王鈺　彭云珠　楊萍　華寶桐　楊文慧　蔡紅雁　陶四明　羊超　周超　王靜　郭濤

650032 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科

冠心病和心力衰竭嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，尋找新的血管再生療法成為研究熱點(diǎn)。體外心臟震波治療系統(tǒng)(cardiac shock wave therapy，CSWT)能促進(jìn)缺血組織毛細(xì)血管生成，加速側(cè)支循環(huán)建立，提高心肌儲(chǔ)備，逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)，改善患者生存質(zhì)量，降低病死率。昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院于2008年國(guó)內(nèi)首家引進(jìn)瑞士CSWT，經(jīng)過(guò)一系列基礎(chǔ)和臨床研究，部分闡明了CSWT對(duì)中國(guó)冠心病和心力衰竭患者的療效、安全性和方法學(xué)要點(diǎn)，并在其顯效機(jī)制和遠(yuǎn)期隨訪等方面積累了寶貴經(jīng)驗(yàn)。

1　CSWT起源和原理

體外震波應(yīng)用于臨床已有30多年的歷史。1980年，Chaussy等[1]在德國(guó)首次采用液壓式體外震波治療泌尿系統(tǒng)結(jié)石，之后在膽道結(jié)石、胰腺結(jié)石和唾液腺體結(jié)石方面取得了成功。 1989年，將其用于骨科和矯形外科，顯示對(duì)假性關(guān)節(jié)炎、肩周炎、上髁炎、足底筋膜炎、鈣化性腱鞘炎等有確切療效。2003年，瑞士STORZ?MEDICAL公司研發(fā)了CSWT，該系統(tǒng)使用機(jī)載超聲定位缺血心肌，發(fā)放的電磁脈沖波包含迅速增加的正壓波和其后幾微秒的低張力波。正壓波短時(shí)間內(nèi)峰壓可達(dá)100 MPa，振幅低(<10 ns)，頻率快(10 μs)，能量低(0.03～0.89 mJ/mm2)，對(duì)作用靶點(diǎn)產(chǎn)生高剪切力的直接作用；而低張力波可產(chǎn)生空穴效應(yīng)。CSWT通過(guò)微細(xì)按摩作用產(chǎn)生熱能和理化效應(yīng)，軟化組織、增強(qiáng)滲透、促進(jìn)血循環(huán)及刺激神經(jīng)系統(tǒng)；同時(shí)，震波有助于提高生物膜的滲透性，增加彌散作用，促進(jìn)病理組織恢復(fù)，使局部組織血液中組胺含量增加。國(guó)外研究表明，震波產(chǎn)生的機(jī)械剪切力和空穴效應(yīng)促進(jìn)一氧化氮(nitric oxide，NO)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)合成，誘導(dǎo)血管新生。

2　細(xì)胞分子水平研究

華寶桐等[2]觀察人心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞接受低能CSWT及燈盞花乙素聯(lián)合治療的效果，發(fā)現(xiàn)CSWT干預(yù)組的VEGF、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)、單核細(xì)胞趨化蛋白1的mRNA表達(dá)均上調(diào)，整合素B1的mRNA表達(dá)下調(diào)，減少細(xì)胞外基質(zhì)降解，促進(jìn)動(dòng)脈生成。CSWT聯(lián)合燈盞花乙素組VEGF的mRNA表達(dá)上調(diào)，VEGF和eNOS相對(duì)表達(dá)比值均升高，證實(shí)低能量震波對(duì)VEGF和eNOS有促進(jìn)作用，利于血管新生，且低能量震波聯(lián)合燈盞花乙素效果更明顯。Cai等[3]觀察CSWT作用于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)0.09 mJ/mm2的震波能量強(qiáng)度促進(jìn)其增殖效果最明顯，促進(jìn)VEGF、白細(xì)胞介素8和細(xì)胞間粘附分子1的mRNA及其蛋白表達(dá)亦最顯著。馬一銘等[4]發(fā)現(xiàn)，CSWT可介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞磷脂酰肌醇3激酶、絲氨酸和蘇氨酸激酶改變，促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并抑制凋亡。

3　組織器官水平研究

陶四明等[5-6]、孫帥和郭濤[7]在急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)豬模型中觀察CSWT對(duì)左心室重構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)CSWT能提高血清、組織eNOS及組織堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)心肌梗死后缺血心肌組織的修復(fù)；同時(shí)，促進(jìn)梗死交界區(qū)心肌組織VEGF的表達(dá)，提高局部心肌毛細(xì)血管密度；并下調(diào)金屬基質(zhì)蛋白酶mRNA表達(dá)水平，升高金屬基質(zhì)蛋白酶抑制因子mRNA水平，改善心室重構(gòu)。陶四明等[8]認(rèn)為，早期有效地對(duì)AMI患者進(jìn)行CSWT干預(yù)，可延緩心肌梗死后左心室重構(gòu)由可逆階段向不可逆階段發(fā)展。楊文慧等[9]對(duì)AMI大鼠行CSWT，治療4周后取病理組織行冠狀動(dòng)脈微血管免疫熒光染色，發(fā)現(xiàn)CSWT組梗死邊緣區(qū)微血管平滑肌細(xì)胞G-actin熒光強(qiáng)度增高、平滑肌層增厚，CSWT組整合素連接激酶、膠原蛋白Ⅵ型α3、層粘連蛋白α5、鈣激活的中性蛋白酶2表達(dá)逐漸上調(diào)；Ras相關(guān)蛋白1b、玻璃粘連蛋白、整合素β3、α輔肌動(dòng)蛋白1、肌球蛋白輕鏈7表達(dá)下調(diào)，9個(gè)差異表達(dá)蛋白在粘附斑信號(hào)通路顯著富集，從而產(chǎn)生促動(dòng)脈生成效應(yīng)。華寶桐等[10]對(duì)AMI大鼠分別在使用粘附斑激酶抑制劑和鈣敏感鉀通道阻斷劑后使用CSWT及燈盞花乙素聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)CSWT可活化上調(diào)心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞eNOS和VEGF表達(dá)，粘附斑激酶和鈣敏感鉀通道可能與CSWT治療效應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。

4　臨床療效與隨訪研究

Wang等[11]采用多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖、99mTc-MIBI心肌灌注顯像識(shí)別存活和缺血心肌，對(duì)靶心肌實(shí)施CSWT 1個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，該療法安全、無(wú)創(chuàng)，治療初期即可緩解患者心絞痛癥狀、增加冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備、改善多項(xiàng)心肌灌注指標(biāo)、提高生活質(zhì)量。隨后，Wang等[12]對(duì)CSWT方案進(jìn)行改良，從“3個(gè)月療法”改良為“1個(gè)月療法”，研究組患者于1個(gè)內(nèi)每周行3次CSWT，共計(jì)9次，而對(duì)照組仍按照德國(guó)和日本推薦方案，3個(gè)月內(nèi)完成9次治療，采用6 min步行試驗(yàn)、CCS心絞痛評(píng)分、硝酸甘油用量、NYHA心功能分級(jí)和西雅圖心絞痛量表(SAQ)對(duì)比研究，結(jié)果顯示“1個(gè)月療法”組療效與對(duì)照組相似，但有更高的時(shí)間效率比，更適合中國(guó)人群。Yang等[13]將冠心病患者隨機(jī)分組，CSWT組和安慰劑對(duì)照組(全部過(guò)程相同，但不釋放震波)行雙盲對(duì)照研究，CSWT組在治療后3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)的心肌灌注及代謝、心功能分級(jí)、CCS心絞痛評(píng)分、硝酸甘油用量、左心室射血分?jǐn)?shù)、微伏級(jí)T波電交替均比入組時(shí)和對(duì)照組明顯改善，惡性心律失常、再發(fā)心肌梗死和心原性猝死發(fā)生率等均降低。羊超等[14]對(duì)CSWT的安全性進(jìn)行研究，全程心電圖監(jiān)測(cè)，證實(shí)震波在心臟絕對(duì)不應(yīng)期發(fā)放不影響心率和節(jié)律，不影響心肌酶譜和肝腎功能，且患者無(wú)心悸、胸痛、呼吸困難、心力衰竭、栓塞、猝死等不良事件發(fā)生。此外，周超等[15]和彭云珠等[16]分別應(yīng)用CSWT治療慢性心力衰竭和缺血性心力衰竭，發(fā)現(xiàn)其能上調(diào)心力衰竭患者血漿VEGF水平，下調(diào)B型利鈉肽水平，改善慢性心力衰竭患者的中長(zhǎng)期癥狀，提高生活質(zhì)量，緩解心理壓力，因此可作為現(xiàn)有抗心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)療法的重要補(bǔ)充手段。Nirala等[17]對(duì)52例研究組和11例對(duì)照組冠心病患者的6年隨訪證實(shí)，CSWT與單純藥物治療或反復(fù)介入或外科手術(shù)相比，具有長(zhǎng)期提高患者生活質(zhì)量、改善心肌結(jié)構(gòu)和功能的作用。

5　展望

CSWT在云南應(yīng)用已有10年，系列研究結(jié)果證實(shí)其為一種全新、無(wú)創(chuàng)、安全的促心肌血運(yùn)重建方法，治療早期即可使患者心絞痛減輕、冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備增加、心肌血流灌注指標(biāo)改善、生活質(zhì)量提高，可望與冠狀動(dòng)脈血流重建等傳統(tǒng)療法優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。其顯效機(jī)制涉及復(fù)雜機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括促內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖及向內(nèi)皮細(xì)胞分化，增加VEGF、NO、IL-8等多種促血管生成因子的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡，提高局部心肌毛細(xì)血管密度；下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶mRNA水平、升高金屬基質(zhì)蛋白酶抑制因子mRNA水平，防止左心室重構(gòu)。云南首創(chuàng)的1個(gè)月密集治療法與國(guó)外經(jīng)典的3個(gè)月序貫方案有相同療效，而時(shí)間、費(fèi)用、依從性更佳。但Wang[18]和Burneikaité等[19]的薈萃分析提示，即使系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)CSWT是治療冠心病的一種值得期待的新手段，但仍需進(jìn)行更多的大樣本及多中心研究，以證實(shí)其價(jià)值和進(jìn)行臨床推廣。

利益沖突：無(wú)