秦舟 占美 何治堯 徐珽

中圖分類號 R956 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）06-0779-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.06.14

摘 要 目的：評價SOX方案（替吉奧+奧沙利鉑）對比CapeOX方案（卡培他濱+奧沙利鉑）治療轉移性結直腸癌的成本-效果，為探索更具經濟性的轉移性結直腸癌一線治療方案提供參考。方法：基于已發(fā)表的一項高質量的Ⅲ期隨機臨床對照試驗（研究對象系同為亞裔的韓國人），根據轉移性結直腸癌患者疾病發(fā)展過程建立Markov模型，將模型分為無進展生存狀態(tài)、疾病進展狀態(tài)和死亡狀態(tài)，結合我院的相關數據，對SOX方案與CapeOX方案進行藥物經濟學成本-效果分析，并用敏感性分析驗證模型分析結果的穩(wěn)定性。結果：根據Markov模型分析結果，相對于標準的CapeOX方案，SOX方案可增加0.14 質量調整生命年（QALYs），同時成本增加35 493.45元，其增量成本-效果比為253 524.64元/QALYs，高于我國的意愿支付閾值（168 201.201元/QALYs）。單因素敏感性分析提示奧沙利鉑的費用對成本-效果分析結果的影響最大；概率敏感性分析提示隨著我國人均國內生產總值（GDP）的增長，SOX方案具有成本-效果的概率逐漸增加。結論：當前在我國，與標準的CapeOX方案相比，SOX方案治療轉移性結直腸癌不具有成本-效果，不推薦作為轉移性結直腸癌一線治療的首選方案。

關鍵詞 SOX方案；CapeOX方案；奧沙利鉑；替吉奧；卡培他濱；轉移性結直腸癌；成本-效果分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the cost-effectiveness of SOX regimen （tegafur+oxaliplatin） vs. CapeOX regimen （capecitabine+oxaliplatin） in the treatment of metastatic colorectal cancer， and to provide reference for exploring more economical first-line regimen of metastatic colorectal cancer. METHODS： Based on published high-quality Ⅲ-phase randomized controlled trial， Markov model was established according to the process of disease development in patients with metastatic colorectal cancer. The model was divided into progression-free survival state， progressive disease state and death state. Combined with relevant data of our hospital， pharmacoeconomic cost-effectiveness analysis was conducted for SOX regimen and CapeOX regimen. Sensitivity analysis validation model was used to analyze the stability of the model. RESULTS： According to the results of Markov model operation， compared to standard CapeOX regimen， SOX regimen could increase 0.14 QALYs， and cost increased by 35 493.45 yuan； incremental cost-effectiveness ratio was 253 524.64 yuan/QALYs， which was higher than willingness-to-pay （WTP） threshold （168 201.201 yuan/QALYs）. Single factor sensitivity analysis showed that cost of oxaliplatin had the most important impact on the result of cost-effectiveness analysis. Probabilistic sensitivity analysis depicted that with the increase of GDP per capita， the probability of SOX regimen with cost-effectiveness would increase. CONCLUSIONS： At present， compared with standard CapeOX regimen， SOX regimen has no cost-effectiveness for metastatic colorectal cancer， which is not recommended as the first choice for first-line treatment of metastatic colorectal cancer.

KEYWORDS SOX regimen； CapeOX regimen； Oxaliplatin； Tegafur； Capecitabine； Metastatic colorectal cancer； Cost-effective ness analysis

結直腸癌（Colorectal cancer）是最為常見的惡性腫瘤之一，據統(tǒng)計，結直腸癌是女性腫瘤患者的第二大死因，是男性腫瘤患者的第三大死因[1]。因飲食習慣改變、身體鍛煉不足和遺傳易感性差異等因素，使得發(fā)展中國家的結直腸癌患者有年輕化趨勢[1]。近年來腫瘤發(fā)病率呈上升趨勢，結直腸癌等惡性腫瘤不僅嚴重威脅患者的生命，降低其生存質量，同時還給其家庭和社會帶來沉重的經濟負擔[2-3]。氟尿嘧啶類藥物是治療晚期（轉移性）結直腸癌的常用化療藥物。但靜脈輸注5-氟尿嘧啶有很多不利因素，包括靜脈炎和由此引起的并發(fā)癥，且輸注時間長、患者依從性不佳。鑒于口服給藥可以避免以上弊端，提高患者的依從性，歐美及日本均開展了口服氟尿嘧啶類藥物研發(fā)，其中的代表藥物是卡培他濱和替吉奧。目前，美國國家綜合癌癥網（NCCN）指南已推薦卡培他濱用于晚期結直腸癌的治療[4-5]；替吉奧也已被日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構批準用于晚期胃癌、頭頸部癌、直腸癌、非小細胞肺癌、轉移性乳腺癌和胰腺癌等的治療。

成本-效果分析是目前應用最廣的藥物經濟學研究方法之一，而健康效用值測量是成本-效果分析的常用步驟。健康效用值是指人們對某種健康狀態(tài)的偏好程度，是生命質量的量化指標。本研究通過對采用SOX方案（替吉奧+奧沙利鉑）與CapeOX方案（卡培他濱+奧沙利鉑）治療的轉移性結直腸癌患者的健康效用值進行測量，并測算兩種治療方案所用的成本，進而建立Markov模型進行藥物經濟學成本-效果分析，旨在探索更具經濟性的轉移性結直腸癌一線治療方案，以減輕患者的費用負擔。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究涉及的病例資料來源于目前已發(fā)表的一項高質量的Ⅲ期隨機臨床對照試驗[6]（研究對象系同為亞裔的韓國人，目前并無以我國人群為研究對象的大型高質量臨床試驗）。納入標準：（1）轉移性結直腸癌，經組織學診斷為腺癌，具有可測量病灶；（2）年齡≥18歲：（3）功能狀態(tài)評分（PS）為0～2分，肝腎及血液系統(tǒng)無嚴重并發(fā)癥，能耐受化療；（4）既往接受過輔助放化療者可納入，但需保證輔助放化療結束時間距入組試驗時間至少有6個月；（5）均簽署了知情同意書。排除標準：（1）復發(fā)后接受過化療或者免疫治療；（2）嚴重肝腎功能不全。

治療方案：SOX方案和CapeOX方案，均為3周化療方案（每21 d重復直至疾病進展或不能耐受不良事件，最多9個化療周期后用替吉奧或卡培他濱維持治療）。SOX方案：在每個化療周期的第1～14天口服替吉奧膠囊40 mg/m2，每天2次；在第1天靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2，輸注時間約2 h。CapeOX方案：在每個化療周期的第1～14天口服卡培他濱片1 000 mg/m2，每天2次；在第1天靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2，輸注時間約2 h。

臨床結果：SOX組和CapeOX組患者的無進展生存期（PFS）分別為8.5、6.7個月[HR=0.79，95%CI（0.60，1.04），P<0.001]（HR指風險比，CI指置信區(qū)間）；總生存期（OS）分別為21.2、20.5個月[HR=0.82，95%CI（0.61，1.10），P=0.18]；SOX組患者3～4度血液學毒性的發(fā)生率較CapeOX組高（中性粒細胞減少癥發(fā)生率：P<0.001；血小板減少癥發(fā)生率：P<0.001），詳見表1。

1.2 效果的確定

通過查閱相關文獻對不同的疾病狀態(tài)PFS（這里指無進展生存狀態(tài)）、疾病進展（PD）和死亡（Death）狀態(tài)賦予不同的健康效用值，以質量調整生命年（QALYs）作為效果衡量指標，然后計算不同治療方案組的QALYs值。QALYs值等于剩余的生命年數乘以這段時間內的健康效用值，本研究中效果包括PFS、PD兩種狀態(tài)的QALYs值。

1.3 成本的確定

從我國醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)角度出發(fā)，以醫(yī)療費用表示成本，貨幣為人民幣?？紤]到直接非醫(yī)療費用和間接費用因條件差異大，難以準確計算，本研究中將其忽略，只計算直接醫(yī)療費用，即患者實際承擔的醫(yī)療成本。則本研究醫(yī)療費用包括治療疾病相關費用（如化療藥物費用及檢查、住院等費用）及處理不良事件的費用（如重組人粒細胞集落刺激因子注射液等藥物費用），費用結算按月計。藥品費用、檢查費用、住院費用等相關數據來源于我院信息系統(tǒng)（HIS），所有藥品價格均按進口品種統(tǒng)計。

1.4 模型建立及成本-效果分析

應用Treeage軟件建立Markov模型。根據結直腸癌的疾病發(fā)展過程，本研究對于轉移性結直腸癌患者接受化療（SOX方案或CapeOX方案）后設立PFS、PD、Death 3個狀態(tài)，模型結構如圖1所示。根據已發(fā)表的文獻將PFS、PD、Death狀態(tài)的健康效用值分別設定為0.803、0.749、0[7]。設定1年為1個轉移周期，模擬期限設定為10年（因為10年后幾乎所有的轉移性結直腸癌患者均已死亡）；并以每年3%的貼現率對未來的治療成本和效果同時進行貼現。

率轉化為概率的公式為：P（1月）=1-0.5（1/發(fā)展到某事件的中位時間）。該公式來源于P=1-e-R（注：e為數學常數，是自然對數的底數，其值約為2.718 28；R為率）和R=-ln[0.5]/（發(fā)展到某個時間點的時間/治療周期數）[8-9]。本研究的轉移概率如表2所示（表中，1：SOX組；2：CapeOX組；PPFS_PFS：PFS狀態(tài)到PFS狀態(tài)的轉移概率；PPFS_PD：PFS狀態(tài)到PD狀態(tài)的轉移概率；PPFS_Death：PFS狀態(tài)到Death狀態(tài)的轉移概率；PPD_PD：PD狀態(tài)到PD狀態(tài)的轉移概率；PPD_Death：PD狀態(tài)到Death狀態(tài)的轉移概率）。

本研究基于所建立的Markov模型對SOX組與CapeOX組進行成本-效果分析，計算成本-效果比（CER），并計算增量成本-效果比（ICER）。以CapeOX組（標準方案）為參照，SOX組相對于CapeOX組的ICER=（CSOX-CCapeOX）/（ESOX-ECapeOX）（注：C表示兩組的成本；E表示兩組對應的QALYs值）。將ICER與意愿支付（WTP）閾值進行比較，以確定所考察的方案是否具有經濟性。根據世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦：ICER<3倍人均國內生產總值（GDP）時，該方案具有成本-效果；ICER>3倍人均GDP時，該方案不具有成本-效果[10]。據維基百科網站2016年11月4日公布的數據，我國2016年人均GDP為8 141美元[11]；根據中國外匯交易中心網站2016年12月5日的實時匯率，1美元=6.887元人民幣[12]；由此換算得2016年我國人均GDP為56 067.067元人民幣?；诖薌DP值，則WTP閾值為168 201.201元/QALYs。

1.5 敏感性分析

敏感性分析方法包括單因素敏感性分析和概率敏感性分析方法。單因素敏感性分析采用相關變量同時升高或降低20%（敏感性分析的上限或下限）的方式，其結果以龍卷風圖表示；概率敏感性分析以Monte Carlo模擬的形式將建立的模型運行10 000次，其結果以曲線圖表示。本研究同時采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析兩種方法。

2 結果

2.1 效果

經測量，SOX組PFS、PD狀態(tài)的效果和總的效果分別是0.60、0.49、1.09 QALYs；CapeOX組PFS、PD狀態(tài)的效果和總的效果分別是0.49、0.46、0.95 QALYs，詳見表3。

2.2 成本

治療過程中，因為SOX組接受的化療周期的中位數高于CapeOX組（8 vs. 6），且SOX組的骨髓抑制發(fā)生率高于CapeOX組，對癥處理骨髓抑制的費用較高，故SOX組的成本高于CapeOX組，詳見表4。

2.3 成本-效果分析結果

SOX組與CapeOX組的CER分別為138 272.06、121 287.47元/QALYs，SOX組相對于CapeOX組的ICER為253 524.64元/QALYs，高于WTP閾值（168 201.201元/QALYs），詳見表5。經Markov模型進行成本-效果分析，散點圖見圖2。

2.4 敏感性分析

單因素敏感性分析結果如圖3所示（圖中，1：SOX組；2：CapeOX組；cOxaliplatin：奧沙利鉑費用；cS1：替吉奧費用；cCapecitabine卡培他濱費用；cAE：不良事件處理費用；cPD：PD狀態(tài)的治療成本；cHospital：住院費用；cMaintenance：維持治療費用；ePFS：PFS狀態(tài)的健康效用值；ePD：PD狀態(tài)的健康效用值）。由圖3可知，奧沙利鉑的費用對成本-效果分析結果的影響最大，其次是替吉奧和卡培他濱的費用；而且，SOX組奧沙利鉑的費用對成本-效果分析結果的影響大于CapeOX組奧沙利鉑的費用，這是因為SOX組接受的奧沙利鉑化療周期的中位數比CapeOX組更高，所以SOX組的奧沙利鉑費用高于CapeOX組。

概率敏感性分析結果如圖4所示。由圖4可知，當人均GDP增長時，WTP閾值隨之增長，SOX組具有成本-效果的概率逐漸增加。

3 討論

CapeOX方案是目前指南推薦用于轉移性結直腸癌一線治療的標準方案[4-5]。而該項Ⅲ期隨機臨床對照試驗結果顯示，從臨床結果看SOX方案可以作為轉移性結直腸癌一線治療的替代方案[6]。為了進一步對比兩種方案的經濟性，本研究通過建立Markov模型進行了成本-效果分析，結果顯示因為SOX方案一線治療周期的中位數高于CapeOX方案，且SOX方案的骨髓抑制發(fā)生率較高，導致SOX方案的成本高于CapeOX方案，增量成本為35 493.45元。結果表明，就目前我國的經濟發(fā)展水平而言，SOX方案相比CapeOX方案不具有成本-效果。并且在我國，替吉奧用于轉移性結直腸癌屬于超說明書用藥（超適應證），臨床應用時存在醫(yī)療風險。因此，從我國醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)角度出發(fā)，不推薦SOX方案作為轉移性結直腸癌一線治療的首選方案。

鑒于目前暫無從我國醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)角度出發(fā)評價SOX方案用于轉移性結直腸癌的經濟學研究，本研究系首次就SOX方案對比標準的CapeOX方案治療轉移性結直腸癌的經濟性進行評價，故對未來的臨床決策有一定的參考價值。而本研究所建立的Markov模型能夠更為準確地模擬轉移性結直腸癌患者的疾病發(fā)展過程，且可密切結合臨床試驗中的生存曲線，故所得結論可信度較高。然而，由于本研究是根據已發(fā)表的Ⅲ期臨床試驗資料進行經濟學評價，因此研究設計存在一定局限性。最主要的局限性在于模型所涉及的數據不夠詳實，因此假設不可避免。同時，因為臨床試驗設定嚴格的入組條件，兩組患者的基線資料具有可比性，而實踐中患者的病情、給藥情況、不良事件發(fā)生情況存在個體差異，故將該臨床試驗結果和本研究模型分析結果外推到實際患者群體尚存在局限性。

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（收稿日期：2017-04-09 修回日期：2018-02-03）

（編輯：周 箐）