張曉芬，佟　慶，李云波，王　群，劉銀芝，楊　松

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京　100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京　100078）

卵巢儲備功能是指卵巢內(nèi)存留卵泡的數(shù)量和質(zhì)量,反映女性的生育潛能和生殖內(nèi)分泌功能。卵巢儲備功能減退導(dǎo)致女性生育能力減弱及性激素缺乏,表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)過少、閉經(jīng)、不孕等。正常婦女每年有12個(gè)月經(jīng)周期，從13～50歲，只有不到0.1%的卵泡會(huì)排出卵子，其他絕大多數(shù)卵泡會(huì)在不同的發(fā)育期閉鎖。卵泡在不停生長、閉鎖、形成黃體，因而，卵巢是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的器官，直到絕經(jīng)后才會(huì)完全休眠[1]。

正常情況下，女性的卵巢儲備功能隨著年齡增長而下降，但下降的速度和程度很難直觀預(yù)測，相同年齡不同個(gè)體卵巢儲備功能的差異性亦很大。加拿大婦產(chǎn)學(xué)會(huì)（SOGC）2011年臨床指南[2]建議，年齡35歲以上或者35歲以下但存在卵巢儲備功能減退風(fēng)險(xiǎn)的婦女應(yīng)考慮進(jìn)行卵巢儲備功能測試（III-B），其中卵巢儲備功能減退的危險(xiǎn)因素包括單側(cè)卵巢、卵巢手術(shù)史、卵泡刺激素（FSH）反應(yīng)、放化療史或不明原因的不孕。卵巢儲備功能測試的目的是為了篩查具有卵巢儲備功能減退風(fēng)險(xiǎn)的女性，協(xié)助不孕癥的診斷，預(yù)測妊娠率和妊娠結(jié)局[3]。

1　臨床資料

1.1一般資料選取北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦科門診、北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院婦科門診就診患者中、西醫(yī)診斷符合卵巢儲備功能減退，愿意參與本研究并簽屬知情同意書的患者。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》（第8版）、《實(shí)用婦科內(nèi)分泌學(xué)》（第2版）和《婦產(chǎn)科疾病診斷與鑒別診斷》（第2版）擬定：年齡為18～39歲女性；連續(xù)2次間隔最少1個(gè)月，且月經(jīng)第3天抽血查FSH介于10～40 U/L。中醫(yī)表現(xiàn)為月經(jīng)過少、月經(jīng)后期、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕、潮熱汗出等圍絕經(jīng)期癥狀。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1納入標(biāo)準(zhǔn)本研究選擇10 U/L＜FSH＜40U/L作為入組病例篩選標(biāo)準(zhǔn)，并且符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，近3個(gè)月未用激素治療。

1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn)1）先天性生殖器官發(fā)育異常,或后天器質(zhì)性疾病及損傷而導(dǎo)致月經(jīng)過少,或月經(jīng)后期，或閉經(jīng)，或不孕者。2）腫瘤，染色體異常，心、肝、腎及全身性疾病等原發(fā)性疾病以及精神病患者。3）男方原因或女性輸卵管不通等其他原因所致符合中醫(yī)不孕診斷標(biāo)準(zhǔn)者。4）近3個(gè)月接受激素類藥物治療者。5）未按規(guī)定用藥，或資料不全等影響療效評價(jià)者。6）過敏體質(zhì)或?qū)δ撤N藥物過敏者。7）高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征患者。本方案經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2　治療

2.1治療方法將符合納入條件的患者采用隨機(jī)數(shù)字表的方式隨機(jī)分到治療組及對照組，并簽屬知情同意書保證有能力堅(jiān)持完成研究。治療組35例，口服補(bǔ)腎宣郁法組方益經(jīng)滋癸飲加減治療（杜仲、熟地黃、柴胡、白芍、山藥、黨參、生黃芪、麥門冬等），每日1劑，早晚分服，每個(gè)月服20 d，月經(jīng)來潮停藥，3個(gè)月為1個(gè)療程。為避免患者自行煎煮藥物所產(chǎn)生的藥效差別，本研究用藥均選用全成分中藥配方顆粒藥物，所有藥物由北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院制劑室提供。對照組35例，給予坤寶丸（北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠，國藥準(zhǔn)字Z11020185）口服治療，每次5 g，每日2次，每個(gè)月服20 d，月經(jīng)來潮停藥，3個(gè)月為1個(gè)療程。

2.2觀察指標(biāo)首先對每位患者于治療前、治療3個(gè)月后進(jìn)行人口學(xué)資料（包括年齡、種族、身高、體質(zhì)量、既往史及用藥史等）記錄。其次進(jìn)行一般體格檢查（呼吸、心率、血壓、脈搏等）記錄。用藥干預(yù)后，分別對治療組及對照組患者于治療前、治療3個(gè)月后進(jìn)行證候?qū)W指標(biāo)的檢測，證候療效判定參考國家藥品監(jiān)督管理局2002年發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行）及《中醫(yī)婦科學(xué)》（7版教材）中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。結(jié)果判定：痊愈：主次癥狀積分比治療前減少或消失≥95%；月經(jīng)來潮≥2次或周期天數(shù)≤40 d；FSH＜10 U/L；或兼有妊娠。顯效：主次癥狀積分比治療前減少或消失≥70%；月經(jīng)來潮天數(shù)≤55 d；10 U/L＜FSH＜40 U/L；或兼有妊娠，但發(fā)生流產(chǎn)或胎停育。有效：主次癥狀積分比治療前減少或消失≥30%；治療后有月經(jīng)來潮；或周期≤70 d；10 U/L＜FSH＜40 U/L；或兼未妊娠。無效：主次癥狀積分比治療前減少或消失＜30%；無月經(jīng)，或周期＞90 d；FSH＞40 U/L；或兼未妊娠。分別檢測治療組與對照組患者治療前、治療3個(gè)月后血清FSH、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2），均在月經(jīng)期間第2～4天空腹晨起9～10點(diǎn)，休息半小時(shí)后，抽取靜脈血進(jìn)行檢測。對納入研究的患者必須嚴(yán)格進(jìn)行用藥后的安全性指標(biāo)檢測：1）血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)；2）心電圖、肝腎功能 [谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Cr）]、血沉。所有檢查項(xiàng)目要求每項(xiàng)指標(biāo)單位一致。

2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），治療前后的比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3　結(jié)果

3.1兩組患者一般情況比較治療組患者平均年齡（34.54±3.93）歲，對照組患者平均年齡（34.97±3.28）歲，兩組患者均無合并癥及并發(fā)癥，一般情況比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1　兩組患者一般情況比較Tab.1　Comparison of general conditions between two groups of patients

3.2治療組與對照組血清性激素水平治療前后比較兩組患者治療后血清FSH較治療前降低（P＜0.01），兩組患者治療后血清LH較治療前降低（P＜0.05），對照組患者治療后血清E2較治療前降低（P＜0.05），治療后兩組患者血清 FSH、LH、E2比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表 2。

表2　治療組與對照組治療前后性激素水平比較（±s）Tab.2　Comparison of sex hormone levels before and after treatment between treatment and control groups（±s）

表2　治療組與對照組治療前后性激素水平比較（±s）Tab.2　Comparison of sex hormone levels before and after treatment between treatment and control groups（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

組別例數(shù)時(shí)間FSH（U/L）LH（U/L）E2（pg/mL）治療組　35　治療前 17.00±7.17　5.21±2.33　63.00±80.04治療后 10.20±3.35**　4.07±1.43*　43.74±22.02對照組　35　治療前 14.86±5.02　5.95±2.62　50.94±34.95治療后　9.96±3.27**　4.59±2.53*　47.50±23.19*

3.3治療組與對照組臨床療效評價(jià)比較治療組及對照組均能明顯改善卵巢儲備功能減退患者的臨床療效，數(shù)據(jù)顯示治療組總有效率為88.57%，對照組總有效率為74.28%，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見表 3。

表3　治療組與對照組臨床療效評價(jià)比較Tab.3　Comparison of clinical efficacy between treatment and control groups 例（%）

3.4安全性觀察治療組與對照組治療過程中所有患者（70例）均未發(fā)生病例脫落及不良反應(yīng)。

4　討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為卵巢儲備問題系下丘腦—垂體—卵巢軸功能失調(diào)所致[4-6]，臨床多通過血清性激素水平、血清促性腺水平、超聲學(xué)診斷等指標(biāo)進(jìn)行療效評價(jià)，已經(jīng)漸趨成熟。

益經(jīng)滋癸飲是北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院李云波教授的經(jīng)驗(yàn)方，全方由杜仲、熟地黃、柴胡、白芍、山藥、黨參、生黃芪、麥門冬等組成，共奏補(bǔ)腎宣郁、理氣培元、養(yǎng)血安胎的功效。本研究通過觀察益經(jīng)滋癸飲治療腎虛肝郁型卵巢儲備功能減退的療效，發(fā)現(xiàn)兩組間療效對比益經(jīng)滋癸飲優(yōu)于坤寶丸，從而證實(shí)中醫(yī)腎主生殖理論對治療卵巢儲備功能減退臨床效果的優(yōu)勢，為益經(jīng)滋癸飲治療肝郁腎虛型卵巢儲備功能減退提供重要依據(jù)。

中醫(yī)認(rèn)為腎陽氣不足，不能溫化腎精以生天癸，致沖任氣血不通，胞宮失于溫養(yǎng)。本方中杜仲補(bǔ)腎填精為君藥，柴胡、白芍、山藥、黨參疏肝健脾為臣，佐以麥門冬滋陰養(yǎng)心安神，生黃芪益氣活血，功在補(bǔ)腎宣郁。此方心、肝、脾、腎同治，妙在以補(bǔ)通之，散以開之。滋補(bǔ)腎精為主，使腎水充盛；調(diào)養(yǎng)心神，疏肝健脾（胃）為輔，使心腎交合，肝脾條達(dá)。該方藥對于改善卵巢儲備功能減退及預(yù)防卵巢早衰具有明顯優(yōu)勢。