邱惠　沈愛東　孫志軍　李虹偉

100050 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心內(nèi)科

心肌淀粉樣變性因發(fā)病率低，起病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且預(yù)后差，給臨床早期診治帶來相當(dāng)大的困難。而作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)的心內(nèi)膜心肌活檢，臨床操作也存在一定的困難。輕鏈型淀粉樣變性是心肌淀粉樣變性最常見的類型，而此類型患者多合并多發(fā)性骨髓瘤，臨床卻往往因血液科醫(yī)師及心內(nèi)科醫(yī)師的忽視而造成診治延誤。因此，如何從臨床癥狀及無創(chuàng)檢查中剝繭抽絲，對(duì)心肌淀粉樣變性做出早期診斷、早期治療，從而改善預(yù)后，顯得至關(guān)重要。本研究收集了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院2009—2017年收治的臨床診斷多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致心肌淀粉樣變性患者8例，總結(jié)其臨床特點(diǎn)，并報(bào)告如下。

1　對(duì)象和方法

1.1　研究對(duì)象

本研究為回顧性研究。收集2009—2017年首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院收治的多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致心肌淀粉樣變性患者8例。根據(jù)多發(fā)性骨髓瘤2015年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南，冒煙型(無癥狀)骨髓瘤定義為血清M蛋白水平升高(IgG≥3 g/dl；IgA>1 g/dl)或本周氏蛋白>1 g/24 h和(或)骨髓克隆性漿細(xì)胞≥10%，無相關(guān)器官或組織受損(無終末器官損害，包括骨受損)或癥狀?；顒?dòng)性(癥狀性)多發(fā)性骨髓瘤定義為滿足以下1項(xiàng)或多項(xiàng)：血鈣升高(>11.5 mg/dl)；腎功能不全(肌酐>2 mg/dl)；貧血(血紅蛋白<10 g/dl 或低于正常2 g/dl)；骨病(溶骨性病變或骨質(zhì)疏松)。結(jié)合心電圖、超聲心電圖、心臟磁共振成像診斷為心肌淀粉樣變性[1]。

1.2　資料收集

收集患者入院時(shí)的癥狀、體征、既往病史(特別是與淀粉樣變性相關(guān)的疾病，包括血液系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織病、自身免疫性疾病、肺結(jié)核、艾滋病病毒感染等病史)和家族史。記錄常規(guī)生化檢查、心臟標(biāo)志物N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、肌鈣蛋白I(TnI)、免疫球蛋白電泳、風(fēng)濕免疫指標(biāo)等，以及骨髓穿刺結(jié)果。常規(guī)評(píng)估紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA) 心功能分級(jí)。記錄心電圖、超聲心動(dòng)圖和心臟磁共振成像結(jié)果。電話隨訪，了解患者病情進(jìn)展及生存時(shí)間。

1.3　病理活檢

患者均簽署知情同意書，病理活檢部位包括腸黏膜、骨髓、舌、腎等部位，常規(guī)制片，蘇木素-伊紅(HE)、剛果紅染色。淀粉樣變性HE染色可見均一粉染無定形物質(zhì)沉積，剛果紅染色可在偏光顯微鏡下見蘋果綠雙折光物質(zhì)。

1.4　數(shù)據(jù)處理

2　結(jié)果

2.1　一般資料

8例多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致心肌淀粉樣變性患者中男性5例(62.5%)，女性3例(37.5%)，年齡36～68歲，平均(48±12)歲?；颊呷朐篘YHA心功能分級(jí)Ⅲ/Ⅳ級(jí)，NT-proBNP 2 840～11 463 pg/ml，TnI 0.03～0.14 ng/ml。從發(fā)病至確診時(shí)間2個(gè)月至1年，見表1。

2.2　臨床表現(xiàn)

8例患者入院時(shí)均有心功能不全表現(xiàn)，但臨床首發(fā)癥狀各異。5例(62.5%)發(fā)病時(shí)表現(xiàn)為活動(dòng)后胸悶、喘憋；1例(12.5%)發(fā)病時(shí)表現(xiàn)為大量蛋白尿、水腫；1例(12.5%)發(fā)病時(shí)表現(xiàn)為腸梗阻；1例(12.5%)發(fā)病時(shí)表現(xiàn)為貧血；后均逐漸出現(xiàn)活動(dòng)耐量下降，輕度活動(dòng)喘憋，雙下肢水腫，4例間斷出現(xiàn)夜間不能平臥。其中2例(25.0%)反復(fù)出現(xiàn)低血壓性暈厥。陣發(fā)或持續(xù)性心房顫動(dòng)3例(37.5%)，頻發(fā)室性期前收縮2例(25.0%)，未發(fā)現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯病例。

心血管系統(tǒng)以外的表現(xiàn)也常見，易合并多漿膜腔積液，5例(62.5%)出現(xiàn)胸腔、腹盆腔積液，4例(50.0%)少量心包積液，4例(50.0%)蛋白尿，2例(25.0%)巨舌，2例(25.0%)腸梗阻且分別合并消化道出血及腸穿孔。

2.3　心電圖表現(xiàn)

肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓7例(87.5%)，胸前導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良或假性壞死性Q波6例(75.0%)，ST-T異常3例(37.5%)，見圖1。

圖1　病例7患者心電圖示肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓，胸前導(dǎo)聯(lián)R 波遞增不良

表1　8例多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致心肌淀粉樣變性患者臨床特點(diǎn)

2.4　超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)

8例患者均有雙房增大，不同程度的室間隔或左心室壁增厚，心肌回聲增粗、增強(qiáng)，4例(50.0%)合并少量心包積液，6例(75.0%)出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)降低(35%～53%)，所有患者左心室大小正常，見表2。

2.5　心臟磁共振成像表現(xiàn)

其中6例患者行心臟磁共振成像，均有不同程度的釓劑延遲強(qiáng)化，5例延遲強(qiáng)化以左心室壁心內(nèi)膜下為主，1例延遲增強(qiáng)顯示心肌壁內(nèi)暈狀強(qiáng)化(圖2)。

圖2　病例6患者心臟磁共振成像顯示左心室壁心內(nèi)膜下心肌彌漫異常強(qiáng)化(箭頭所示)

表2　8例多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致心肌淀粉樣變性患者超聲心動(dòng)圖結(jié)果

注：LA：左心房；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；IVS：室間隔厚度；LVPW：左心室舒張末后壁厚度

2.6　病理活組織檢查

8例患者均行不同部位的活組織檢查，其中8例行骨髓活檢，2例舌活檢，2例腎臟活檢，2例腸黏膜活檢，2例患者剛果紅染色陰性，其他均為陽性，見圖3。

圖3　病例6患者骨髓穿刺活檢顯示磚紅色紅染均質(zhì)的淀粉樣物質(zhì)沉積(箭頭所示)(剛果紅染色，×10)

2.7　治療及隨訪

8例患者診斷為多發(fā)性骨髓瘤后均進(jìn)行了化療，其中病例記載死亡3例，電話隨訪死亡3例，從診斷至死亡時(shí)間2個(gè)月至1年，存活2例。

3　討論

心肌淀粉樣變性系淀粉樣蛋白沉積在心肌細(xì)胞外基質(zhì)而引起的疾病，淀粉樣物質(zhì)可沉積在心房、心室、心臟瓣膜、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和血管周圍，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性。原發(fā)性心肌淀粉樣變性是一種漿細(xì)胞病，漿細(xì)胞產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白輕鏈或輕鏈片段以淀粉樣纖維素的形式沉積在組織，導(dǎo)致進(jìn)行性組織器官功能不全。此類型最為常見，而且常常合并多發(fā)性骨髓瘤[1]，臨床研究顯示，超過50%的多發(fā)性骨髓瘤患者心臟受累，但多數(shù)無明顯臨床癥狀。發(fā)病年齡通常在50歲以上，沒有明顯的性別差異，但男性稍多，多器官受損很常見，與本研究結(jié)果相似。本文8例患者均經(jīng)骨髓穿刺活檢確診為多發(fā)性骨髓瘤，但均缺乏典型的骨痛及骨質(zhì)破壞表現(xiàn)，而同時(shí)合并貧血、腎功能受損、蛋白尿及多系統(tǒng)損傷常常提示多發(fā)性骨髓瘤的可能。此時(shí)進(jìn)一步行免疫鑒定篩查，以及骨髓穿刺和活檢是診斷的關(guān)鍵。其他引起心肌淀粉樣變性的原因還包括繼發(fā)性心肌淀粉樣變性、老年性心肌淀粉樣變性、家族性心肌淀粉樣變性和透析相關(guān)性心肌淀粉樣變性[2]。

心肌淀粉樣變性最常見的表現(xiàn)類似于限制型心肌病，以右心功能不全為主，周圍水腫突出。本研究中8例患者均有相似表現(xiàn)，雙房增大，全心功能不全，但體循環(huán)淤血突出，無急性左心衰竭表現(xiàn)。由于在早期階段，淀粉樣蛋白沉積引起輕度的心臟舒張功能不全，隨著疾病的進(jìn)展，心室壁的增厚，心室的舒張功能和順應(yīng)性進(jìn)一步受損，多數(shù)病例會(huì)出現(xiàn)限制性功能障礙和心房擴(kuò)大，而由于體循環(huán)淤血，左心回流量減少而較少出現(xiàn)急性左心衰竭表現(xiàn)。次常見表現(xiàn)是收縮功能不全引起的充血性心力衰竭，通常是在病程晚期。本研究中6例患者均出現(xiàn)不同程度的心臟收縮功能障礙，伴有NT-proBNP的顯著升高，顯示對(duì)后續(xù)治療反應(yīng)差，生存期短，最終均死亡。研究資料顯示，這是由于隨著疾病的進(jìn)展出現(xiàn)心肌細(xì)胞的壞死和間質(zhì)纖維化的進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)收縮功能受損，往往提示預(yù)后不佳[3]。心肌淀粉樣變性少見的臨床表現(xiàn)是心臟激動(dòng)形成和傳導(dǎo)異常引發(fā)的心律失常，本研究中3例表現(xiàn)為陣發(fā)或持續(xù)性心房顫動(dòng)，未發(fā)現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯病例。少見的表現(xiàn)為直立性低血壓，約可見于10%的病例。本研究中2例患者反復(fù)出現(xiàn)暈厥、體位性低血壓，而且不同部位病理活檢提示血管壁淀粉樣物質(zhì)沉積，可能由于外周血管的彌漫浸潤，造成血管功能異常引起低血壓，亦有學(xué)者認(rèn)為體位性低血壓是自主神經(jīng)受損所致[4]。但研究顯示心外膜血管通常不受累及，本研究中3例患者行冠狀動(dòng)脈CT造影檢查未發(fā)現(xiàn)明確狹窄。

心肌淀粉樣變性的無創(chuàng)輔助檢查應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注心電圖、超聲心電圖及心臟磁共振成像。本研究中所有患者均有雙房增大，均有不同程度的室間隔或左心室壁增厚，7例(87.5%)患者同時(shí)出現(xiàn)心電圖肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓和超聲心動(dòng)圖示左心室壁增厚。研究顯示心肌淀粉樣變性心電圖最具特征性的表現(xiàn)是電壓普遍降低[5]，典型超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)為在沒有高血壓的情況下左心室壁增厚，雙房擴(kuò)大，心肌回聲增強(qiáng)，特別是顆粒樣回聲增強(qiáng)，大多數(shù)患者均有心室舒張功能障礙。結(jié)合心電圖和超聲心電圖的特異性改變，將有助于提高心肌淀粉樣變的診斷率，其診斷心肌淀粉樣變性的敏感度為63%～80%[6]。心肌淀粉樣變性患者心臟磁共振成像呈釓延遲顯像，且形式多樣，可局限或彌漫，見于心內(nèi)膜下或跨心肌壁，約2/3心肌淀粉樣變性患者可見整體心內(nèi)膜下釓延遲顯像。本研究中僅有6例患者行心臟磁共振成像檢查，但均提示釓延遲顯像，5 例延遲強(qiáng)化以左心室壁心內(nèi)膜下為主，提示較典型的心肌淀粉樣變，1例延遲增強(qiáng)顯示心肌壁內(nèi)暈狀強(qiáng)化，無特異性改變。有研究證實(shí)，對(duì)于心肌淀粉樣變患者的診斷，心臟磁共振成像呈釓延遲顯像與心內(nèi)膜心肌活檢具有較好的一致性[7]。

淀粉樣變性累及心肌直接影響預(yù)后。據(jù)統(tǒng)計(jì)，臨床發(fā)生心力衰竭癥狀時(shí)，約25%的心肌已經(jīng)被淀粉樣物質(zhì)所取代，如果確診時(shí)有明顯心力衰竭表現(xiàn)，不經(jīng)治療，平均生存期從13個(gè)月顯著下降至4個(gè)月[8]。本研究中8例患者確診后均行化療，但死亡患者生存期僅為2個(gè)月至1年。針對(duì)原發(fā)病多發(fā)性骨髓瘤，可給予馬法蘭或硼替佐米及地塞米松化療，但化療中可能出現(xiàn)明顯的水鈉潴留加重心力衰竭[9]，本研究中2例患者即因此中斷治療。對(duì)于原發(fā)性心肌淀粉樣變性，心力衰竭治療的基石為利尿治療，本研究中患者應(yīng)用利尿劑后，可不同程度的緩解心力衰竭癥狀。文獻(xiàn)報(bào)道，心臟移植可能延長心肌淀粉樣變性患者的生存期，但由于淀粉樣變性累計(jì)全身多系統(tǒng)，患者往往由于其他系統(tǒng)功能衰竭而導(dǎo)致死亡。

綜上所述，心肌淀粉樣變性臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常表現(xiàn)為左心或右心衰竭的癥狀及特征，而合并心血管系統(tǒng)以外的臨床表現(xiàn)，如多漿膜腔積液、腎功能不全、蛋白尿、貧血、肝臟腫大、消化系統(tǒng)癥狀和舌體肥大，常提示多發(fā)性骨髓瘤及淀粉樣變性的存在。同時(shí)出現(xiàn)心電圖肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓和超聲心動(dòng)圖顯示左心室壁增厚是心肌淀粉樣變性的特征性改變。心臟磁共振成像呈釓延遲顯像，臨床高度提示心肌淀粉樣變性。病理活組織檢查，除心內(nèi)膜心肌外，可選擇腹壁脂肪、齒齦、舌、直腸黏膜、腎臟、肝臟[10]，而且心臟外的病理檢查與心肌活檢具有良好的相關(guān)性，因此心外病理確診為淀粉樣變性后，心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查可幫助其臨床確診。但心肌淀粉樣變性缺乏有效的治療手段，最終預(yù)后差。

利益沖突：無