性，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動。將同步EEG-fMRI和經(jīng)顱電/磁刺激等技術(shù)結(jié)合起來，能夠為干預(yù)效果提供電生理和代謝兩方面的證據(jù)。Bharath等就采用了同步EEG-fMRI技術(shù)，研究了重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激對書寫痙攣病人大腦功能連接的改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)刺激之后病人在EEG和fMRI兩個模態(tài)上都表現(xiàn)為聚類系數(shù)和小世界網(wǎng)絡(luò)屬性的增強[62]。Ladenbauer等采用經(jīng)顱電刺激在輕度認知障礙患者的N2睡眠期進行0.75 Hz的電刺激。他們發(fā)現(xiàn)，電刺激能促進慢波和紡錘波的產(chǎn)生，從而增強患者的記憶鞏固[63]。(2)實時偽跡去除。目前多數(shù)同步EEG-fMRI研究采用離線處理技術(shù)探討相關(guān)的神經(jīng)機制，但很多研究的展開亟需在線去除核磁誘發(fā)偽跡。比如采用同步EEG-fMRI技術(shù)探討睡眠階段發(fā)生的記憶重激活過程，需要在慢波睡眠期通過聲音、氣味等刺激激活清醒期間獲得的記憶，這就需要能夠在同步采集時能看到清晰的慢波才能進行睡眠分期判讀。參考層自適應(yīng)濾波[64]、碳纖維索套偽跡矯正[65]等實時偽跡去除技術(shù)為這些研究的開展奠定了基礎(chǔ)。(3)多模態(tài)神經(jīng)反饋?；贓EG信號的神經(jīng)反饋已經(jīng)有數(shù)十年歷史，積累了大量經(jīng)驗，但干預(yù)效果相關(guān)的腦機制尚不明晰。Zich等在實時去噪的基礎(chǔ)上，通過EEG神經(jīng)反饋進行中風(fēng)患者的運動想象訓(xùn)練，并同步采集fMRI，探討基于運動想象的神經(jīng)反饋和感覺運動皮層激活的關(guān)系[66]?；趦蓚€模態(tài)的人機交互形成閉合環(huán)路，并用fMRI進行干預(yù)效果的評價，有助于推動相關(guān)疾病的康復(fù)訓(xùn)練和效果跟蹤。

7 結(jié)論

同步EEG-fMRI以其精準(zhǔn)、快速、無創(chuàng)等優(yōu)勢，為探討心理活動的神經(jīng)機制提供了強有力的手段。但目前，該技術(shù)仍存在信噪比過低，受試者舒適性差和數(shù)據(jù)融合困難等問題。本文首先介紹了同步EEG-fMRI硬件系統(tǒng)的構(gòu)成。接著對EEG偽跡的去除方法進行了系統(tǒng)的梳理，重點討論了梯度偽跡和心電偽跡的去除方法。平均偽跡相減法和獨立成分分析是去除這兩類偽跡的常用方法，但仍不斷有其他算法和硬件創(chuàng)新涌現(xiàn)，推動當(dāng)前偽跡去除技術(shù)的發(fā)展。盡管如此，目前仍無法獲得干凈的EEG信號，亟需發(fā)展更強有力的EEG偽跡去除方法，成熟的算法結(jié)合優(yōu)化的硬件，或許是更好的選擇。隨后，本文根據(jù)研究者基于EEG信號的不同指標(biāo)與fMRI數(shù)據(jù)進行融合的目的，將現(xiàn)有的研究歸納為區(qū)分大腦狀態(tài)、識別自發(fā)電生理事件、獲得節(jié)律的動態(tài)變化、提取單試次事件相關(guān)電位四類，著重介紹了如何根據(jù)不同的研究目的，提取EEG數(shù)據(jù)中的不同指標(biāo)，并建立了一個由簡到繁的分析框架。通過回顧同步EEG-fMRI的主要應(yīng)用領(lǐng)域，本文討論了同步EEG-fMRI技術(shù)在致癇灶定位、識別不同的睡眠時相、分離不同認知加工過程等方面的優(yōu)越性，也指出了在這些領(lǐng)域應(yīng)用也存在諸多挑戰(zhàn)。同步EEG-fMRI結(jié)合腦刺激技術(shù)、實時偽跡去除、多模態(tài)神經(jīng)反饋等是該領(lǐng)域未來重要的研究方向，我們相信，同步EEG-fMRI定將在即將啟動的中國腦計劃研究工作中，發(fā)揮其重要的作用。