沈海清 肖晶 朱學芳

摘要 目的：探究丹七軟膠囊聯(lián)合依達拉奉對急性缺血性腦血管病患者的凝血功能及一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）的影響。方法：選取2015年1月至2018年3月如皋市人民醫(yī)院收治的急性缺血性腦血管病患者116例，按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組58例。對照組采用常規(guī)治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上，采用丹七軟膠囊聯(lián)合依達拉奉治療。治療2周后，比較2組患者凝血功能、炎性反應因子、NO、內(nèi)皮素-1（ET-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和血清超氧化物歧化酶（SOD）水平。結(jié)果：治療后2組患者凝血酶原時間（PT）、凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、NO和SOD水平均較治療前升高；纖維蛋白原（FIB）、ET-1、白細胞介素-6（IL-6）、超敏C反應蛋白（CRP）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平均較治療前降低，且觀察組變化程度更顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：常規(guī)治療基礎(chǔ)上，丹七軟膠囊聯(lián)合依達拉奉治療急性缺血性腦血管病，能夠改善凝血功能和神經(jīng)功能，降低炎性反應。

關(guān)鍵詞 丹七軟膠囊；依達拉奉；急性缺血性腦血管病；一氧化氮；內(nèi)皮素-1；神經(jīng)元特異性烯醇化酶；超氧化物歧化酶

Abstract Objective：To explore the effects on coagulation function，NO and ET in patients with acute ischemic stroke of Danqi soft capsule combined with Edaravone.Methods：A total of 116 patients with acute ischemic stroke from our hospital were selected and randomly divided into the the control group and observation group，with 58 patients in each group.The control group was given routine treatment，while the observation group was treated with Danqi soft capsule combined with Edaravone on the basis of routine treatment.After two weeks of treatment，the coagulation function，inflammatory factors，levels of NO，ET-1，neuron specific enolase （NSE） and serum superoxide dismutase（SOD） were compared between the two groups.Results：After treatment，the time of PT，APTT and TT，the levels of NO and SOD in the two groups all increased（P Key Words Danqi soft capsule；Edaravone；Acute ischemic cerebrovascular disease；NO；ET-1；Neuron specific enolase；Superoxide dismutase

中圖分類號：R255.2 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.12.016

急性缺血性腦血管病的病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化，而血管內(nèi)皮細胞的損傷和分泌失調(diào)是動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)[1]。血管內(nèi)皮活性物質(zhì)一氧化氮（NO）和內(nèi)皮素（ET）的異常分泌產(chǎn)生的強烈縮血管作用推動著疾病的進程，常規(guī)西藥治療難以糾正NO和ET的異常高表達，且容易導致“盜血綜合征”等不良反應，用藥時機、藥效搭配及藥物劑量存在爭議，治療效果欠佳[2]。中醫(yī)講求辨證施藥、綜合施治，能夠在急性發(fā)病期抓住主要矛盾，通過調(diào)節(jié)氣機升降及恢復氣血運行來發(fā)揮良好的調(diào)養(yǎng)作用[3]。由傳統(tǒng)中藥丹參和三七提煉而成的丹七軟膠囊就是一種活血化瘀，通脈止痛的中藥制劑，能夠減少顱腦缺血導致的神經(jīng)功能缺損[4]，快速改善凝血功能，但目前臨床研究的重點停留在中西醫(yī)結(jié)合治療的療效和對凝血系統(tǒng)的影響對，對急性缺血性腦血管病患者NO和ET的聯(lián)合研究較少，為進一步探究藥物干預后患者NO和ET濃度的變化，分析其對腦血管的擴張作用和對神經(jīng)功能的影響，本院自2015年1月起在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加服丹七軟膠囊，并聯(lián)合應用具有強力自由基清除作用的腦保護劑依達拉奉，以中西并重的方案治療急性缺血性腦血管病患者，取得了一定的經(jīng)驗，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2018年3月如皋市人民醫(yī)院收治的急性缺血性腦血管病患者116例，按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組58例。對照組中男33例，女25例；年齡45～70歲，平均年齡（59.21±11.48）歲；缺血部位：額葉8例，頂葉5例，枕葉9例，基底節(jié)36例；神經(jīng)功能缺損程度：輕度20例，中度22例，重度16例。觀察組中男31例，女27例；年齡46～67歲，平均年齡（58.24±9.25）歲；缺血部位：額葉6例，頂葉7例，枕葉5例，基底節(jié)40例；神經(jīng)功能缺損程度：輕度19例，中度21例，重度18例。2組患者年齡、性別、缺血部位和神經(jīng)功能缺損程度等一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 1）經(jīng)顱腦CT、MRI確診，符合中華醫(yī)學神經(jīng)病學分會腦血管病學組對缺血性腦血管病的診斷[5]；2）發(fā)病時間

1.3 排除標準 1）心源性卒中、動脈炎等導致的腦缺血[7]；2）深度昏迷、意識障礙、嚴重癡呆或精神異常等無法配合研究者；3）入組前1個月接受免疫抑制治療或合并嚴重自身免疫性疾病者；4）合并肝腎功能障礙、心肌梗死或晚期惡性腫瘤者。

1.4 治療方法 對照組采用常規(guī)治療：入院后保持安靜，臥床靜養(yǎng)，開展調(diào)血壓、降血糖、改善微循環(huán)、維持水電解質(zhì)平衡和補充營養(yǎng)等基礎(chǔ)治療。進行降低腦水腫、營養(yǎng)腦神經(jīng)和改善腦循環(huán)等對癥治療[8]。觀察組在對照組基礎(chǔ)上應用丹七軟膠囊（北京長城制藥廠，國藥準字Z20050031）聯(lián)合依達拉奉（福建天泉藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20110093）治療?？诜て哕浤z囊，5粒/次，3次/d。將依達拉奉30 mg配以100 mL 0.9%生理鹽水進行靜脈滴注，2次/d，滴注時長以30 min/次為宜。2組治療周期均為2周。

1.5 觀察指標 1）凝血功能：治療前后，采集2組患者晨起靜脈血5 mL，采用全自動血液分析儀檢測凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）和纖維蛋白原（FIB）。2）嚴格按照NO試劑盒說明書，采用分光光度計測量NO水平；用3 000 r/min離心機離心處理靜脈血5 min，取上清液稀釋10倍后，嚴格按照ET-1試劑盒說明書，采用γ計數(shù)儀測量ET-1水平。3）炎性反應因子：用對應的ELISA檢測試劑盒檢測白細胞介素-6（IL-6）和超敏C反應蛋白（CRP）水平。4）腦損傷指標及氧化應激水平：選用Cobas E411型電化學發(fā)光免疫分析儀及相關(guān)試劑盒，空腹狀態(tài)下采用化學發(fā)光法檢測神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平。選用UV260型分光光度計及相關(guān)試劑，采用核黃素化學發(fā)光法檢測血清超氧化物歧化酶（SOD）水平。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行分析。PT、APTT、TT、FIB、NO、ET-1、IL-6、CRP、NSE和SOD均為計量資料，用均數(shù)標準差（±s）來表示，組內(nèi)比較使用配對t檢驗，組間比較使用獨立樣本t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組凝血功能比較 治療前，2組患者的PT、APTT、TT和FIB差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，2組患者的PT、APTT和TT增加，F(xiàn)IB降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組患者的PT、APTT和TT高于對照組，F(xiàn)IB低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者NO、ET-1、SOD和NSE的比較 治療前，2組患者的NO、ET-1、SOD和NSE差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，2組患者的NO增加，ET-1降低，SOD升高，NSE降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療后，觀察組患者的NO、SOD高于對照組，ET-1、NSE低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者炎性反應因子比較 治療前，觀察組患者的IL-6和CRP差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，2組患者的IL-6和CRP均降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組患者的IL-6和CRP均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

3 討論

急性缺血性腦血管病是一種因為缺血、缺氧而導致的局限性腦組織壞死性疾病，腦血管壁病變、血液成分異常和血流動力學變化是發(fā)病的病理基礎(chǔ)[9]。顱內(nèi)-顱外動脈吻合術(shù)、大網(wǎng)膜顱內(nèi)移植術(shù)等手術(shù)治療能夠重建血液循環(huán)，改善臨床癥狀，但手術(shù)風險大，治療費用高，且對腦缺血后遺癥期患者效果較差，臨床還是以內(nèi)科治療為主。近年來，隨著中醫(yī)在多種腦血管病中的應用與研究，中藥對大腦功能的綜合調(diào)理作用受到普遍認可，各種中西醫(yī)結(jié)合治療方案的臨床應用提高了急性缺血性腦血管病的治療效果[10]。

中醫(yī)將急性缺血性腦血管病歸為：“中風”“卒中”“偏枯”等范疇，認為其病機為“血瘀內(nèi)阻，血行不暢，氣機不通，故而百病叢生”，“血”是發(fā)病的根本原因，也是治療的癥結(jié)所在[11]。本研究對凝血功能的檢測發(fā)現(xiàn)，2組患者PT、APTT、TT增加，F(xiàn)IB降低，且觀察組變化更為顯著。丹七軟膠囊主要成分為丹參和三七。丹參是傳統(tǒng)的活血祛瘀良藥，其功效早在《本草綱目》就有記載，稱其能夠“活血，通心包絡，治疝痛”。除了涼血消癰，丹參還能通經(jīng)達脈，促進血液循環(huán)，減少血栓形成，具有“破癥除瘕，止煩滿，益氣”，“養(yǎng)血，去心腹痼疾結(jié)氣，除風邪留熱”的功效[12]。丹參富含丹參多酚酸，何前松等[13]進行動物實驗發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸對腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織基因表達具有調(diào)控作用，表明丹參對腦缺血再灌注過程有基因?qū)用娴挠绊憽?jù)王偉芳[14]報道，丹參多酚酸能夠抑制血小板聚集，避免大量血小板黏附于血管壁，調(diào)節(jié)腦梗死患者的纖溶系統(tǒng)，激活纖溶酶原，加強對凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ和Ⅺ的水解作用，延長凝血時間。大量纖溶酶的產(chǎn)生，降低FIB的血液凝集作用。三七主管“散血”，《本草從新》記載三七能夠“散血定痛，治吐血衄血，血痢血崩”，有較強的抗凝溶栓作用，能夠抑制凝血酶活性，阻礙凝血過程，從而延長凝血時間。觀察組在常規(guī)抗凝西藥輔助下，應用丹七軟膠囊聯(lián)合依達拉奉能夠延長PT、APTT和TT，降低FIB。

腦血管狀態(tài)也是影響急性缺血性腦血管病預后的重要因素之一，NO的生理功能為擴血管效應；ET-1能夠引起腦動脈的強力收縮，二者相互拮抗，共同影響疾病進程。研究顯示，相較于對照組，治療后觀察組NO升高和ET-1降低更顯著，2組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。丹參含有的丹參素和丹參酮，能夠有效抑制小血管平滑肌痙攣，拮抗血栓素A2（TXA2）的產(chǎn)生，具有較強的動脈擴張作用，能夠促進內(nèi)皮細胞對NO的合成和分泌，加強其對缺血局部腦組織的血管擴張作用。作用于血管內(nèi)皮后，限制ET-1的過度表達，對多種內(nèi)皮素與靶細胞膜上的內(nèi)皮素受體結(jié)合過程也有一定的抑制作用。三七中三七皂苷、三七多糖以及黃酮等能夠明顯增加腦動脈的血流灌注量，降低氧耗，減少因為血管痙攣、細胞分裂及血管內(nèi)膜生成引起的ET-1大量釋放，抑制內(nèi)源性血管收縮反應[15]。三七皂苷還可以作用于凝血系統(tǒng)，對血小板產(chǎn)生解聚作用，發(fā)揮對腦血管的保護作用，通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞分泌水平并改變組織器官局部血流來促進NO的表達。姜仲卓[16]應用丹七軟膠囊治療冠心病患者，發(fā)現(xiàn)血清NO升高，ET-1降低，與本研究結(jié)果一致。

急性缺血性腦血管病發(fā)病后，受損腦組織在細胞因子作用下產(chǎn)生局部炎性反應，加重了腦循環(huán)尤其是微循環(huán)障礙，影響了神經(jīng)元的恢復[17]。治療后，2組IL-6和CRP均降低，且觀察組降低更明顯。丹參素能夠阻止鈣離子內(nèi)流，抑制前列腺素E2（DGE2）及血栓素B2（TXB2）的產(chǎn)生，降低單核巨噬細胞對腫瘤壞死因子（TNF-α）的分泌，從而抑制IL-6的表達。丹參多酚酸具有抗炎及增強免疫的作用，能夠減少炎性反應下肝細胞對CRP的合成，減少腦缺血再灌注過程中的炎性反應損傷。三七性甘味苦，能夠補益血氣，疏通脈絡，增強人體抵抗力，其主要成分三七總皂苷具有調(diào)控細胞因子的作用，能夠抑制炎性反應遞質(zhì)的表達，降低炎性反應水平[18]。黃嘉文等[19]運用與丹七軟膠囊藥效相同的參七湯治療30例急性冠脈綜合征患者也發(fā)現(xiàn)丹參和三七的聯(lián)合作用能夠有效降低IL-6和CRP水平。觀察組治療中靜脈滴注依達拉奉，能夠快速清除顱腦損傷部位的大量自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，降低自由基二次損傷對炎性反應的促進作用。

研究還發(fā)現(xiàn)，2組SOD升高，NSE降低，且觀察組治療后變化更顯著，組間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。SOD對腦損傷具有保護作用，也能間接反映機體清除氧自由基的能力；NSE是近年來腦血管病研究的新熱點，作為神經(jīng)元的標志酶，能夠有效反映神經(jīng)細胞損傷情況，其濃度水平與缺血性腦血管病腦組織損傷程度及部位密切相關(guān)[20]。對照組入院后進行常規(guī)治療，降低顱內(nèi)壓，改善顱腦循環(huán)等藥物的使用能夠加快代謝廢物的快速排出，減輕氧自由基對缺血腦組織的破環(huán)作用，一定程度上改善SOD和NSE。血氣緊密相關(guān)，氣暢則血通，氣滯則血阻，氣為血之帥，血為氣之母。觀察組運用補血調(diào)氣中藥，加強氣對血的推動運化，補充血對氣的滋養(yǎng)運載，達到理順氣機，調(diào)益清陽的功效。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，丹參可以降低磷酸二酯酶活性，促進環(huán)磷酸腺苷表達，通過增強前列環(huán)素合成酶活性來擴張腦部血管，加快受損腦組織血流，借助于血液循環(huán)快速清除機體內(nèi)的氧自由基。氧自由基水平降低后，SOD表達增強，改善患者預后[21]。三七也有較強的外周血管擴張作用，能夠降低血液粘度，改善微循環(huán)，提高紅細胞韌性，抑制血小板大量聚集，緩解血液濃、黏、聚、凝的病理狀態(tài)，最后作用于腦缺血后炎性反應的多個環(huán)節(jié)，降低缺氧及炎性反應因子對內(nèi)皮細胞的刺激作用，從而保護溶酶體膜，減少過氧化反應，對抗自由基的過氧化損傷，提高SOD活性。三七總皂苷還能作用于骨髓間質(zhì)干細胞，促進其向神經(jīng)元樣細胞分化，從而降低NSE水平。觀察組聯(lián)合應用的依達拉奉是一種強效的腦保護劑，能夠加強腦梗死周圍局部血液供應，限制缺血后腦水腫和腦梗死的惡化，緩解神經(jīng)功能缺損的伴隨癥狀，減少遲發(fā)性死亡神經(jīng)元[22]。依達拉奉還可清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，從而升高SOD，降低NSE。

綜上所述，對急性缺血性腦血管病患者進行常規(guī)基礎(chǔ)治療和對癥處理，的基礎(chǔ)上，應用丹七軟膠囊聯(lián)合依達拉奉的中西醫(yī)結(jié)合療法，能夠有效改善腦循環(huán)，減輕炎性反應和氧自由基對腦組織的損傷，進一步鞏固治療效果，值得臨床推廣。

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（2018-10-20收稿 責任編輯：王明）