李于教

(核工業(yè)理化工程研究院，天津 河?xùn)| 津塘路168號(hào)　300180)

0　引　言

醫(yī)藥中間體是一些用于藥品合成工藝過(guò)程中的原料或化工產(chǎn)品。這種化工產(chǎn)品，在不需要藥品生產(chǎn)許可證的化工廠即可生產(chǎn)，只要達(dá)到法定級(jí)別，即可用于藥品的合成生產(chǎn)[1]。氟丙二酸二乙酯就是一種很重要的醫(yī)藥及有機(jī)中間體，目前已知的應(yīng)用領(lǐng)域包括：作為醫(yī)藥中間體用來(lái)合成殺蟲劑、特殊材料、燃料、酶抑制劑、含氟氨基酸、含氟查爾酮、鎮(zhèn)靜劑等。其中，氟丙二酸二乙酯作為中間體，被證明是合成阿爾法-氟烷酸過(guò)程中一個(gè)非常有價(jià)值的中間體[2]。同時(shí)，氟丙二酸二乙酯還可以用來(lái)合成5-氟嘧啶[3]。本文采取丙二酸二乙酯和F2/N2為原料，乙腈做溶劑，經(jīng)一步反應(yīng)得到氟丙二酸二乙酯產(chǎn)品。并考察了原料濃度及F2/N2濃度對(duì)反應(yīng)收率的影響。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1　實(shí)驗(yàn)原料及實(shí)驗(yàn)設(shè)備

丙二酸二乙酯，純度99.95%，成都華寅粉體科技有限公司；F2/N2，自制。

250 mL～5000 mL的四口圓底燒瓶；分液漏斗；機(jī)械攪拌；不銹鋼溫度計(jì)探頭；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；氣相色譜儀。

1.2　試驗(yàn)方法

將硝酸銅在乙腈溶劑中攪拌溶解，再加入原料丙二酸二乙酯，保持冷卻液溫度在-80～25℃。 開啟氮?dú)忾y門，鼓入氮?dú)?0～30 min，然后關(guān)閉氮?dú)忾y門，改通入體積濃度為(20±5)% 的氟氮?dú)猓ㄟ^(guò)氣相色譜監(jiān)控至反應(yīng)完全。反應(yīng)結(jié)束后繼續(xù)通入N24h，目的是除掉未參加反應(yīng)的氟氣以及反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的大部分HF。然后反應(yīng)液用飽和的NaHCO3水溶液中和至pH=7，中和后的混合液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮得母液，用乙酸乙酯再萃取最后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮除去溶劑得氟代丙二酸二乙酯粗品，粗品再經(jīng)精餾得純產(chǎn)品，純度在95%以上[4]。生產(chǎn)工藝流程如圖1所示。

圖1　氟丙二酸二乙酯合成工藝流程圖Fig.1　Process flow chart of diethyl fluoropropylate synthesis process

2　實(shí)驗(yàn)結(jié)果及討論

2.1　反應(yīng)液濃度對(duì)氟丙二酸二乙酯收率的影響

反應(yīng)液濃度越大，得到相同量產(chǎn)品條件下，投料次數(shù)會(huì)降低，能夠節(jié)約投料成本。圖2為反應(yīng)液濃度和收率的關(guān)系圖。此組實(shí)驗(yàn)反應(yīng)時(shí)間為6 h。

圖2　反應(yīng)液濃度和收率的關(guān)系Fig.2　The relationship between the concentration and yield of reaction fluid.

從圖2可以看到，在一定范圍內(nèi)反應(yīng)液濃度越大收率越高，但是，超過(guò)一定范圍之后收率并不是隨著反應(yīng)液濃度的增大而增大，反而降低。當(dāng)反應(yīng)液濃度范圍在5～9 g/mL時(shí)，收率會(huì)隨著反應(yīng)液濃度增加而增大，最高收率為反應(yīng)液濃度9 g/mL時(shí)，收率為89%，當(dāng)反應(yīng)液濃度超過(guò)9 g/mL時(shí)，收率并沒有增長(zhǎng)反而下降。所以，適當(dāng)?shù)脑黾臃磻?yīng)液濃度，能夠降低投料成本，但是，反應(yīng)液濃度也不宜過(guò)高，過(guò)高的反應(yīng)液濃度會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)更多的發(fā)生，影響收率[5]。

2.2　F2/N2體積濃度對(duì)氟丙二酸二乙酯收率影響

F2/N2體積濃度越大，相同產(chǎn)能下，投料次數(shù)會(huì)降低，能夠節(jié)約投料成本。圖3為F2/N2體積濃度和收率的關(guān)系圖。此組實(shí)驗(yàn)反應(yīng)時(shí)間為6 h。

圖3　F2/N2體積濃度和收率的關(guān)系Fig. 3　The relationship between F2/N2 concentration and yield.

從圖3可以看到，F(xiàn)2/N2體積濃度越大收率越高。當(dāng)F2/N2體積濃度為10%時(shí)，收率為80%。當(dāng)F2/N2體積濃度為15%時(shí)，收率為89%。當(dāng)F2/N2體積濃度大于15%時(shí)，收率增長(zhǎng)緩慢。當(dāng)F2/N2體積濃度為10%時(shí)，反應(yīng)時(shí)間為6 h，當(dāng)F2/N2體積濃度增大至15%時(shí)，反應(yīng)時(shí)間還是6 h，當(dāng)F2/N2體積濃度為20%時(shí)，反應(yīng)時(shí)間為4 h。所以，F(xiàn)2/N2體積濃度對(duì)反應(yīng)時(shí)間的影響并不大。適當(dāng)?shù)脑黾覨2/N2體積濃度，可以提高反應(yīng)收率，但是，F(xiàn)2/N2體積濃度也不宜過(guò)高，過(guò)高的F2/N2體積濃度會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)劇烈，丙二酸中過(guò)多的氫原子會(huì)被氟化，從而得不到氟丙二酸二乙酯產(chǎn)品。所以，較優(yōu)的F2/N2體積濃度為15%。

3　結(jié)　論

1．以丙二酸二乙酯為原料，在一定反應(yīng)液濃度下通入F2/N2，并經(jīng)提純得到純度較高的氟丙二酸二乙酯產(chǎn)品，對(duì)氟丙二酸二乙酯收率影響，在一定反應(yīng)液濃度范圍內(nèi)，反應(yīng)液濃度的升高對(duì)產(chǎn)物的收率有提升作用，當(dāng)反應(yīng)液濃度超出一定范圍內(nèi)，收率反而會(huì)下降。反應(yīng)液濃度為9 mL/g時(shí)反應(yīng)收率最好為89%。

2．研究了F2/N2體積濃度對(duì)收率的影響，F(xiàn)2/N2體積濃度越大，收率越高。但是，當(dāng)F2/N2體積濃度大于15%時(shí)，收率增長(zhǎng)緩慢，且反應(yīng)容易出現(xiàn)危險(xiǎn)。所以，較優(yōu)的F2/N2體積濃度為15%。