王曉琳 吳 彥

隨著人口老齡化，老年急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的發(fā)病率不斷增加，每年因ACS死亡者占老年冠心病患者總?cè)藬?shù)的一半左右[1]。經(jīng)皮冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前治療ACS患者最有效及時(shí)的手段[2]，但ACS患者PCI圍手術(shù)期通過服用負(fù)荷量阿司匹林聯(lián)合腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)受體拮抗劑預(yù)防術(shù)后缺血發(fā)生也同樣重要。2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)關(guān)于雙聯(lián)抗血小板治療的指南更新[3]中已將這種雙聯(lián)抗血小板治療方案由原先的Ⅱa類提升到Ⅰ類推薦。氯吡格雷易受基因多態(tài)性影響，血小板抑制作用個(gè)體差異性大，術(shù)后冠脈缺血及支架內(nèi)血栓形成多見。替格瑞洛受遺傳影響小，但其在國內(nèi)上市晚，目前尚缺乏在老年ACS患者中應(yīng)用的臨床經(jīng)驗(yàn)和循證學(xué)證據(jù)。本研究對(duì)老年ACS患者PCI圍手術(shù)期阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，旨在為老年ACS患者抗栓治療用藥決策上提供更好方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月至2017年1月于蕪湖市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科住院并通過冠脈造影和臨床表現(xiàn)確診為ACS，且年齡≥65歲的80例患者臨床資料，其中男性55例，女性25例，年齡65～80歲，急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)12例，急性非ST段抬高型心肌梗死(non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)20例，不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)48例。根據(jù)PCI圍術(shù)期治療藥物選擇不同，分為替格瑞洛組和氯吡格雷組，各40例，兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥65歲，STEMI診斷依據(jù)2013年美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)(ACCF/AHA)制定的STEMI指南[4]，NSTEMI和UA診斷依據(jù)2014美國心臟協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)會(huì)(AHA/ACC)制定的非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)指南[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在使用雙聯(lián)抗血小板治療禁忌者；②在華法林抗凝治療期間，以及存在凝血功能障礙，或溶栓治療失敗者；③具有活動(dòng)性出血或出血風(fēng)險(xiǎn)較大，如存在惡性腫瘤史，或者近期有手術(shù)、組織活檢、骨折外傷史者；④血小板計(jì)數(shù)<100×109/L；⑤嚴(yán)重肝腎功能衰竭者；⑥收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥110 mmHg，或心源性休克者。

1.2 方法

1.2.1 給藥方案 兩組入選患者PCI術(shù)前均給予負(fù)荷量阿司匹林300 mg口服1次，同時(shí)替格瑞洛組口服替格瑞洛180 mg 1次，氯吡格雷組口服氯吡格雷300 mg 1次。替格瑞洛組PCI術(shù)后口服阿司匹林(100 mg，每天1次)聯(lián)合替格瑞洛(90 mg，每天2次)；氯吡格雷組PCI術(shù)后口服阿司匹林(100 mg，每天1次)聯(lián)合氯吡格雷(75 mg，每天1次)。術(shù)后持續(xù)服用12個(gè)月，術(shù)后其他常規(guī)冠心病二級(jí)預(yù)防藥物繼續(xù)個(gè)體化應(yīng)用。

表1 兩組患者一般資料比較

注：BMI為體質(zhì)指數(shù)，STEMI為急性ST段抬高型心肌梗死，NSTEMI為急性非ST段抬高型心肌梗死，UA為不穩(wěn)定型心絞痛

1.2.2 觀察指標(biāo) ①PCI術(shù)前、術(shù)后(罪犯血管PCI治療前后)心肌梗死溶栓試驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級(jí)[6]：0級(jí)，閉塞遠(yuǎn)端血管無血流；1級(jí)，病變血管遠(yuǎn)端有少量灌注的造影劑，但無法顯影；2級(jí)，遠(yuǎn)端血管可灌注顯影，速度較正常冠脈慢；3級(jí)，遠(yuǎn)端血管可迅速灌注顯影。②記錄PCI術(shù)后12個(gè)月內(nèi)主要不良心血管事件、出血事件、肌酐值升高、呼吸困難有無發(fā)生。③術(shù)后出血程度分級(jí)，采用血小板抑制與患者預(yù)后研究(The Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes，PLATO)[7]中定義：嚴(yán)重出血指危及生命的顱內(nèi)出血、明顯大出血需要外科手段干預(yù)等；輕微出血指不需要臨床處理的少量皮膚黏膜或牙齦出血、穿刺部位血腫等。④主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，指隨訪期發(fā)生心力衰竭再入院、心肌再梗死、支架內(nèi)血栓形成、惡性心律失常。隨訪期間患者是否發(fā)生上述事件，均由2位主治醫(yī)師以上級(jí)別醫(yī)師達(dá)成統(tǒng)一意見，在本次研究中無失訪。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者PCI術(shù)前、術(shù)后TIMI血流分級(jí)比較 PCI術(shù)前，替格瑞洛組TIMI血流各等級(jí)比例與氯吡格雷組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.799，P=0.424)；PCI術(shù)后，替格瑞洛組TIMI血流改善程度較氯吡格雷組好(替格瑞洛組術(shù)后TIMI血流3級(jí)增加22例，氯吡格雷組術(shù)后TIMI血流3級(jí)僅增加5例)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.992，P=0.003)。詳見表2。

2.2 兩組患者預(yù)后情況PCI術(shù)后隨訪1年內(nèi)，替格瑞洛組MACE發(fā)生的例數(shù)少于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048)；替格瑞洛組隨訪期間肌酐值升高的例數(shù)少于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.029)。替格瑞洛組發(fā)生出血事件、呼吸困難的例數(shù)與氯吡格雷組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.311、0.201)。詳見表3。

表2 兩組患者PCI術(shù)前術(shù)后TIMI血流分級(jí)比較(例)

表3 PCI術(shù)后隨訪1年內(nèi)發(fā)生不良事件統(tǒng)計(jì)[例(%)]

注：MACE為主要不良心血管事件

3 討論

對(duì)于老年ACS患者，越早行PCI術(shù)開通相應(yīng)罪犯血管，恢復(fù)冠脈血流，對(duì)預(yù)后越有利。然而老年ACS患者合并疾病較多，冠脈病變更嚴(yán)重，術(shù)后易發(fā)生支架內(nèi)血栓、無復(fù)流現(xiàn)象[8]；圍手術(shù)期發(fā)生出血與術(shù)后1年MACE發(fā)生率亦密切相關(guān)[9]。如何減少老年ACS患者PCI術(shù)后并發(fā)癥一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問題。

雙聯(lián)抗血小板治療是目前改善PCI術(shù)長期預(yù)后的關(guān)鍵，它對(duì)預(yù)防老年ACS患者PCI術(shù)后不良事件發(fā)生至關(guān)重要[5]。氯吡格雷曾是最常用藥物之一，但其起效速度和抑制血小板速度均不理想，需肝酶CYP2C19激活后才能產(chǎn)生藥理效用，且與P2Y12受體結(jié)合不可逆，受遺傳基因影響大，個(gè)體療效差異大，甚至部分患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，易發(fā)生缺血、出血等并發(fā)癥[10]。而替格瑞洛具有可逆結(jié)合、快速有效地抑制P2Y12受體的特點(diǎn)，大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)研究[11]認(rèn)為，ACS患者服用替格瑞洛較氯吡格雷更有利，且不增加出血等不良反應(yīng)發(fā)生率。國內(nèi)替格瑞洛上市時(shí)間較晚，已有研究[12]證明，替格瑞洛對(duì)治療氯吡格雷抵抗的ACS患者有較可靠的抗血小板聚集效果和安全性，但在老年ACS患者中臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)仍不足。

本研究結(jié)果表明，在老年ACS患者PCI圍手術(shù)期服用替格瑞洛較氯吡格雷恢復(fù)冠脈血流效果更佳，更能改善心肌再灌注。隨訪1年內(nèi)替格瑞洛組MACE發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組。在隨訪過程中，替格瑞洛組出血事件的例數(shù)與氯吡格雷組無明顯差異，且兩組均無嚴(yán)重出血事件發(fā)生，證明其安全性尚可，這與國內(nèi)報(bào)道[13]結(jié)果相近。但是，老年患者自身常合并多種慢性疾病，抗血小板治療仍需綜合考慮安全性問題。本研究隨訪中還發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛組有個(gè)別患者出現(xiàn)呼吸困難，但與氯吡格雷組對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能由于本研究選取對(duì)象年齡較大，基礎(chǔ)疾病復(fù)雜，但合并呼吸困難的程度均不高，患者可耐受，所以隨訪過程中并未更換或停用藥物。國外有研究[14]認(rèn)為，替格瑞洛導(dǎo)致呼吸困難的發(fā)生率為10%～20%，可能與其可抑制紅細(xì)胞體外攝取腺苷和刺激支氣管有關(guān)，但引起呼吸困難相關(guān)機(jī)制仍存在爭議。此外，本研究還證實(shí)了替格瑞洛預(yù)治療更有利于對(duì)患者腎功能的保護(hù)，但具體機(jī)制尚不清楚，仍需更多的大數(shù)據(jù)研究支持。

綜上所述，老年ACS患者PCI圍手術(shù)期服用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛，比聯(lián)合氯吡格雷更能提高心肌再灌注，降低術(shù)后不良心血管事件發(fā)生率，且不增加出血及腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)，有效性和安全性均較好。當(dāng)然，本研究未能檢測(cè)血小板聚集率，不能進(jìn)一步從血小板功能角度分析，隨訪時(shí)間較短及樣本量不足使結(jié)論有一定局限性。