曹睿 鐘旭 蔣洪梅

摘要 目的：探討四逆湯加減對(duì)老年2型糖尿病患者糖代謝、脂代謝和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的影響。方法：選取2016年1—12月簡陽市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的2型糖尿病合并脂代謝異常的老年患者88例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組44例，對(duì)照組使用二甲雙胍、瑞格列奈及阿托伐他汀聯(lián)合用藥治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上根據(jù)中醫(yī)辨證論治給予四逆湯加減口服治療，觀察2組患者的臨床療效，并對(duì)其治療前后的總膽固醇（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血清葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）水平進(jìn)行檢測(cè)分析。結(jié)果：治療后2組的FPG、HbA1c、TG、LDL-C水平均明顯降低（P<0.05），觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。觀察組治療后的GLUT4水平明顯升高，且明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），且在治療后，觀察組的治療總有效率95.45%，對(duì)照組的治療總有效率為79.55%，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：在對(duì)老年2型糖尿病合并脂代謝異常的患者進(jìn)行治療時(shí)，根據(jù)中醫(yī)辨證論治結(jié)合四逆湯加減口服，可以更加有效促進(jìn)患者GLUT4水平的提高，控制的糖代謝及脂代謝水平。

關(guān)鍵詞 四逆湯；辨證論治；2型糖尿??；老年；糖代謝；脂代謝；葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4；作用機(jī)制

Abstract Objective：To observe and analyze the effects of Chinese medicine modified "Sini Decoction" on blood glucose， blood lipid and serum glucose transport protein 4 in elderly patients with type 2 diabetes mellitus.Methods：A total of 88 elderly patients with type 2 diabetes and abnormal lipid metabolism treated in the Department of endocrinology in our hospital from January 2016 to December 2016 were randomly divided into control group and treatment group， with 44 cases in each group.The control group was treated with metformin， repaglinide and Atorvastatin， and the observation group was treated with modified Sini Decoction on the basis of treatment group according to TCM syndrome differentiation.The clinical efficacy of the two groups were observed， and the blood lipid before and after treatment （TG）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， fasting blood glucose （FPG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， serum glucose transporter 4 （GLUT4） levels were detected and analyzed.Results：After treatment， the levels of FPH， HbA1c， TG and LDL-C in the two groups were significantly decreased （P Key Words Sini Decoction； Syndrome differentiation treatment； Type 2 diabetes mellitus； Elderly； Glucose metabolism； Lipid metabolism； Glucose transport protein 4； Mechanism

中圖分類號(hào)：R289.5；R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.12.018

隨著我國社會(huì)老齡化的日益嚴(yán)重，人們生活水平隨著經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展而不斷提高，我國老年2型糖尿病患者的平均血脂水平正逐步上升，脂代謝紊亂對(duì)胰島B細(xì)胞功能有所破壞作用[1-3]。同時(shí)患者存在胰島素抵抗和胰島素分泌不足等情況，糖代謝紊亂又可進(jìn)一步加重脂代謝紊亂，呈現(xiàn)惡性循環(huán)；并且血脂代謝紊亂可導(dǎo)致葡萄糖代謝異常的進(jìn)一步加重，它是老年人中的常見問題，由于糖尿病人群長期體內(nèi)高血糖水平及蛋白質(zhì)、脂肪代謝異常，常引起心腦血管、腎臟等重要臟器發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，更是老年2型糖尿病的常見并發(fā)癥。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，糖尿病患者的心腦血管疾病的發(fā)病率為普通人群的3～4倍，3/4的糖尿病患者死于冠心病，因此糖尿病患者的代謝異常嚴(yán)重的影響患者的生存及預(yù)后[4]。故對(duì)糖尿病患者的糖代謝和脂代謝的研究一直是國內(nèi)外研究人員關(guān)注的重點(diǎn)。如何積極且有效的糾正患者體內(nèi)的高血糖水平和脂代謝的紊亂，對(duì)提高患者預(yù)后、降低病死率至關(guān)重要。目前對(duì)2型糖尿病多采取綜合干預(yù)的治療措施，如健康教育、飲食調(diào)整、中藥、西藥控制等[5-8]。在祖國醫(yī)學(xué)中并沒有糖尿病之名，學(xué)者多根據(jù)多飲、多食、多尿、煩渴消瘦等糖尿病的臨床癥狀，將其歸屬于“消渴病”的范疇。對(duì)本病的病因，古人也進(jìn)行了一定的總結(jié)，如《素問·奇病論》有云：“此必?cái)?shù)食甘美而肥……轉(zhuǎn)為消渴?！彪S著患者年齡的增加和病程的綿延難愈，本病的總病機(jī)多以陽虛寒凝為主。本研究采用四逆湯加減結(jié)合西藥治療2型糖尿病老年患者，并對(duì)相關(guān)機(jī)制進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1—12月期間簡陽市中醫(yī)醫(yī)院就診的2型糖尿病合并脂代謝異常的老年患者88例，通過隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組44例。對(duì)照組患者年齡60～80歲，平均年齡（71.35±10.23）歲；平均病程（9.33±3.47）年，體重指數(shù)為（25.27±2.49）kg/m2。觀察組患者年齡20～34歲，平均年齡（73.79±9.41）歲；平均病程（8.84±3.61）年，體重指數(shù)為（25.63±2.52）kg/m2。2組患者在性別、年齡、病程長短、病情輕重、體重指數(shù)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制定的《中國2型糖尿病防治指南（2013版）》對(duì)本研究的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行制定。2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》1994年版及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》2002年版中有關(guān)“消渴”中“陽虛寒凝證”相關(guān)描述對(duì)本研究中醫(yī)證候診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行制定[9-11]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合本課題制定的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）年齡為60～80周歲者；3）空腹血糖>7.8 mmol/L，餐后2 h血糖（2hPG）≥11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白（DCCT-HbA1c>7%，IFCC-HbA1c>53 mmol/mol）者；4）患者無嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能異常、電解質(zhì)紊亂、重度感染等疾病者；5）簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）不符合本研究制定的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)“陽虛寒凝”標(biāo)準(zhǔn)者，年齡小于60歲或大于80歲者；2）1型糖尿病患者；3）由其他器官重大器質(zhì)性病變、精神類疾病者；4）妊娠期婦女。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）治療期間，使用本研究治療方案以外的藥物干擾本研究相關(guān)指標(biāo)評(píng)定者；2）研究期間未按規(guī)定服用藥物者；3）未完成治療擅自退出本研究者。

1.6 治療方法 對(duì)照組：使用二甲雙胍+瑞格列奈+阿托伐他汀三聯(lián)用藥治療。鹽酸二甲雙胍緩釋片（北京萬輝雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20041986），口服，0.5 g，1次/d；瑞格列奈片（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000362），口服，0.5mg，1次/d；阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120050），口服，10 mg，1次/d。以上治療共持續(xù)2個(gè)月，治療期間根據(jù)患者的空腹血糖情況隨時(shí)調(diào)整藥物用量。觀察組：在對(duì)照三聯(lián)用藥的基礎(chǔ)上，按中醫(yī)辨證論治，給予四逆湯加減口服。方藥組成：制附子9 g、干姜9 g、炙甘草12 g、加減：兼肺熱津傷者，加石膏、知母、天花粉；氣血虧虛者，加黨參、黃芪、大棗；兼胃陰不足者，加麥冬、梔子、山藥；兼腎陰虧虛者，加熟地、牛膝、桑寄生、杜仲；陰陽兩虛，下肢浮腫、尿多如膏脂者，加桑螵蛸、茯苓、澤瀉。上藥煎服，1劑/d，分早晚溫服各100 mL，共服用2個(gè)月，服藥期間隨證加減。

1.7 觀察指標(biāo) 在治療前和治療結(jié)束后，分別采集2組患者的空腹靜脈血液5 mL，對(duì)患者的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。1）糖代謝及脂代謝指標(biāo)：使用光電比色分析法（美國貝克曼庫爾特AU680全自動(dòng)生化分析儀）檢測(cè)患者的總膽固醇（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FPG）及糖化血紅蛋白（HbA1c），并將所得的HbA1C進(jìn)行IFCC-HbA1c的換算，IFCC-HbA1c（mmol/mol）=[DCCT-HbA1c（%）-2.15]×10.929。將結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。2）GLUT4蛋白：將采集的血液樣品室溫放置2 h，進(jìn)行離心20 min，取上清進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)方法使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）對(duì)GLUT4蛋白表達(dá)水平檢測(cè)，用酶標(biāo)儀計(jì)算樣品濃度。（操作步驟按嚴(yán)格按照人葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）ELISA試劑盒說明書執(zhí)行，試劑盒購自上?？道噬锟萍加邢薰荆?。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：患者相關(guān)臨床癥狀基本消失，F(xiàn)PG

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，所有計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用方差分析；組內(nèi)比較用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料則使用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療后，對(duì)照組的總有效率為79.55%，觀察組的總有效率為95.45%，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2 2組血糖代謝情況比較 2組在治療后的IFCC-HbA1c、FPG均有明顯下降（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組脂代謝情況比較 治療后2組的TG、LDL-C水平明顯降低，（P<0.05），且觀察組要明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組GLUT4蛋白比較 與治療前比較，治療后2組GLUT4蛋白表達(dá)水平均上調(diào)（P<0.05）；其中觀察組GLUT4蛋白表達(dá)較對(duì)照組高（P<0.05）。見圖1。

2.5 GLUT4蛋白與糖代謝、脂代謝的相關(guān)性分析 GLUT4蛋白表達(dá)與IFCC-HbA1c、FPG、TG、LDL-C的相關(guān)性分析中顯示均呈負(fù)相關(guān)。見表4。

3 討論

“消渴”在中醫(yī)學(xué)的提出較早，出土于殷商時(shí)代甲骨文中就有關(guān)于“尿病”“消疾”的記載?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中則進(jìn)一步根據(jù)不同的病機(jī)，提出了“消癉”“消渴”“肺消”“消中”“鬲消”等病證，對(duì)本病的病因，劉河間在《三消論》則云：“五志過極……致令消渴。”而在《靈樞·本藏篇》則提出消渴的發(fā)病與五臟嬌弱有關(guān)，如“心脆則善病消癉熱中……腎脆善病消癉易傷”。目前學(xué)者對(duì)消渴的病因病機(jī)進(jìn)行總結(jié)，多認(rèn)同本病的發(fā)生與先天稟賦不足，素體陰虛、飲食不節(jié)，情致失調(diào)，外感六淫，過度疲勞等原因致使機(jī)體陰虛燥熱，久病陰陽相消，陰病及陽，至患者陽氣虧虛，陽虛溫煦無力，寒凝蘊(yùn)結(jié)，日久難愈，是以本病后期主要病機(jī)以陽虛寒凝為主[12-14]。本研究中所使用的四逆湯，出自張仲景之《傷寒論》，本用于主治少陰病，心腎陽衰寒厥之證，本研究通過加減化裁使用來治療糖尿病陽虛寒凝之證的患者，療效也十分顯著，經(jīng)過使用四逆湯加減的觀察組治療總有效率優(yōu)于對(duì)照組。全方中以制附子為君，《傷寒溯源集》有云：“附子辛熱，……大補(bǔ)命門之真陽，……”附子為大辛大熱之品，為增補(bǔ)先天命門真火的第一要藥，以迅速達(dá)到溫腎壯陽，祛寒救逆的功效。干姜為其臣藥，以振中焦之陽氣，助附子之陽氣得以升發(fā)而除里寒。制附子、干姜同用，可溫壯脾腎之陽，祛寒救逆。炙甘草則為佐藥，以制附子干姜之辛熱傷陰，又可助干姜溫陽健脾，使脾陽得健，水谷運(yùn)化功能恢復(fù)正常，則“渴而飲水多，小便中有脂”“膝腿枯細(xì)，骨節(jié)酸疼”“脈微欲絕，手足麻木”等諸癥自去。四逆湯全方共奏溫腎壯陽，祛寒救逆；陽氣化陰，陰生潤燥而消渴自愈。

然而四逆湯對(duì)消渴病的的療效機(jī)制尚不明確，因此本研究進(jìn)一步探討四逆湯加減對(duì)糖代謝、脂代謝和GLUT4的影響。脂肪組織除具備儲(chǔ)存能量的功能外，還分泌多種具有不同功能的脂肪因子，在調(diào)節(jié)糖脂代謝中發(fā)揮著重要的作用，其水平和2型糖尿病、胰島素抵抗等有著密切的相關(guān)。2型糖尿病患者發(fā)病機(jī)制中最主要特征是胰島素抵抗（IR），生理狀況下，人體靶細(xì)胞膜僅需提供20%左右胰島素受體與胰島素正常結(jié)合，即可順利傳導(dǎo)胰島素的刺激信號(hào)，調(diào)節(jié)好人體的糖代謝和脂代謝，正常發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，這一生物學(xué)效應(yīng)的降糖機(jī)制主要由胰島素與胰島素受體中的α-亞單位結(jié)合，向下傳導(dǎo)刺激胰島素受體中的β-亞單位上的酪氨酸蛋白激酶（TPK），激活TPK上的酪氨酸蛋白激酶使胰島素受體發(fā)生自身磷酸化，達(dá)到活化的狀態(tài)；同時(shí)，胰島素受體的β-亞單位與胰島素受體底物-1（IRS-1）相結(jié)合，己活化的胰島素受體激活I(lǐng)RS-1的多個(gè)酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化并與多種含有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)相結(jié)合，通過激活不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而引起相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)[15]；比如機(jī)體內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)可能和PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活有關(guān)，該通路激活后貯存GLUT4的囊泡隨著PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活而向細(xì)胞外膜移動(dòng)，而細(xì)胞外膜上的GLUT4由于其增強(qiáng)的活性而使其在和葡萄糖結(jié)合后發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，由此轉(zhuǎn)運(yùn)回細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖反而恢復(fù)了原來的結(jié)構(gòu)，增加機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝取和利用率[16]。假如，胰島素降糖機(jī)制中的關(guān)鍵分子之一GLUT4表達(dá)異常，或上述這一生物學(xué)效應(yīng)機(jī)制任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生異常，均可能發(fā)生胰島素抵抗，引發(fā)糖尿病。有研究顯示，當(dāng)GLUT4蛋白表達(dá)水平下調(diào)時(shí)，機(jī)體會(huì)隨之出現(xiàn)胰島素抵抗，降低體內(nèi)葡萄糖的利用吸收，隨之出現(xiàn)相應(yīng)的糖尿病癥狀，并且在合并脂代謝異常時(shí)，多以TG及LDL-C出現(xiàn)變化為主[16]，這與本研究觀察結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，四逆湯加減治療老年2型糖尿病患者上調(diào)GLUT4蛋白表達(dá)，且GLUT4蛋白表達(dá)情況與IFCC-HbA1c、FPG、TG、LDL-C的相關(guān)性分析中顯示均呈負(fù)相關(guān)。然而由于本研究的條件限制，納入研究的患者樣本例數(shù)較少，研究的持續(xù)時(shí)間較短，四逆湯在老年2型糖尿病患者最佳療程時(shí)間、遠(yuǎn)期療效是否一致等方面仍需進(jìn)一步完善研究。

總之，在對(duì)老年2型糖尿病合并脂代謝異常的患者進(jìn)行治療時(shí)，根據(jù)中醫(yī)辨證論治結(jié)合四逆湯加減口服，降低2型糖尿病患者糖代謝和脂代謝的同時(shí)促進(jìn)患者GLUT4水平的提高，從而增加患者對(duì)葡萄糖的吸收率和利用率，控制患者的糖代謝及脂代謝水平。

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（2017-09-27收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）