劉一雄,郝躍文

(空軍醫(yī)科大學(xué)西京醫(yī)院，西安 710032)

乳腺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。既往有研究發(fā)現(xiàn)雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)陰性的患者預(yù)后不佳，提示ER和PR表達(dá)在判斷乳腺癌患者預(yù)后方面有重要作用[1]。另外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)可促進(jìn)血管再生，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等方面有重要影響。CA15-3是乳腺癌相關(guān)抗原之一，可用于檢測(cè)乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[2]。血液標(biāo)志物CEA和CA125同樣與乳腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。2013年3月～2015年12月，我們探討了血漿ER、PR、VEGF、CA15-3、CA125及CEA聯(lián)合檢測(cè)在乳腺癌預(yù)后評(píng)估中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年3月～2015年12月本院腺體外科78例接受外科手術(shù)治療的女性乳腺癌患者(觀察組)，年齡26～61(45.9±5.8)歲，體質(zhì)量43～61(53.1±5.2)kg。依據(jù)國(guó)家癌癥研究所和國(guó)際癌癥控制聯(lián)合會(huì)制定的病理學(xué)分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期7例，Ⅱ期34例，Ⅲ期30例，Ⅳ期7例。術(shù)前患者均未接受放療、化療或內(nèi)鏡治療。78例患者中42例發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移(其中組織浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移和末梢淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分別占24例和18例)。同時(shí)選取60例未患乳腺癌門(mén)診非腫瘤性疾病患者納入對(duì)照組，年齡23～59(45.3±5.7)歲，體質(zhì)量41～62(52.6±5.1)kg。觀察組與對(duì)照組性別、年齡、體質(zhì)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。隨訪時(shí)間為6個(gè)月～2年，根據(jù)固態(tài)腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)2009年第1.1修訂版，療效的評(píng)價(jià)分為病情穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，治療有效率根據(jù)SD患者數(shù)進(jìn)行計(jì)算。

1.2 血漿ER、PR、VEGF、CA15-3、CA125及CEA檢測(cè) 兩組均于治療前禁食后次日晨間抽取靜脈血作為樣本。1 500 r/min離心5 min，取上清液于-20 ℃下冷藏備用。血漿CA15-3、CA125和CEA水平由免疫熒光染色法測(cè)定。上述各項(xiàng)參數(shù)經(jīng)動(dòng)態(tài)血液抽取監(jiān)測(cè)。觀察組患者術(shù)后腫瘤組織樣本于石蠟塊中包埋(未復(fù)發(fā)患者經(jīng)穿刺取活檢)，并常規(guī)進(jìn)行脫蠟、水化、抗原修復(fù)。ER、PR和VEGF表達(dá)由免疫組織化學(xué)染色法標(biāo)記。

2 結(jié)果

2.1 觀察組ER與PR表達(dá)情況 觀察組ER與PR均為陰性14例(17.95%)；兩者均為陽(yáng)性29例(37.18%)。除此之外，ER在11例(14.10%)患者中表現(xiàn)為陽(yáng)性，PR在24例患者中表現(xiàn)為陽(yáng)性(30.77%)。經(jīng)隨訪，14例全陰性患者中治療有效率為35.71%(5/14)，14例患者中PD為9例，SD為5例。其余患者中，治療有效率為71.88%(46/64)，其中PD和SD病例數(shù)分別為18和46例。

2.2 觀察組與對(duì)照組血漿CA15-3、CA125和CEA水平比較 觀察組血漿CA15-3、CA125和CEA水平均高于對(duì)照組(P均<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 兩組血漿CA15-3、CA125和CEA水平比較±s)

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05。

2.3 觀察組不同病理分期患者中血漿VEGF、CA15-3、CA125和CEA水平比較 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期者VEGF陽(yáng)性表達(dá)率分別為71.43%(5/7)、85.29%(29/34)、83.33%(25/30)、85.71%(6/7),不同病理分期患者間VEGF表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。隨著患者病理分期的不斷進(jìn)展，血漿CA15-3、CA125和CEA水平均大幅升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 觀察組不同病理分期患者中CA15-3、CA125和CEA表達(dá)比較±s)

注：與Ⅰ期相比，*P<0.05；與Ⅱ期相比，#P<0.05；與Ⅲ期相比，△P<0.05。

2.4 觀察組不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者血漿VEGF、CA15-3、CA125和CEA水平比較 無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者、近端淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者、遠(yuǎn)端淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者VEGF陽(yáng)性表達(dá)率分別為69.44%(25/36)、91.67%(22/24)、100%(18/18)，VEGF表達(dá)在發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者血漿CA15-3、CA125和CEA水平高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(P均<0.01)。另外，發(fā)生遠(yuǎn)端淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者上述參數(shù)水平高于近端淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(P均<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 觀察組不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者血漿CA15-3、CA125和CEA水平比較±s)

注：與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相比，*P<0.05；與近端淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相比，#P<0.05。

2.5 復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)者血漿VEGF、CA15-3、CA125和CEA水平比較 隨訪6個(gè)月～2年，24例患者發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)(復(fù)發(fā)組)，54例患者未發(fā)生復(fù)發(fā)(未復(fù)發(fā)組)。未復(fù)發(fā)組與復(fù)發(fā)作VEGF陽(yáng)性表達(dá)率分別為0、100%，兩組比較，P<0.05；復(fù)發(fā)組血漿VEGF、CA15-3、CA125、CEA水平均高于未復(fù)發(fā)組(P均<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)組血漿VEGF、CA15-3、CA125和CEA水平比較±s)

注：與未復(fù)發(fā)組相比,*P<0.05。

3 討論

近年來(lái)，全世界范圍內(nèi)乳腺癌的發(fā)病率逐年攀升，因此，如何治療乳腺癌，如何快速有效評(píng)價(jià)治療效果，準(zhǔn)確判斷患者預(yù)后和早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例等已成為臨床廣泛關(guān)注的問(wèn)題[3,4]。ER蛋白是一種二聚體，由兩種激素和修飾蛋白構(gòu)成，相對(duì)分子質(zhì)量為65 000 Da，沉積系數(shù)為4 s[5,6]。同時(shí)ER亦是乳腺癌與腋窩淋巴結(jié)大小相同的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。作為雌激素作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，ER的活性與雌激素作用息息相關(guān)。同時(shí)，雌激素作為能促進(jìn)發(fā)育和分化乳腺癌細(xì)胞的特殊蛋白質(zhì)，臨床上經(jīng)常利用其能識(shí)別PR的特性，用作激素療法和判斷患者預(yù)后。已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道ER表達(dá)陽(yáng)性者5年生存率較陰性者高，且ER陽(yáng)性患者腫瘤復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移率均較陰性患者低[7]。有部分學(xué)者開(kāi)展了PR與乳腺癌的相關(guān)性研究[8]，ER和PR均為陰性者，其腫瘤侵襲性較強(qiáng)，惡性程度高，遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移概率大且預(yù)后較差，故ER和PR表達(dá)是判斷乳腺癌患者長(zhǎng)期預(yù)后的重要指標(biāo)[9,10]。本研究中，14例ER和PR表達(dá)均為陰性者治療有效率為35.71%，PD和SD患者分別為9例和5例。其余患者治療有效率為71.88%，PD和SD患者分別為18例和46例。這在一定程度上說(shuō)明乳腺癌患者的預(yù)后與ER和PR表達(dá)相關(guān)。

術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者死亡的主要原因之一。近年來(lái)，諸多學(xué)者已提出數(shù)種腫瘤相關(guān)臨床標(biāo)志物作為預(yù)測(cè)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的依據(jù)[11]。但腫瘤相關(guān)標(biāo)志物個(gè)體差異較大，檢測(cè)方法技術(shù)要求較高且費(fèi)用昂貴，難以大規(guī)模推廣和作為篩查手段。因此，建立便于臨床推廣的聯(lián)合檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)有重要意義[12,13]。

在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，新生毛細(xì)血管具有為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)和構(gòu)建適宜微環(huán)境，浸潤(rùn)周邊組織協(xié)助腫瘤轉(zhuǎn)移等功能。因此，如何抑制新生毛細(xì)血管形成是目前腫瘤研究的新方向[14]。VEGF是腫瘤毛細(xì)血管形成的關(guān)鍵因子之一，且具有高度特異性，不但促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，同時(shí)調(diào)節(jié)和參與新血管生成，因此VEGF亦是臨床判斷乳腺癌轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)之一[15]。CA15-3是乳腺上皮表面糖蛋白的變體，是一種重要的乳腺癌抗原，可作為乳腺癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的參考依據(jù)。相關(guān)研究已證實(shí)CA125作為一類(lèi)糖蛋白能被單克隆抗體OC125識(shí)別，且與乳腺癌的毛細(xì)血管形成有密切聯(lián)系。而光譜腫瘤標(biāo)志物CEA已被證實(shí)可用于指示多種上皮腫瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者VEGF、CA15-3、CA125和CEA陽(yáng)性率均較對(duì)照組高。同時(shí)，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者VEGF陽(yáng)性率高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在隨訪期間，腫瘤復(fù)發(fā)患者的任意檢測(cè)指標(biāo)均高于無(wú)復(fù)發(fā)患者。以上結(jié)果均提示聯(lián)合檢測(cè)上述指標(biāo)可有效判斷患者預(yù)后和監(jiān)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移等情況，具有較高的臨床價(jià)值。

綜上所述，聯(lián)合檢測(cè)VEGF、ER、PR、CEA、CA125和CA15-3有助于判斷乳腺癌患者預(yù)后。VEGF在早期患者的診斷方面有重要意義，而CA15-3、CA125和CEA在判斷乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)測(cè)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)方面可作為重要參考依據(jù)。