何穎 沈先榮 蔣定文

中圖分類號 R969 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）05-0707-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.05.33

摘 要 目的：為研究開發(fā)新型輻射防護藥物提供參考。方法：以“西咪替丁”“輻射防護”“抗氧化”“自由基”“免疫調(diào)節(jié)”“免疫功能”“造血功能”“骨髓”“Cimetidine”“Radioprotection”“Antioxidation”“Free radical”“Immunoregulation” “Immune function”“Hematopoietic function”“Bone marrow”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1980年1月-2017年10月在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻，對西咪替丁的輻射防護作用機制進行綜述。結(jié)果：共檢索到相關(guān)文獻389篇，其中有效文獻41篇。西咪替丁具有清除自由基、提高內(nèi)源性抗氧化酶活性的抗氧化作用，具有調(diào)節(jié)免疫細胞活性、促進多種細胞因子分泌、升高血清中抗原特異的抗體水平的免疫調(diào)節(jié)作用，具有降低骨髓細胞微核率、減輕電離輻射對骨髓細胞DNA的損傷、促進機體造血功能的輻射防護作用。結(jié)論：西咪替丁具有較好的輻射防護作用，其作用機制可能與提高機體抗氧化能力、調(diào)節(jié)免疫和保護造血功能有關(guān)，為進一步將其研究開發(fā)為新型輻射防護劑提供思路和理論支持。

關(guān)鍵詞 西咪替??；輻射防護；抗氧化；免疫調(diào)節(jié)；造血功能；保護作用

隨著科學技術(shù)的發(fā)展，核能在工業(yè)、軍事、醫(yī)療、科研等領(lǐng)域的利用越來越廣泛，核能利用的快速發(fā)展對輻射安全提出了更高要求，輻射防護藥物的研究開發(fā)也日益受到人們的重視。西咪替丁作為最早在臨床中使用的組胺H2受體拮抗藥，通常用于治療胃潰瘍。隨著其研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)西咪替丁具有更廣闊的新用途，尤其是輻射防護方面[1]，但其輻射防護的作用機制尚不十分清楚。Mozdarani H等[2-3]研究認為，西咪替丁的輻射防護作用與其抗氧化和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。Kojima Y等[4]推測西咪替丁通過清除自由基、細胞內(nèi)抗氧化作用機制發(fā)揮輻射防護作用。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，西咪替丁具有較好的羥基自由基、超氧陰離子等自由基清除能力，并能促進體內(nèi)谷胱甘肽還原酶、過氧化氫酶的產(chǎn)生，增強機體內(nèi)源性抗氧化酶活性[2，5-8]。西咪替丁在免疫調(diào)節(jié)方面的作用也有較多報道，通過抑制Ts細胞活化、提高自然殺傷（NK）細胞活性、激活Th1細胞實現(xiàn)對免疫細胞的調(diào)節(jié)、促進Th1細胞和Th2細胞分泌多種細胞因子來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[9-18]。近期，筆者所在研究室在研究西咪替丁輻射防護作用中發(fā)現(xiàn)，其對機體輻射后的造血功能也具有明顯的保護作用，進一步提示西咪替丁具有新型輻射防護藥物開發(fā)的良好前景。筆者以“西咪替丁”“輻射防護”“抗氧化”“自由基”“免疫調(diào)節(jié)”“免疫功能”“造血功能”“骨髓”“Cimetidine”“Radioprotection”“Antioxidation”“Free radical”“Immunoregulation” “Immune function”“Hematopoietic function”“Bone marrow”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1980年1月-2017年10月在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻389篇，其中有效文獻41篇。現(xiàn)對西咪替丁的輻射防護作用機制進行綜述。

1 西咪替丁的抗氧化作用

20世紀90年代，Mozdarani H等[2]研究提出，西咪替丁對γ射線的防護作用與通過酶的催化作用清除自由基有關(guān)，認為其可能是通過與谷胱甘肽系統(tǒng)擴增相關(guān)的清除自由基作用機制，發(fā)揮減輕快中子誘導的致畸變效應的輻射防護作用[19]。因此，研究者們推測，西咪替丁輻射防護作用機制之一可能是其具有清除自由基、提高內(nèi)源性抗氧化酶活性的能力。

1.1 清除自由基

1986年，Kimura E等[20]研究發(fā)現(xiàn)，西咪替丁能與二價和一價銅離子形成復合物。Kirkova M等[5]報道了西咪替丁能與二價銅離子和三價鐵離子形成復合物，該復合物具有與超氧化物歧化酶（SOD）類似的活性，能較好地清除超氧陰離子。1990年，Uchida K等[6]研究認為，西咪替丁作為羥基自由基的強效清除劑，可用于治療潰瘍。隨后，Ching TL等[21-22]報道了西咪替丁和其他幾種H2受體拮抗藥是強效的羥基自由基清除劑，可以清除次氯酸。Lapenna D等[23]研究發(fā)現(xiàn)，西咪替丁雖然對清除超氧陰離子和過氧化氫無效，但其清除羥基自由基的效率很高，是陽性對照甘露醇的10倍。2000年，Miura Y等[24]采用電子自旋共振檢測西咪替丁等多種輻射保護劑的抗輻射活性時發(fā)現(xiàn)，西咪替丁具有較強的清除羥基自由基的能力。2002年，Kojima Y等[4]在研究西咪替丁對輻射誘導的人外周血淋巴細胞微核和凋亡的保護作用時發(fā)現(xiàn)，西咪替丁具有比甘露醇更高的羥基自由基清除率。趙憶寧等[25]對西咪替丁體外清除自由基的能力也進行了系統(tǒng)研究，結(jié)果表明，西咪替丁對超氧陰離子自由基、羥基自由基、烷基自由基和1，1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基均有不同程度的清除作用，對羥基自由基的清除能力最佳。

1.2 提高抗氧化酶活性

有關(guān)西咪替丁對機體內(nèi)源性抗氧化酶活性的影響的報道尚不多見。Mozdarani H等[2，7-8]研究提出，西咪替丁可促進谷胱甘肽還原酶和過氧化氫酶的產(chǎn)生，阻止輻射誘導的DNA損傷，減輕電離輻射的致畸效應。筆者所在實驗室研究了西咪替丁對低劑量累積照射致大鼠氧化應激損傷的保護作用。結(jié)果表明，累積劑量為0.3 Gy的低劑量電離輻射照射后，大鼠肝、胸腺中SOD活性顯著下降，血清、肝、脾中谷胱甘肽過氧化物酶（GSH- Px）活性明顯下降，血清、肝、脾中丙二醛（MDA）含量明顯升高，而西咪替丁能不同程度地提升血清和各器官組織中抗氧化酶的活性，降低MDA含量[25]。低劑量率中子和γ射線混合照射后，西咪替丁能使照射后動物體內(nèi)SOD和GSH-Px活性升高，MDA含量顯著降低[26]。

2 西咪替丁的免疫調(diào)節(jié)作用

有研究認為，西咪替丁調(diào)節(jié)免疫可能是其發(fā)揮輻射防護作用的另一機制。Mozdarani H等[3]研究表明，西咪替丁具有較好的輻射防護作用，可能通過其免疫調(diào)節(jié)的功能保護受照動物骨髓和淋巴組織免受全身照射的損傷，提高受照動物生存率。近年來，隨著基礎(chǔ)研究的深入和臨床應用的增加，西咪替丁在免疫調(diào)節(jié)方面的作用逐漸被人們認知。

2.1 對免疫細胞的調(diào)節(jié)作用

1980年，Gifford RRM等[27]報道了西咪替丁具有促進淋巴細胞增殖的能力。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，組胺通過H2受體作用于Ts細胞，誘導Ts細胞活化，使抑制性的淋巴因子產(chǎn)生增加，抑制淋巴細胞增殖，削弱免疫功能。而西咪替丁可阻斷組胺與H2受體的結(jié)合，抑制Ts細胞活化，促進白細胞介素（IL）-2分泌，逆轉(zhuǎn)組胺的免疫抑制作用，改善Ts細胞亞群的活性狀態(tài)，增強機體免疫功能[9-10]。西咪替丁還可通過拮抗組胺改善NK細胞的周圍環(huán)境，提高NK細胞活性，改善機體的細胞免疫功能[11-13]。研究表明，西咪替丁可激活Th1細胞，促進其釋放IL-2及γ-干擾素（IFN-γ），從而調(diào)節(jié)機體免疫功能[28]。Hosseinifard SM等[29]研究表明，西咪替丁可能是一種細胞介導的非特異性的免疫調(diào)節(jié)劑。

2.2 對細胞因子的調(diào)節(jié)作用

機體的免疫細胞，包括輔助性T細胞、巨噬細胞、粒細胞及NK細胞等，均能分泌細胞因子。免疫細胞分泌的細胞因子分為兩種：1型和2型，其中1型細胞因子介導細胞免疫，包括IL-2、IL-12、IFN-γ、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等；2型細胞因子介導體液免疫，包括 IL-4、IL-5、IL-6、IL-12等。研究表明，西咪替丁可通過作用于多種細胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[14-18]。

西咪替丁能促進Th2細胞分泌細胞因子，升高血清中抗原特異的免疫球蛋白E、免疫球蛋白G1和免疫球蛋白G2a水平[30]。將西咪替丁用作免疫佐劑時，能激活免疫原性的DC細胞，使耐受性的T細胞失活，能增強對重組乙肝表面抗原的Th1和Th2型免疫反應，增強抗體和細胞毒性T細胞介導的免疫反應，通過刺激促炎性細胞因子和抑制抗炎癥細胞因子的表達來加強乙肝DNA疫苗的免疫反應[31-32]。

迄今為止，關(guān)于西咪替丁因具備免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)揮抗病毒、抗腫瘤作用的報道較多，西咪替丁已成功用于修復惡性腫瘤、低丙種球蛋白血癥、多形紅斑、銀屑病及艾滋病相關(guān)綜合征患者的免疫功能[33-36]。而關(guān)于西咪替丁通過調(diào)節(jié)受照動物的免疫功能起到輻射防護作用的研究也有初步進展，研究者陸續(xù)報道了照射前給予西咪替丁可抑制Ts細胞，促進CD4+淋巴細胞增殖[37-38]。

3 西咪替丁對造血系統(tǒng)的保護作用

造血系統(tǒng)是機體對電離輻射最為敏感的系統(tǒng)，造血功能損傷是輻射致死的重要原因。因此，研究人員在研發(fā)新型輻射防護藥物時尤為關(guān)注其對造血系統(tǒng)的保護作用。國內(nèi)外關(guān)于西咪替丁輻射防護作用的研究結(jié)果證實，西咪替丁能有效降低輻射導致的骨髓細胞微核和骨髓細胞DNA損傷，對造血系統(tǒng)有較好的保護作用。

Mozdarani H等[2]研究發(fā)現(xiàn)，腹腔注射西咪替丁對0.25～1.0 Gy γ射線誘導的小鼠骨髓細胞微核具有保護作用，照射前2 h腹腔注射西咪替丁可使低劑量中子一次照射后小鼠骨髓嗜多染紅細胞微核率降低[19]。

張俊玲、王慶蓉等[39-40]研究發(fā)現(xiàn)，西咪替丁對0.7 Gy單次低劑量照射小鼠骨髓細胞有一定的保護作用，能顯著降低低劑量電離輻射后骨髓嗜多染紅細胞微核率，促進低劑量電離輻射所致DNA斷裂的修復；西咪替丁可明顯提高急性照射小鼠30 d存活率，升高受照射后小鼠骨髓DNA含量和外周血白細胞數(shù)量，降低骨髓嗜多染紅細胞微核率。其機制可能為通過減輕電離輻射對骨髓細胞DNA的損傷，促進了機體造血功能恢復，從而發(fā)揮輻射防護作用。為了深入研究西咪替丁對輻射后造血系統(tǒng)的保護作用機制，需要進一步觀察西咪替丁對輻射誘導造血干/祖細胞數(shù)量和功能的影響，研究其是否通過抗氧化、調(diào)節(jié)細胞凋亡相關(guān)基因表達以及降低輻射所致的骨髓細胞凋亡來發(fā)揮保護作用。

4 結(jié)語

綜上所述，西咪替丁輻射防護的新用途受到了國內(nèi)外學者的廣泛關(guān)注。體內(nèi)外研究表明，西咪替丁對低線性能量傳遞（LET）和高LET輻射均具有較好的輻射防護作用，可有效提高動物受到致死劑量照射的生存率、降低輻射誘導的骨髓細胞微核率、促進機體造血功能恢復、升高外周血白細胞等。目前研究認為，西咪替丁具有清除自由基、提高內(nèi)源性抗氧化酶活性的抗氧化作用，具有調(diào)節(jié)免疫細胞活性、促進細胞因子分泌、升高血清中抗原特異的抗體水平的免疫調(diào)節(jié)作用，具有降低骨髓細胞微核率、減輕電離輻射對骨髓細胞DNA的損傷、促進機體造血功能的輻射防護作用。但其具體的作用機制有待進一步研究，尤其是西咪替丁對輻照后機體造血功能的保護作用及其分子機制需要深入研究。根據(jù)前期研究結(jié)果和文獻綜述，筆者認為以下兩個方面將是今后研究開發(fā)西咪替丁為輻射防護新藥的重點方向：一是西咪替丁發(fā)揮造血功能保護作用的最佳給藥方案研究。有研究報道，較大劑量的西咪替丁具有一定的骨髓抑制作用[41]，而在西咪替丁輻射防護作用研究中發(fā)現(xiàn)，較小劑量的西咪替丁對輻照后機體造血功能具有較好的保護作用，因此，闡明西咪替丁的給藥劑量和給藥次數(shù)等是否對其保護機體造血功能有影響，探索西咪替丁作為輻射防護藥物的最佳給藥方案將是今后的研究方向之一；二是西咪替丁保護機體造血功能的作用機制尚需深入研究。西咪替丁減輕輻射導致的造血功能損傷是否與其抗氧化、抗凋亡的作用有關(guān)？其涉及的氧化應激和細胞凋亡信號通路及相關(guān)信號分子是什么？這些都是今后闡明西咪替丁作為新型輻射防護藥物作用機制的重要研究方向。

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（收稿日期：2017-11-19 修回日期：2018-01-15）

（編輯：余慶華）