劉小麗，方玲，朱明華，何敬堂，李彥琦，劉海濤，那奕文

上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGB）是肝硬化（liver cirrhosis，LC）常見的并發(fā)癥和主要死因[1]。Child-Pugh B/C級LC患者肝臟處于失代償期，抵抗力低下，極易發(fā)生感染，而UGB的出現會導致LC患者丟失大量的血液和免疫因子，進一步降低患者的抵抗力，同時出血還可造成腸道菌群移位，增加感染發(fā)生的危險性，并加大治療感染的難度。有研究報道，35%～76%UGB患者在出血5～7 d后繼發(fā)細菌感染[2]。一旦LC并發(fā)UGB患者發(fā)生感染，病情將很難控制，病死率高達66.0%[1]。國內外研究認為，預防性使用抗菌藥物處理LC并發(fā)UGB患者可降低感染發(fā)生率和再出血率[3，4]。美國肝硬化腹水指南和中國有關專家共識均推薦使用第三代頭孢菌素類7 d以預防LC并發(fā)UGB患者發(fā)生感染。近年來，隨著致病菌譜的變化及頭孢菌素的不合理使用，對第三代頭孢菌素的耐藥菌株逐漸增多，部分LC并發(fā)UGB患者在預防性使用頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松鈉后仍繼發(fā)感染。美羅培南是院內革蘭陰性桿菌重癥感染、混合性感染、多重耐藥菌感染和產酶菌感染的首選藥物。本研究預防性應用美羅培南處理43例LC并發(fā)UGB患者，探討了其對感染的預防作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年1月～2016年1月本院收治的LC并發(fā)UGB患者86例，男性58例，女性28例；年齡28～65歲，平均年齡（54.3±7.3）歲。符合《肝硬化門靜脈高壓食管胃底靜脈曲張破裂出血的防治共識（2008年）》的診斷標準[5]，其中Child-Pugh B級60例，C級26例；乙型肝炎肝硬化58例，酒精性肝硬化23例，原發(fā)性膽汁性肝硬化5例；食管胃底靜脈曲張破裂出血45例，門脈性胃病出血41例。納入標準：Child-Pugh B/C級、內鏡檢查證實上消化道有活動性出血，并有嘔血或/和黑便者、出血至入院時間＜48 h和住院時間≥10 d者。排除標準：①入院前即已存在肺部、腹腔、泌尿系統或其他感染；②肝膽腫瘤、布-加綜合征者；③入院前2周使用過抗菌藥物；④深度昏迷或意識障礙者；⑤對本研究所使用的藥物過敏者；⑥患有精神疾病者。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準通過，患者均簽署知情同意書。將86例患者按入院順序編號，采用電腦產生的隨機數字將患者隨機分為美羅培南組和頭孢曲松組，每組43例，兩組性別、年齡、Child-Pugh分級、肝硬化病因和出血原因等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均進行常規(guī)治療，包括吸氧、禁食、糾正水和電解質紊亂，輸血以糾正低血容量，給予奧曲肽靜脈滴注止血、奧美拉唑靜脈滴注抑酸及多烯磷脂酰膽堿和復方二氯醋酸二異丙胺靜脈滴注護肝和血漿或人血白蛋白靜脈輸注等支持治療。另分別給予頭孢曲松鈉（湖南科倫制藥有限公司，國藥準字H20065641）2.0靜脈滴注，1次/d或美羅培南（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H20113497）1.0靜脈滴注，2次/d。兩組均持續(xù)用藥至止血后3 d。對于出現感染的患者，則根據細菌培養(yǎng)及藥敏實驗結果選擇高敏抗菌藥物治療。

1.3 觀察指標 參考《醫(yī)院感染診斷標準》[6]：①自發(fā)性細菌性腹膜炎：有明顯臨床癥狀和體征，包括發(fā)熱超過38℃，且超過48 h，外周血中性粒細胞＞80%，白細胞≥10.0×109/L或腹水多形核白細胞≥0.25×109/L，或腹水細菌培養(yǎng)陽性，排除其他感染；②呼吸系統感染：有相應的癥狀和體征，痰培養(yǎng)或咽拭子培養(yǎng)陽性，或影像學檢查陽性；③泌尿系統感染：有尿路刺激征，中段尿細菌培養(yǎng)陽性；④敗血癥：有相應的癥狀或體征，血培養(yǎng)陽性；⑤其他：如化膿性腮腺炎、其他疑似感染等。采用酶聯熒光分析法檢測血清降鈣素原（procalcitonin，PCT，法國梅里埃公司試劑和梅里埃公司生產的VIDAS全自動酶聯熒光分析儀）；采用偶氮顯色基質法檢測血清內毒素（endotoxin，ETX，北京金山川科技發(fā)展有限公司試劑和MB-80微生物快速動態(tài)檢測系統）；采用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、 白 介 素 -6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、γ- 干擾素（γ-interferon，IFN-γ，美國R&D公司試劑和R&D550酶標儀）。

1.4 統計學方法 應用SPSS 20.0軟件包對數據行統計學分析，計量資料以（±s）表示，采用t或F檢驗；計數資料采用x2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 兩組感染、再出血和病死率(%)比較

2 結果

2.1 兩組感染率、再出血率和病死率比較 治療后，兩組大多患者出血止。美羅培南組感染率和再出血率顯著低于頭孢曲松組，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組4周內病死率比較差異無統計學意義（P＞0.05，表 1）。

表2 兩組血清PCT、ETX和細胞因子水平(±s)比較

表2 兩組血清PCT、ETX和細胞因子水平(±s)比較

與對照組比，①P＜0.05

例數 PCT（ng/ml） ETX（pg/ml） TNF-α（ng/ml） IL-6（ng/ml） IL-8（ng/ml） IFN-γ（ng/ml）美羅培南 治療前 43 0.56±0.06 14.9±3.6 25.6±4.1 37.6±5.5 16.6±2.1 23.9±4.6治療 7 d 41 0.32±0.05① 10.3±2.5① 20.5±3.6① 26.5±4.0 12.3±1.9① 19.1±3.6①治療 14 d 40 0.27±0.03① 7.7±1.9① 12.3±2.3① 17.6±2.3 8.4±1.4① 12.6±2.4①頭孢曲松 治療前 43 0.57±0.06 15.1±3.1 26.3±4.3 35.3±5.1 16.6±2.7 22.4±4.1治療 7 d 41 0.40±0.05 13.1±3.1 24.2±3.9 27.1±4.2 14.8±2.0 16.3±3.5治療 14 d 39 0.32±0.04 10.6±2.4 16.8±2.3 18.7±2.6 11.4±1.6 8.7±1.9

2.2 兩組血清PCT、ETX和細胞因子水平比較 治療前，兩組血清 PCT、ETX、TNF-α、IL-6、IL-8 和IFN-γ水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療7 d和14 d，美羅培南組PCT、ETX、TNF-α和IL-8水平均顯著低于頭孢曲松組（P＜0.05，表2）。2.3兩組不良反應發(fā)生率比較 用藥后，美羅培南組發(fā)生皮疹2例，而頭孢曲松組發(fā)生皮疹1例，經停藥后，皮疹消退。

3 討論

由于Child-Pugh B/C級LC并發(fā)UGB患者肝臟處于失代償期，免疫功能較差，消化道出血導致腸道微生態(tài)改變，腸道菌群移位，加之診療過程中有侵入性操作的可能，極容易發(fā)生醫(yī)院感染。在LC并發(fā)UGB患者中，自發(fā)性細菌性腹膜炎最常見，占40%～70%，其次是肺部感染，占15%～20%，第三是尿路感染，占5%～10%[7]。LC并發(fā)UGB患者發(fā)生感染與Child-Pugh分級呈正相關（OR＝2.036）[8]。在一項對LC并發(fā)UGB患者醫(yī)院感染的危險因素分析中發(fā)現，隨著Child-Pugh分級變差，患者醫(yī)院感染率升高[9]。

雖然臨床對于LC并發(fā)UGB患者預防性使用抗菌藥物基本達成共識，但對于抗菌藥物的選擇卻存在較大的爭議。美國肝硬化腹水指南和我國專家共識均推薦預防性使用頭孢曲松鈉7 d。但近年來，隨著致病菌譜的變化及頭孢菌素的不合理使用，第三代頭孢菌素的耐藥菌株逐漸增多，部分LC并發(fā)UGB患者在預防性使用頭孢曲松鈉后仍繼發(fā)感染。研究報道，82例LC并發(fā)UGB患者在給予頭孢曲松鈉預防性治療7 d后，仍有38例（46.4%）患者繼發(fā)感染[10]。在對LC并發(fā)UGB患者預防性使用頭孢他啶或頭孢曲松治療后，感染發(fā)生率分別為37.6%和34.2%，預防感染失敗率較高[11]。

美羅培南是人工合成的廣譜碳青霉烯類抗菌藥物，主要通過抑制細菌細胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用[12]。美羅培南除金屬β-內酰胺酶以外，對大多數β-內酰胺酶的水解作用具有較強的穩(wěn)定性，是院內重癥感染、以革蘭陰性桿菌為主的混合性感染、多重耐藥菌感染和產酶菌感染的首選藥物[13]。在LC繼發(fā)自發(fā)性細菌性腹膜炎患者，檢出率排在前三位的病原菌為大腸埃希菌、凝固酶陰性葡萄球菌和肺炎克雷伯菌，病原菌對美羅培南的敏感率高達89.7%。腹腔感染大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌者對美羅培南的敏感率均達85%以上[14]，也有人發(fā)現醫(yī)院感染檢出的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對美羅培南的敏感率均為100.0%[15]。LC并發(fā)UGB繼發(fā)SBP患者腹水檢出的病原菌以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌為主，而繼發(fā)肺炎檢出的病原菌以肺炎克雷伯菌和金黃色葡萄球菌為主[16]。本研究中，我們預防性使用美羅培南后，僅有4例發(fā)生感染，以自發(fā)性細菌性腹膜炎為主，顯著低于頭孢曲松組，提示美羅培南對LC并發(fā)UGB患者感染的預防效果優(yōu)于頭孢曲松。

國內外研究報道顯示，對LC并發(fā)UGB患者預防性使用抗菌藥物在降低醫(yī)院感染率的同時，可降低再出血率，進而降低病死率[17]。對LC并發(fā)UGB患者預防性使用頭孢曲松鈉后，患者再出血率和病死率分別為25.6%和19.7%，均低于未預防性使用抗菌藥物組的37.4%和25.6%[18，19]。本研究兩組在預防性使用抗菌藥物后，美羅培南組再出血率低于頭孢曲松組（P＜0.05）。在LC并發(fā)UGB患者，細菌感染與控制出血失敗獨立相關[20]。

PCT是Assicot et al在1993年發(fā)現的一種新型炎癥指標，現已被廣泛應用于各類感染性疾病的診斷、鑒別診斷、指導治療、感染嚴重程度評估和預后判斷等[21]?，F有研究表明，當PCT＜0.1 ng/ml時，提示無細菌感染，可不使用抗生素；當其在0.1～0.25 ng/ml時，提示可能無細菌感染，不建議使用抗生素；當其為0.25～0.5 ng/ml時，認為可能有細菌感染，建議應用抗生素。ETX是革蘭陰性菌細胞壁類脂多醣體，可激活免疫細胞，觸發(fā)細胞因子網絡級聯反應，使 TNF-α、IL-6、IL-8、IFN-γ 等細胞因子過度表達，與腹膜炎、敗血癥的發(fā)生密切相關。值得注意的是，美羅培南組在治療后血清PCT、ETX和細胞因子水平均低于頭孢曲松組，提示美羅培南不僅在感染的預防方面效果優(yōu)于頭孢曲松，其對感染的控制效果也優(yōu)于頭孢曲松。