黃建文，楊友超，徐長青，文天夫

中國和東南亞地區(qū)原發(fā)性肝癌（PLC）發(fā)病率較高。有研究統(tǒng)計顯示肝癌發(fā)病率居全球腫瘤發(fā)病率的第5位，死亡率居第三位，而在我國肝癌的發(fā)病和死亡人數(shù)約為全球的一半[1，2]。目前，肝癌治療尚無特效療法。因此，臨床上治療肝癌的主要手段仍為手術(shù)切除治療，但較多研究指出，術(shù)后患者預(yù)后較差[3，4]。臨床上，一般將腫瘤大小作為根治性切除的依據(jù)[5]。在我國，多數(shù)肝癌患者伴有肝硬化等相關(guān)疾病，此類患者的病情更為特殊，單以腫瘤大小作為判定依據(jù)存在不足。本研究回顧性分析了我院采取手術(shù)切除治療的PLC患者的臨床資料，以探討影響患者生存的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年1月～2012年1月我院收治的PLC患者325例，其中5例肝癌破裂出血、17例經(jīng)病理學(xué)檢查排除PLC，2例患者資料缺失。PLC診斷符合中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。本次研究最終入組301例PLC患者，其中男性195例，女性106例，年齡36～72歲，平均年齡為52.4±7.3歲。腫瘤直徑＞5 cm者194例，腫瘤直徑≤5 cm者107例。納入患者經(jīng)術(shù)前影像學(xué)檢查顯示腫瘤無轉(zhuǎn)移、肝功能Child-Pugh評分為A級或B級。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往存在上消化道大出血、肝性腦病病史、腫瘤轉(zhuǎn)移或伴有全身性疾病不能耐受手術(shù)者。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意?；颊呒捌浼覍傩g(shù)前簽署手術(shù)知情同意書。

1.2 手術(shù)方法 經(jīng)右脅緣下切口進(jìn)腹，分離韌帶，使肝臟充分游離，觀察腫瘤大小、部位。行根治性手術(shù)切除。利用電刀在距腫瘤2.0 cm處標(biāo)記預(yù)切除線，沿切除線離斷并處理相應(yīng)血管，完整切除腫瘤。縫扎斷面出血點，應(yīng)用止血材料處理肝斷面。

1.3 檢測與檢查 使用AU5800全自動生化分析儀（美國，貝克曼庫爾特）檢測血生化指標(biāo)；使用Philips 16排螺旋CT掃描儀（瑞士，飛利浦）行腹部掃描。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，對服從正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗，對方差不齊資料采用t’檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗；采用Kaplan-Meier行生存分析，并行Log-Rank法檢驗；采用COX多因素回歸模型分析影響患者無瘤生存期和總生存期的危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)前肝功能和病理學(xué)特征比較 腫瘤直徑＞5 cm組有血管侵犯者比例顯著高于腫瘤直徑＜5 cm組（P＜0.05），而兩組間在Child-Pugh評分、腫瘤位置、腫瘤病灶等指標(biāo)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表 1）。

2.2 兩組血清AFP和肝功能指標(biāo)的比較 兩組患者術(shù)前血清AFP和肝功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；手術(shù)治療后 1 m，腫瘤直徑 ＞5 cm組患者血清AFP水平顯著高于直徑≤5 cm組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表1 兩組術(shù)前肝功能和病理學(xué)特征[n（%）]比較

表2 兩組血清AFP和肝功能指標(biāo)（±s）比較

表2 兩組血清AFP和肝功能指標(biāo)（±s）比較

與直徑≤5 cm組比，①P<0.05

例數(shù) AFP(ng/mL) 膽紅素(μmol/L) 白蛋白(g/L) INR直徑>5 cm直徑 ≤5 cm術(shù)前 194 603.9±45.7 18.5±3.3 35.8±4.1 1.4±0.3術(shù)后 194 138.2 ±25.6① 18.2±3.1 38.5±3.9 1.1±0.2術(shù)前 107 596.5±38.5 17.8±4.3 36.3±3.5 1.4±0.3術(shù)后 107 94.7±20.1 17.7±4.0 37.2±4.3 1.1±0.2

2.3 兩組患者術(shù)后無瘤生存時間和總生存時間比較 隨訪301例患者術(shù)后72個月，患者無瘤生存時間為（20.5±4.1）個月，總生存時間為（26.3±6.2）個月。直徑＞5 cm組患者總生存期為(19.2±3.8)個月，顯著短于直徑≤5 cm組的（29.4±4.2）個月，而直徑＞5 cm組患者無瘤生存期為（12.3±2.7）個月，顯著短于直徑≤5 cm組的（20.9±5.1）個月（P＜0.05，圖 1）。2.4影響肝癌患者無瘤生存期和總生存期的多因素分析 對影響患者生存期的因素進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡＞50歲、手術(shù)時間超過240 min、術(shù)中出血量＞500 ml、伴有肝硬化、血清AFP水平高、Child-Pugh分級低、血清白蛋白水平低、存在血管侵犯和腫瘤直徑大的患者總生存時間和無瘤生存時間明顯縮短（P＜005）；進(jìn)一步行多因素分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑、血管侵犯、Child-Pugh分級、術(shù)中出血量和肝硬化為影響患者總生存期和無瘤生存期的獨立危險因素（P均 ＜0.05，表3）。

圖1 兩組生存時間比較

表3 影響肝癌患者術(shù)后無瘤生存期和總生存期的多因素分析

3 討論

目前，臨床上常用的治療PLC的方法主要為手術(shù)切除腫瘤[7，8]，但評價是否可行肝臟腫瘤切除的標(biāo)準(zhǔn)為肝癌分期，腫瘤直徑大小為判斷肝癌分期及治療的重要參考指標(biāo)[9，10]。當(dāng)下，臨床上有多個分期標(biāo)準(zhǔn)將腫瘤最大直徑5cm作為評價肝癌分期的臨界值，憑借臨界值指導(dǎo)肝癌治療并對預(yù)后進(jìn)行評估，并將直徑大于5cm的肝癌作為診斷中、晚期肝癌的指標(biāo)[11]。此前，臨床上關(guān)于將腫瘤大小用于肝切除及預(yù)后評估的標(biāo)準(zhǔn)一直存在爭議，如BALC分期指南認(rèn)為，將腫瘤大小作為手術(shù)切除指針僅限于早期肝癌患者[12]，但在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，該標(biāo)準(zhǔn)并不能完全適應(yīng)臨床實際情況。國外學(xué)者[13]研究指出，BCLC分期建議對B/C期肝癌患者采取根治性手術(shù)切除治療可取得與早期肝癌治療相當(dāng)?shù)男ЧＮ覈鴮W(xué)者[14]研究同樣指出BCLC分期對B期原發(fā)性肝癌患者行手術(shù)切除治療相對于TACE術(shù)治療，其生存期更長。腫瘤直徑的大小能否作為根治性手術(shù)切除的判斷標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)后判斷指證，仍有爭議。近年來，香港地區(qū)發(fā)布的有關(guān)指南指出，對肝功能分級Child-Pugh A級的原發(fā)性肝癌患者可行根治性手術(shù)切除治療，治療后肝癌患者術(shù)后生存時間延長約1倍。香港指南的手術(shù)適應(yīng)證較BCLC分期更加寬松。本研究納入301例原發(fā)性肝癌患者作為研究對象，旨在探討影響生存的因素，以為以后是否可讓更多患者獲益。

本組301例原發(fā)性肝癌患者中腫瘤最大直徑超過5 cm者為194例（64.5%），提示若簡單照搬國外的診療指南為患者制定治療方案可能失去了手術(shù)的機(jī)會。原發(fā)性肝癌患者，尤其是大肝癌患者能否行手術(shù)切除還需要考慮患者的肝臟儲備功能（切除后剩余肝臟功能）。近來，較多研究指出，若肝臟的儲備功能尚好，腫瘤直徑不應(yīng)作為評判行手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)[15，16]。本研究數(shù)據(jù)顯示，在肝功能Child-Pugh分級方面，大小肝癌組患者無顯著性差異，原因可能為術(shù)前嚴(yán)格把握肝功能分級篩選標(biāo)準(zhǔn)。在我國，原發(fā)性肝癌患者常伴有肝炎或肝硬化基礎(chǔ)[17，18]，患者相應(yīng)的肝臟儲備功能更差，其能耐受手術(shù)切除的可能性減小。因此，對于此類患者，更應(yīng)密切關(guān)注其肝功能儲備情況。文獻(xiàn)報道[19]，對原發(fā)性肝癌患者行根治性手術(shù)切除后手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率與術(shù)前血清白蛋白水平存在關(guān)聯(lián)，其結(jié)果與本研究類似。本研究兩組患者肝功能分級相似，但腫瘤直徑≤5 cm組患者血清白蛋白水平、AFP水平與腫瘤直徑＞5 cm患者相比，無明顯性統(tǒng)計學(xué)差異，提示腫瘤大小對肝臟功能存在影響，但不是絕對的，只要認(rèn)真進(jìn)行術(shù)前肝功能評估，還是可以找到一些肝儲備功能較好的患者，以接受手術(shù)治療。

腫瘤直徑＞5 cm患者術(shù)后無瘤生存時間和總體生存時間均明顯短于腫瘤直徑≤5 cm患者（P＜0.05），因腫瘤直徑＞5 cm患者存在腫瘤血管浸潤和轉(zhuǎn)移的發(fā)生率可能高于腫瘤直徑≤5cm患者。因此，我們認(rèn)為此結(jié)果與腫瘤的生物學(xué)行為相符。本組在腫瘤直徑＞5cm組，有較多的患者存在血管侵犯，對此類患者行手術(shù)治療，理論上可能會導(dǎo)致術(shù)后無瘤生存期和總生存期縮短。然而，本研究隨訪301例患者術(shù)后72個月，發(fā)現(xiàn)患者無瘤生存時間為（20.5±4.1）個月，總生存時間為（26.3±6.2）個月。結(jié)果與既往研究報道相符[20]。此結(jié)果直接證明了行根治性手術(shù)切除治療對腫瘤直徑≥5 cm患者仍具有重要的臨床應(yīng)用價值。經(jīng)多因素分析影響生存的危險因素發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管侵犯、腫瘤最大徑＞5 cm、術(shù)中出血量＞500 ml和伴有基礎(chǔ)肝硬化或肝功能Child-Pugh B級為患者無瘤生存期和總生存期的獨立危險因素。

綜上所述，我們認(rèn)為就原發(fā)性肝癌患者的手術(shù)治療而言，腫瘤最大直徑≤5 cm患者比腫瘤最大直徑＞5 cm患者有著更好的生存預(yù)后。但單純的以腫瘤直徑作為是否行根治性手術(shù)切除的判斷依據(jù)，而不考慮肝臟功能和腫瘤浸潤等因素可能會導(dǎo)致部分患者在根治性手術(shù)治療后效果差，而術(shù)前保護(hù)和改善肝功能、提高手術(shù)熟練程度，縮短手術(shù)時間等可以明顯改善患者預(yù)后。本研究病例數(shù)較多，納入患者的標(biāo)準(zhǔn)難免有所偏差，且為單中心研究，其結(jié)果需要在更大范圍內(nèi)開展驗證研究。