劉 波， 邱明鏈， 賴繁彩， 林建波， 李 旭

食管癌是世界上第8大癌癥，在腫瘤相關性死亡里排行第6位，5年生存率<40%[1-3]，最有效的治療方式仍是根治性外科手術。食管鱗癌根治性手術后仍有50%復發(fā)[1，4]。因此，行徹底淋巴結清掃術以減少局部復發(fā)和提高生存率是食管鱗癌的手術重點。三野淋巴結清掃可能更接近根治性切除，然而研究表明，三野淋巴結清掃會增加手術并發(fā)癥，但生存率是否提高還存在爭議[5-7]。對于胸上段食管癌，一些日本學者已將三野淋巴結清掃作為常規(guī)手術執(zhí)行[8-9]，但是對于胸中下段食管鱗癌三野淋巴結清掃還未達成共識。因此，本研究運用統(tǒng)計學方法建立新穎實用的評分系統(tǒng)，用于預測食管鱗癌胸中下段頸部淋巴結轉移的風險，探討其頸部淋巴結清掃指征，報道如下。

1 對象與方法

1.1對象 收集2003年2月-2012年5月就診的食管鱗癌患者219例，男性168例，女性51例；年齡(57.40±9.60)歲(45～73歲)，其中>70歲22例。術前合并高血壓病33例、糖尿病27例、甲狀腺功能亢進15例。腔鏡手術94例，腔鏡輔助小切口及開放手術125例。有13例因胸腔肺粘連或術中血管意外術中出血量>1 000 mL，余患者出血量均<300 mL。頸部吻合209例，胸內吻合10例。共清掃淋巴結6 958枚，平均31.77枚，其中754枚淋巴結轉移，轉移率10.83%。腫瘤位于胸中段186例，胸下段33例；胸部及腹部影像學檢查淋巴結腫大69例；既往有長期吸煙史110例；術后病理檢查提示脈管瘤栓25例；腫瘤長度(5.10±2.00)cm；腫瘤大體病理晚期類型182例；腫瘤浸潤深度T3，T2，T1分別是154，35，30例；腫瘤高、中、低分化分別是102，73，34例。術后64例患者出現(xiàn)并發(fā)癥，其中吻合口瘺24例，肺部感染39例，乳糜瘺5例，聲音嘶啞21例。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核通過。

入選標準：(1)首次診斷為食管鱗癌，術前未行輔助治療；(2)術前頸部淋巴結彩超未見明顯腫大淋巴結；(3)術前行胸部CT平掃+增強或全身PET-CT及腹部彩超或CT等檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤遠處轉移；(4)術中行三野淋巴結清掃；(5)清掃淋巴結>15枚。排除標準：(1)食管鱗癌以外的食管癌病理類型(如腺癌、腺鱗癌)；(2)只行二野淋巴結清掃；(3)未行食管癌手術。

1.2資料收集及定義 選用10個與食管鱗癌頸部淋巴結轉移相關的潛在危險因素進行分析：性別、年齡、腫瘤浸潤深度(T分期)、腫瘤分化、脈管瘤栓、腫瘤大體類型、腫瘤長度、腫瘤位置、吸煙史、胸部及腹部影像學檢查提示淋巴結腫大。通過約登指數(shù)結合ROC曲線，提示腫瘤長度與胸中下段食管鱗癌頸部淋巴結轉移關系最密切的分界點為5.25 cm；其中性別、年齡、吸煙史、胸部及腹部影像學檢查提示淋巴結腫大、腫瘤位置(胸中段食管：上自奇靜脈弓下緣，下至下肺靜脈水平；胸下段食管：上自下肺靜脈水平，向下終于胃)、腫瘤分化、腫瘤長度(術前胃鏡下測量)來自病例記錄；T分期、脈管瘤栓、腫瘤大體類型來自術后專職病理醫(yī)師的報告。

1.3統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學處理。通過單因素分析比較胸中下段食管鱗癌頸部淋巴結轉移與危險因素的相關性。采用多因素二元Logistic方法建立預測頸部淋巴結轉移模型，通過ROC曲線評價Logistic模型。Logistic回歸模型進行單因素和多因素相關分析。通過權衡經混雜因素匹配的二元Logistic模型貝塔系數(shù)建立評分系統(tǒng)，并依據評分系統(tǒng)進行分組。組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差別有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1單因素分析結果 單因素分析結果顯示：性別、年齡、脈管瘤栓、腫瘤T分期、胸部及腹部影像學檢查提示、淋巴結腫大、病理大體類型及吸煙史差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；而腫瘤長度、腫瘤分化、腫瘤位置(均為P<0.01)是胸中下段食管鱗癌頸部淋巴結轉移的危險因素。

2.2多因素分析結果 將單因素分析有意義的變量納入Logistic回歸模型進行多因素分析，結果顯示，腫瘤位置(P=0.01)、腫瘤長度(P<0.01)及腫瘤分化(P<0.01)為胸中下段食管鱗癌頸部淋巴結轉移的獨立危險因素，腫瘤位置是最強的獨立危險因子。腫瘤位置、腫瘤長度、腫瘤分化及綜合模型的ROC曲線下面積分別是：0.59，0.62，0.63及0.75，ROC曲線提示這個綜合模型的預測準確性比單個危險因素更好。

模型方程為：

Logit(p)=-5.09+2.68×腫瘤位置+1.20×腫瘤長度+0.71×腫瘤分化

(自變量相乘的系數(shù)來自于多因素Logistic回歸變量的貝塔系數(shù))

2.3建立評分系統(tǒng)及驗證 3個獨立影響因素權重不相等，根據多因素分析結果，權衡貝塔系數(shù)作為評分標準建立評分系統(tǒng)，并預測胸中下段食管鱗癌頸部淋巴結轉移(表1)。根據新的評分系統(tǒng)進行分組，分數(shù)0～2分為低危組(33例)，3～4分為中危組(126例)，>4分為高危組(60例)，3組食管鱗癌頸部轉移發(fā)生率分別為3.03%(1/33)，26.19%(33/126)及55.00%(33/60)，組間比較差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。從本研究得出各個分值段的適用范圍及精確的陽性率(表2)，可知患者在腫瘤位置為胸下段、高分化、腫瘤長度<5.25 cm的情況下，頸部淋巴結轉移率最低(0/15)。

表1 混雜因素匹配后模型的貝塔系數(shù)建立評分系統(tǒng)

Exp為OR值，Sig為P值，v為自由度.

3 討 論

研究表明，對于精準食管癌分期，合適的淋巴結清掃是食管癌手術非常重要的組成部分[10]。毫無疑問，食管鱗癌患者伴著淋巴結轉移將嚴重影響預后。研究表明，淋巴結轉移率和淋巴結轉移度是食管鱗癌預后的獨立危險因素[11-12]。因此，淋巴結清掃在食管癌手術中占有重要地位[5,13]。

然而，術中食管鱗癌淋巴結切除的范圍一直存在爭議。大致分為兩類：一類以歐洲和西方國家為代表，Ivor-Lewis術式加二野淋巴結清掃是常規(guī)手術方式；另一類是以日本為代表的部分亞洲國家，主張對胸上段食管鱗癌需行三野淋巴結清掃術[9,14-15]。雖然三野淋巴結清掃術看起來更符合根治性切除術的標準，但是手術并發(fā)癥增加是影響該手術廣泛推廣的主要原因之一。淋巴結清掃術式爭論核心：三野淋巴結清掃術是否能提高長期生存率？一項二野與三野淋巴結清掃術的隨機對照實驗表明，三野淋巴結清掃術有更多的并發(fā)癥(P<0.05)，且生存率與二野手術差別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)[16]。

表2 各個分值段的目標患者及陽性率

>5.25 cm為術前測腫瘤長度.

而Udagawa等則認為，三野淋巴結清掃術有利于提高食管鱗癌患者的生存率[17]。該爭論有待進一步擴大樣本行多中心隨機對照實驗驗證。

由于食管黏膜及黏膜下層均有豐富的淋巴管網與肌層之間的淋巴隙互通，一旦浸潤基底膜，易沿食管上、下雙向轉移和跳躍性轉移。食管癌淋巴結轉移還有以下特點：胸段食管癌轉移首先是腫瘤部位食管旁淋巴結，胸上段食管癌主要向頸部及上縱膈轉移；胸下段食管癌主要向下縱膈及腹部轉移，胸中段食管癌向頸部及上縱膈轉移及向下轉移到賁門旁、胃左血管旁等胃周淋巴結均可發(fā)生轉移[18-19]。胸上段食管鱗癌主要發(fā)生頸部轉移，有學者認為需常規(guī)清掃頸部淋巴結[14]。對于胸中下段食管鱗癌是否需常規(guī)行頸部淋巴結清掃還未達成共識。

基于上述情況，筆者通過分析219例食管鱗癌患者的臨床和病理資料，運用統(tǒng)計學方法建立新穎實用的評分系統(tǒng)，并依據評分系統(tǒng)進行分組，結果顯示，組間頸部淋巴結陽性率差別非常明顯(P<0.05)。該評分系統(tǒng)能為術中清掃淋巴結時的臨床決策提供參考，從而制定并選擇最優(yōu)治療方案。對3個亞組進一步分析發(fā)現(xiàn)，因低危組頸部淋巴結轉移率很低(3.03%)，推薦不行頸部淋巴結清掃；高危組頸部淋巴結轉移率較高(>50%)，支持三野淋巴結清掃的學者推薦由經驗豐富的主刀醫(yī)師執(zhí)行清掃手術，術中注意保護血管和神經，而不支持三野淋巴結清掃的學者則推薦行術后預防性頸部放療，以減少腫瘤復發(fā)；對于中危組需大樣本隨機對照實驗進一步驗證。

本研究的數(shù)據來源中，數(shù)據都是由專職的胸外科醫(yī)師負責收集，變量沒有缺失的數(shù)據，因此有很好的可靠性和穩(wěn)定性。樣本量大，納入標準和排除標準制定嚴格，自變量具有明確的來源，具有較好的代表性。評分系統(tǒng)的信息容易獲取，操作簡單，能精確地預測頸部淋巴結轉移，具有很好的實用性。但是本研究是回顧性單中心病例對照研究，還有待前瞻性多中心研究進一步驗證，同時有待更多的變量納入模型，使該評分系統(tǒng)的預測能力增強、更科學、更有效。