何穎 沈先榮 蔣定文

中圖分類號(hào) R969 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）05-0707-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.05.33

摘 要 目的：為研究開(kāi)發(fā)新型輻射防護(hù)藥物提供參考。方法：以“西咪替丁”“輻射防護(hù)”“抗氧化”“自由基”“免疫調(diào)節(jié)”“免疫功能”“造血功能”“骨髓”“Cimetidine”“Radioprotection”“Antioxidation”“Free radical”“Immunoregulation” “Immune function”“Hematopoietic function”“Bone marrow”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1980年1月-2017年10月在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)西咪替丁的輻射防護(hù)作用機(jī)制進(jìn)行綜述。結(jié)果：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)389篇，其中有效文獻(xiàn)41篇。西咪替丁具有清除自由基、提高內(nèi)源性抗氧化酶活性的抗氧化作用，具有調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性、促進(jìn)多種細(xì)胞因子分泌、升高血清中抗原特異的抗體水平的免疫調(diào)節(jié)作用，具有降低骨髓細(xì)胞微核率、減輕電離輻射對(duì)骨髓細(xì)胞DNA的損傷、促進(jìn)機(jī)體造血功能的輻射防護(hù)作用。結(jié)論：西咪替丁具有較好的輻射防護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與提高機(jī)體抗氧化能力、調(diào)節(jié)免疫和保護(hù)造血功能有關(guān)，為進(jìn)一步將其研究開(kāi)發(fā)為新型輻射防護(hù)劑提供思路和理論支持。

關(guān)鍵詞 西咪替丁；輻射防護(hù)；抗氧化；免疫調(diào)節(jié)；造血功能；保護(hù)作用

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，核能在工業(yè)、軍事、醫(yī)療、科研等領(lǐng)域的利用越來(lái)越廣泛，核能利用的快速發(fā)展對(duì)輻射安全提出了更高要求，輻射防護(hù)藥物的研究開(kāi)發(fā)也日益受到人們的重視。西咪替丁作為最早在臨床中使用的組胺H2受體拮抗藥，通常用于治療胃潰瘍。隨著其研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)西咪替丁具有更廣闊的新用途，尤其是輻射防護(hù)方面[1]，但其輻射防護(hù)的作用機(jī)制尚不十分清楚。Mozdarani H等[2-3]研究認(rèn)為，西咪替丁的輻射防護(hù)作用與其抗氧化和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。Kojima Y等[4]推測(cè)西咪替丁通過(guò)清除自由基、細(xì)胞內(nèi)抗氧化作用機(jī)制發(fā)揮輻射防護(hù)作用。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，西咪替丁具有較好的羥基自由基、超氧陰離子等自由基清除能力，并能促進(jìn)體內(nèi)谷胱甘肽還原酶、過(guò)氧化氫酶的產(chǎn)生，增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)源性抗氧化酶活性[2，5-8]。西咪替丁在免疫調(diào)節(jié)方面的作用也有較多報(bào)道，通過(guò)抑制Ts細(xì)胞活化、提高自然殺傷（NK）細(xì)胞活性、激活Th1細(xì)胞實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)、促進(jìn)Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子來(lái)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[9-18]。近期，筆者所在研究室在研究西咪替丁輻射防護(hù)作用中發(fā)現(xiàn)，其對(duì)機(jī)體輻射后的造血功能也具有明顯的保護(hù)作用，進(jìn)一步提示西咪替丁具有新型輻射防護(hù)藥物開(kāi)發(fā)的良好前景。筆者以“西咪替丁”“輻射防護(hù)”“抗氧化”“自由基”“免疫調(diào)節(jié)”“免疫功能”“造血功能”“骨髓”“Cimetidine”“Radioprotection”“Antioxidation”“Free radical”“Immunoregulation” “Immune function”“Hematopoietic function”“Bone marrow”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1980年1月-2017年10月在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)389篇，其中有效文獻(xiàn)41篇。現(xiàn)對(duì)西咪替丁的輻射防護(hù)作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 西咪替丁的抗氧化作用

20世紀(jì)90年代，Mozdarani H等[2]研究提出，西咪替丁對(duì)γ射線的防護(hù)作用與通過(guò)酶的催化作用清除自由基有關(guān)，認(rèn)為其可能是通過(guò)與谷胱甘肽系統(tǒng)擴(kuò)增相關(guān)的清除自由基作用機(jī)制，發(fā)揮減輕快中子誘導(dǎo)的致畸變效應(yīng)的輻射防護(hù)作用[19]。因此，研究者們推測(cè)，西咪替丁輻射防護(hù)作用機(jī)制之一可能是其具有清除自由基、提高內(nèi)源性抗氧化酶活性的能力。

1.1 清除自由基

1986年，Kimura E等[20]研究發(fā)現(xiàn)，西咪替丁能與二價(jià)和一價(jià)銅離子形成復(fù)合物。Kirkova M等[5]報(bào)道了西咪替丁能與二價(jià)銅離子和三價(jià)鐵離子形成復(fù)合物，該復(fù)合物具有與超氧化物歧化酶（SOD）類似的活性，能較好地清除超氧陰離子。1990年，Uchida K等[6]研究認(rèn)為，西咪替丁作為羥基自由基的強(qiáng)效清除劑，可用于治療潰瘍。隨后，Ching TL等[21-22]報(bào)道了西咪替丁和其他幾種H2受體拮抗藥是強(qiáng)效的羥基自由基清除劑，可以清除次氯酸。Lapenna D等[23]研究發(fā)現(xiàn)，西咪替丁雖然對(duì)清除超氧陰離子和過(guò)氧化氫無(wú)效，但其清除羥基自由基的效率很高，是陽(yáng)性對(duì)照甘露醇的10倍。2000年，Miura Y等[24]采用電子自旋共振檢測(cè)西咪替丁等多種輻射保護(hù)劑的抗輻射活性時(shí)發(fā)現(xiàn)，西咪替丁具有較強(qiáng)的清除羥基自由基的能力。2002年，Kojima Y等[4]在研究西咪替丁對(duì)輻射誘導(dǎo)的人外周血淋巴細(xì)胞微核和凋亡的保護(hù)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，西咪替丁具有比甘露醇更高的羥基自由基清除率。趙憶寧等[25]對(duì)西咪替丁體外清除自由基的能力也進(jìn)行了系統(tǒng)研究，結(jié)果表明，西咪替丁對(duì)超氧陰離子自由基、羥基自由基、烷基自由基和1，1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基均有不同程度的清除作用，對(duì)羥基自由基的清除能力最佳。

1.2 提高抗氧化酶活性

有關(guān)西咪替丁對(duì)機(jī)體內(nèi)源性抗氧化酶活性的影響的報(bào)道尚不多見(jiàn)。Mozdarani H等[2，7-8]研究提出，西咪替丁可促進(jìn)谷胱甘肽還原酶和過(guò)氧化氫酶的產(chǎn)生，阻止輻射誘導(dǎo)的DNA損傷，減輕電離輻射的致畸效應(yīng)。筆者所在實(shí)驗(yàn)室研究了西咪替丁對(duì)低劑量累積照射致大鼠氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)作用。結(jié)果表明，累積劑量為0.3 Gy的低劑量電離輻射照射后，大鼠肝、胸腺中SOD活性顯著下降，血清、肝、脾中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH- Px）活性明顯下降，血清、肝、脾中丙二醛（MDA）含量明顯升高，而西咪替丁能不同程度地提升血清和各器官組織中抗氧化酶的活性，降低MDA含量[25]。低劑量率中子和γ射線混合照射后，西咪替丁能使照射后動(dòng)物體內(nèi)SOD和GSH-Px活性升高，MDA含量顯著降低[26]。

2 西咪替丁的免疫調(diào)節(jié)作用

有研究認(rèn)為，西咪替丁調(diào)節(jié)免疫可能是其發(fā)揮輻射防護(hù)作用的另一機(jī)制。Mozdarani H等[3]研究表明，西咪替丁具有較好的輻射防護(hù)作用，可能通過(guò)其免疫調(diào)節(jié)的功能保護(hù)受照動(dòng)物骨髓和淋巴組織免受全身照射的損傷，提高受照動(dòng)物生存率。近年來(lái)，隨著基礎(chǔ)研究的深入和臨床應(yīng)用的增加，西咪替丁在免疫調(diào)節(jié)方面的作用逐漸被人們認(rèn)知。

2.1 對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

1980年，Gifford RRM等[27]報(bào)道了西咪替丁具有促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖的能力。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，組胺通過(guò)H2受體作用于Ts細(xì)胞，誘導(dǎo)Ts細(xì)胞活化，使抑制性的淋巴因子產(chǎn)生增加，抑制淋巴細(xì)胞增殖，削弱免疫功能。而西咪替丁可阻斷組胺與H2受體的結(jié)合，抑制Ts細(xì)胞活化，促進(jìn)白細(xì)胞介素（IL）-2分泌，逆轉(zhuǎn)組胺的免疫抑制作用，改善Ts細(xì)胞亞群的活性狀態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[9-10]。西咪替丁還可通過(guò)拮抗組胺改善NK細(xì)胞的周?chē)h(huán)境，提高NK細(xì)胞活性，改善機(jī)體的細(xì)胞免疫功能[11-13]。研究表明，西咪替丁可激活Th1細(xì)胞，促進(jìn)其釋放IL-2及γ-干擾素（IFN-γ），從而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[28]。Hosseinifard SM等[29]研究表明，西咪替丁可能是一種細(xì)胞介導(dǎo)的非特異性的免疫調(diào)節(jié)劑。

2.2 對(duì)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用

機(jī)體的免疫細(xì)胞，包括輔助性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞及NK細(xì)胞等，均能分泌細(xì)胞因子。免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子分為兩種：1型和2型，其中1型細(xì)胞因子介導(dǎo)細(xì)胞免疫，包括IL-2、IL-12、IFN-γ、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等；2型細(xì)胞因子介導(dǎo)體液免疫，包括 IL-4、IL-5、IL-6、IL-12等。研究表明，西咪替丁可通過(guò)作用于多種細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[14-18]。

西咪替丁能促進(jìn)Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，升高血清中抗原特異的免疫球蛋白E、免疫球蛋白G1和免疫球蛋白G2a水平[30]。將西咪替丁用作免疫佐劑時(shí)，能激活免疫原性的DC細(xì)胞，使耐受性的T細(xì)胞失活，能增強(qiáng)對(duì)重組乙肝表面抗原的Th1和Th2型免疫反應(yīng)，增強(qiáng)抗體和細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，通過(guò)刺激促炎性細(xì)胞因子和抑制抗炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)加強(qiáng)乙肝DNA疫苗的免疫反應(yīng)[31-32]。

迄今為止，關(guān)于西咪替丁因具備免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)揮抗病毒、抗腫瘤作用的報(bào)道較多，西咪替丁已成功用于修復(fù)惡性腫瘤、低丙種球蛋白血癥、多形紅斑、銀屑病及艾滋病相關(guān)綜合征患者的免疫功能[33-36]。而關(guān)于西咪替丁通過(guò)調(diào)節(jié)受照動(dòng)物的免疫功能起到輻射防護(hù)作用的研究也有初步進(jìn)展，研究者陸續(xù)報(bào)道了照射前給予西咪替丁可抑制Ts細(xì)胞，促進(jìn)CD4+淋巴細(xì)胞增殖[37-38]。

3 西咪替丁對(duì)造血系統(tǒng)的保護(hù)作用

造血系統(tǒng)是機(jī)體對(duì)電離輻射最為敏感的系統(tǒng)，造血功能損傷是輻射致死的重要原因。因此，研究人員在研發(fā)新型輻射防護(hù)藥物時(shí)尤為關(guān)注其對(duì)造血系統(tǒng)的保護(hù)作用。國(guó)內(nèi)外關(guān)于西咪替丁輻射防護(hù)作用的研究結(jié)果證實(shí)，西咪替丁能有效降低輻射導(dǎo)致的骨髓細(xì)胞微核和骨髓細(xì)胞DNA損傷，對(duì)造血系統(tǒng)有較好的保護(hù)作用。

Mozdarani H等[2]研究發(fā)現(xiàn)，腹腔注射西咪替丁對(duì)0.25～1.0 Gy γ射線誘導(dǎo)的小鼠骨髓細(xì)胞微核具有保護(hù)作用，照射前2 h腹腔注射西咪替丁可使低劑量中子一次照射后小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核率降低[19]。

張俊玲、王慶蓉等[39-40]研究發(fā)現(xiàn)，西咪替丁對(duì)0.7 Gy單次低劑量照射小鼠骨髓細(xì)胞有一定的保護(hù)作用，能顯著降低低劑量電離輻射后骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核率，促進(jìn)低劑量電離輻射所致DNA斷裂的修復(fù)；西咪替丁可明顯提高急性照射小鼠30 d存活率，升高受照射后小鼠骨髓DNA含量和外周血白細(xì)胞數(shù)量，降低骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核率。其機(jī)制可能為通過(guò)減輕電離輻射對(duì)骨髓細(xì)胞DNA的損傷，促進(jìn)了機(jī)體造血功能恢復(fù)，從而發(fā)揮輻射防護(hù)作用。為了深入研究西咪替丁對(duì)輻射后造血系統(tǒng)的保護(hù)作用機(jī)制，需要進(jìn)一步觀察西咪替丁對(duì)輻射誘導(dǎo)造血干/祖細(xì)胞數(shù)量和功能的影響，研究其是否通過(guò)抗氧化、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因表達(dá)以及降低輻射所致的骨髓細(xì)胞凋亡來(lái)發(fā)揮保護(hù)作用。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，西咪替丁輻射防護(hù)的新用途受到了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。體內(nèi)外研究表明，西咪替丁對(duì)低線性能量傳遞（LET）和高LET輻射均具有較好的輻射防護(hù)作用，可有效提高動(dòng)物受到致死劑量照射的生存率、降低輻射誘導(dǎo)的骨髓細(xì)胞微核率、促進(jìn)機(jī)體造血功能恢復(fù)、升高外周血白細(xì)胞等。目前研究認(rèn)為，西咪替丁具有清除自由基、提高內(nèi)源性抗氧化酶活性的抗氧化作用，具有調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活性、促進(jìn)細(xì)胞因子分泌、升高血清中抗原特異的抗體水平的免疫調(diào)節(jié)作用，具有降低骨髓細(xì)胞微核率、減輕電離輻射對(duì)骨髓細(xì)胞DNA的損傷、促進(jìn)機(jī)體造血功能的輻射防護(hù)作用。但其具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究，尤其是西咪替丁對(duì)輻照后機(jī)體造血功能的保護(hù)作用及其分子機(jī)制需要深入研究。根據(jù)前期研究結(jié)果和文獻(xiàn)綜述，筆者認(rèn)為以下兩個(gè)方面將是今后研究開(kāi)發(fā)西咪替丁為輻射防護(hù)新藥的重點(diǎn)方向：一是西咪替丁發(fā)揮造血功能保護(hù)作用的最佳給藥方案研究。有研究報(bào)道，較大劑量的西咪替丁具有一定的骨髓抑制作用[41]，而在西咪替丁輻射防護(hù)作用研究中發(fā)現(xiàn)，較小劑量的西咪替丁對(duì)輻照后機(jī)體造血功能具有較好的保護(hù)作用，因此，闡明西咪替丁的給藥劑量和給藥次數(shù)等是否對(duì)其保護(hù)機(jī)體造血功能有影響，探索西咪替丁作為輻射防護(hù)藥物的最佳給藥方案將是今后的研究方向之一；二是西咪替丁保護(hù)機(jī)體造血功能的作用機(jī)制尚需深入研究。西咪替丁減輕輻射導(dǎo)致的造血功能損傷是否與其抗氧化、抗凋亡的作用有關(guān)？其涉及的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡信號(hào)通路及相關(guān)信號(hào)分子是什么？這些都是今后闡明西咪替丁作為新型輻射防護(hù)藥物作用機(jī)制的重要研究方向。

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（收稿日期：2017-11-19 修回日期：2018-01-15）

（編輯：余慶華）