楊獻(xiàn)光 夏 聰 李帥洪 和春翠 徐存拴

(河南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，新鄉(xiāng) 453007)

肝臟是具有先天免疫功能的器官，同時(shí)也具有強(qiáng)大的代謝功能和再生能力[1]。先天性免疫反應(yīng)不僅在宿主防御入侵微生物和治療腫瘤方面起著重要作用，而且在肝損傷和修復(fù)方面也發(fā)揮著重要作用[2]。肝再生是由特定外部刺激而產(chǎn)生協(xié)調(diào)反應(yīng)，部分肝切除后(Partial hepatectomy,PHx)靜止的肝細(xì)胞通過(guò)代償性增長(zhǎng)來(lái)恢復(fù)肝的質(zhì)量[3]，期間包括基因表達(dá)，生長(zhǎng)因子和形態(tài)結(jié)構(gòu)的連續(xù)變化。維持肝臟功能和體積的肝細(xì)胞約占肝臟總體積的70%[4]，肝細(xì)胞增殖是PHx后主要的補(bǔ)償方式[5]，2/3肝切除后的肝細(xì)胞體積增大進(jìn)入細(xì)胞周期，通過(guò)細(xì)胞分裂恢復(fù)至原來(lái)的細(xì)胞數(shù)量[6]。肝臟再生依賴于自身強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)，其中涉及先天性免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞。PHx、免疫反應(yīng)和生長(zhǎng)因子激發(fā)共同啟動(dòng)了肝再生機(jī)制，其中IL-6和腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)起著重要的調(diào)控作用[7，8]。此外，先天免疫反應(yīng)在調(diào)節(jié)肝損傷和肝纖維化的過(guò)程中也扮演重要角色，這代表治療慢性肝病新的治療靶點(diǎn)[2]，例如NK細(xì)胞對(duì)于治療纖維化可能比臨床試驗(yàn)中使用的目標(biāo)導(dǎo)向藥物有更大的治療效果[9]。

先天性免疫系統(tǒng)是機(jī)體的第一道防線，可迅速應(yīng)對(duì)病原體的潛在攻擊。肝臟內(nèi)的先天免疫系統(tǒng)包括自然殺傷細(xì)胞(Natural killer cell，NK)、自然殺傷T細(xì)胞(NKT)和枯否細(xì)胞(Kupffer cell，KCs)以及中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和補(bǔ)體成分。部分肝切除術(shù)會(huì)導(dǎo)致肝臟急性期反應(yīng)，在此期間免疫系統(tǒng)會(huì)被激活，包括細(xì)胞因子、趨化因子和補(bǔ)體在內(nèi)的炎癥介質(zhì)會(huì)被釋放，從而刺激靜止的肝細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的G1期[10，11]。隨后，分泌的生長(zhǎng)因子會(huì)促進(jìn)肝細(xì)胞的增殖，而相應(yīng)的抑制信號(hào)也會(huì)激活避免過(guò)度增殖，直至肝臟可以恢復(fù)到正常的體積、質(zhì)量和功能[3，10]。在此，我們對(duì)近年來(lái)有關(guān)肝臟天然免疫細(xì)胞和在肝再生中的作用進(jìn)行綜述。

1 先天性免疫系統(tǒng)

一系列先天性免疫反應(yīng)由先天性免疫系統(tǒng)來(lái)完成，先天性免疫系統(tǒng)作為機(jī)體抵御侵害的第一道防線，具有區(qū)分自我與非自我的能力，其系統(tǒng)中包含豐富的先天性免疫細(xì)胞，如：中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞(Dentritic cells，DCs)、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、先天性淋巴細(xì)胞等，這些先天免疫細(xì)胞能夠通過(guò)模式識(shí)別受體識(shí)別微生物組件(糖脂、脂多糖、病毒RNA、鞭毛蛋白)和內(nèi)源性配體(損傷和壞死的宿主細(xì)胞釋放的熱休克蛋白)等病原體相關(guān)的分子模式[11]。此外，先天性免疫系統(tǒng)在病理生理學(xué)刺激的炎癥反應(yīng)中也扮演重要角色，其中Toll樣受體和炎癥細(xì)胞作為先天性免疫系統(tǒng)中主要的模式識(shí)別受體，可以激活特定的促炎癥反應(yīng)[12]。

巨噬細(xì)胞通過(guò)識(shí)別、捕獲、清除和運(yùn)輸抗原影響免疫反應(yīng)，并且招募炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)中的造血細(xì)胞，通過(guò)調(diào)節(jié)它們的活動(dòng)參與免疫應(yīng)答[13]。NKT細(xì)胞是一種特殊的能夠識(shí)別表達(dá)NK細(xì)胞標(biāo)記和T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)所呈現(xiàn)的脂質(zhì)抗原T細(xì)胞亞群，肝臟NKT細(xì)胞在肝炎和其他疾病發(fā)病機(jī)理中也扮演重要角色，例如：在原發(fā)性膽汁肝硬化、缺血-再灌注損傷、非酒精性脂肪肝疾病、酒精性脂肪肝[14]等中。NK細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性和發(fā)生炎癥的細(xì)胞因子來(lái)完成抵御異常細(xì)胞轉(zhuǎn)化，其中包括干擾素γ(IFN-γ)、TNF-α等，肝臟NK細(xì)胞在病毒侵染和腫瘤過(guò)程中能夠不斷維持肝臟耐受狀態(tài)[15]。肝臟先天性免疫系統(tǒng)中免疫細(xì)胞(如：DCs、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞，先天性淋巴細(xì)胞等)協(xié)同作用于細(xì)胞大環(huán)境中，共同抵御病原體的侵襲，感染和轉(zhuǎn)化而形成自身的免疫屏障。

2 先天性免疫細(xì)胞與肝再生

2.1DCs與肝再生 DCs是極其特殊的抗原呈遞細(xì)胞，是連接先天性免疫和適應(yīng)性免疫的重要橋梁。同時(shí)，DCs也具有很高的組織相容性復(fù)合物(MHCⅡ)和CD11c的表達(dá)能力。肝臟中DCs可以分為兩個(gè)亞群，漿樣樹(shù)突細(xì)胞(pDCs)和經(jīng)典樹(shù)突細(xì)胞(cDCs)。pDCs表達(dá)MHCⅡ相對(duì)較低，捕獲和呈遞抗原的能力比較弱；相反cDCs表達(dá)很高的MHCⅡ，是很強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞[16]。在捕獲抗原后，組織DCs成熟并通過(guò)淋巴管轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)，隨后將抗原呈遞給T細(xì)胞。據(jù)報(bào)道，DCs是激活T細(xì)胞免疫最有效的細(xì)胞[17]。DCs與CD4+和CD8+T細(xì)胞以及肝臟NKT細(xì)胞和NK細(xì)胞相互結(jié)合，可以有助于調(diào)節(jié)肝臟炎癥反應(yīng)和肝臟移植后的再生過(guò)程，肝臟移植后，肝樹(shù)突細(xì)胞(Hepatic dendritic cells，HDCs)上調(diào)IL-10和下調(diào)IFN-γ mRNA，并通過(guò)初始的同種異體T細(xì)胞誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生[18]。肝臟免疫系統(tǒng)不斷接觸大量的抗原體，所以要保持一定的耐受性，身為抗原呈遞細(xì)胞的HDCs是骨髓衍生細(xì)胞的異質(zhì)性群體，并呈現(xiàn)出一種不成熟的表現(xiàn)型，可以低容量吞噬抗原和刺激T淋巴細(xì)胞，結(jié)合IL-10、IL-27等細(xì)胞因子，顯著地提高肝臟的耐受性環(huán)境，并且HDCs還可以與激活的肝星狀細(xì)胞相互作用促進(jìn)耐受性應(yīng)答，肝臟耐受性過(guò)高會(huì)導(dǎo)致HBV感染和肝臟腫瘤的產(chǎn)生，而耐受性破壞會(huì)導(dǎo)致自身免疫性肝炎，所以HDCs對(duì)于維持肝臟耐受性環(huán)境有著重要意義[19]。此外，鼠肝再生過(guò)程中，樹(shù)突細(xì)胞自噬作用對(duì)于免疫反應(yīng)的起始階段和晚期的DCs來(lái)說(shuō)都起著重要的作用[20]。此外，HDCs具有獨(dú)特的定位，圍繞在門脈循環(huán)周圍，它們?cè)谡{(diào)節(jié)肝免疫耐受性、對(duì)血源性病原體的反應(yīng)、肝臟纖維化和肝臟內(nèi)平衡方式的作用，都是值得深入研究的領(lǐng)域[21]。

2.2巨噬細(xì)胞與肝再生 巨噬細(xì)胞是重要的免疫效應(yīng)細(xì)胞，可以吞噬細(xì)菌、分泌抗菌和促炎癥介質(zhì)。細(xì)胞受到創(chuàng)傷或壓力造成壞死產(chǎn)生的細(xì)胞碎片，也必須由巨噬細(xì)胞來(lái)清除，但是巨噬細(xì)胞吞噬充滿內(nèi)源性信號(hào)的壞死碎片(包括熱休克蛋白、核蛋白、組蛋白及細(xì)胞外基質(zhì)的組成成分等)則會(huì)導(dǎo)致它們的生理變化，包括表面蛋白表達(dá)發(fā)生變化以及促炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生[22]。細(xì)胞內(nèi)模式識(shí)別受體、IL-1受體(IL-1R)、TLR等作為巨噬細(xì)胞檢測(cè)內(nèi)源性信號(hào)的重要武器，使得巨噬細(xì)胞成為識(shí)別宿主危險(xiǎn)的傳感器之一。巨噬細(xì)胞可以分為經(jīng)典途徑激活的M1型巨噬細(xì)胞和替代途徑激活的M2型巨噬細(xì)胞。M1型巨噬細(xì)胞由IFN-γ和LPS而刺激活化，而M2型則由IL-4和IL-13所誘導(dǎo)[23，24]。M1型表達(dá)高水平促炎癥因子，并促進(jìn)Th1應(yīng)答，對(duì)消滅微生物和腫瘤細(xì)胞有著強(qiáng)有力的作用；M2型則促進(jìn)組織重建和腫瘤相關(guān)方面的治療，并且具有免疫調(diào)節(jié)功能。激活M1的主要細(xì)胞因子IFN-γ可以促進(jìn)特定細(xì)胞因子受體(如CSF2RB、IL15 receptor alpha[Rα]、IL2Rα、IL6Rα)和細(xì)胞黏附分子的表達(dá)而激活M1；IL-4由Th2細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞自身產(chǎn)生的，IL-4Rα1與γ鏈配對(duì)，使得IL-4與IL13Rα1結(jié)合，IL-4的受體結(jié)合激活JAK1和JAK3導(dǎo)致STAT6激活和易位從而激活M2[25]。

KCs是肝臟衍生的巨噬細(xì)胞，也是一種抗原呈遞細(xì)胞，位于肝血竇的位置，是防御細(xì)菌、胃腸道中產(chǎn)生的內(nèi)毒素、微生物碎片的第一道防線，同時(shí)也為先天性免疫和適應(yīng)性免疫提供重要橋梁[26]。再生是肝臟的關(guān)鍵特征，在肝祖細(xì)胞的編排和分化中，選擇性地消耗KCs會(huì)延遲肝再生，并且 NF-κB 的活化也使得KCs逐漸損耗，導(dǎo)致TNF-α和IL-6的減少以及肝再生的延遲[27]。Xu等[28]對(duì)小鼠進(jìn)行肝切除手術(shù)，采用梯度離心技術(shù)和免疫磁珠法KCs與再生的肝細(xì)胞分離，發(fā)現(xiàn)隨著肝再生的不斷進(jìn)行，殘留在肝內(nèi)的KCs數(shù)量增加。Ma等[29]證明10號(hào)染色體張力蛋白同源物的缺失會(huì)促使KCs的M2極化，導(dǎo)致NK細(xì)胞活化減少，從而抑制肝再生的進(jìn)行，NK細(xì)胞分泌的IFN-γ和KCs分泌的促炎細(xì)胞因子(如TNF-α，IL-12和IL-18)協(xié)同作用介導(dǎo)急性肝損傷。Kupffer和NK細(xì)胞形成正反饋循環(huán)，會(huì)為肝切除術(shù)后促進(jìn)肝再生提供一個(gè)潛在的靶點(diǎn)。

2.3NK細(xì)胞與肝再生 NK細(xì)胞是人類肝臟中主要的淋巴細(xì)胞群，可以通過(guò)快速產(chǎn)生細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性活動(dòng)來(lái)協(xié)調(diào)完成免疫反應(yīng)。NK細(xì)胞的激活可以通過(guò)刺激受體NKG2D和NKp46的偶聯(lián)反應(yīng)和抑制性受體NKG2A的脫離，也可以通過(guò)CD16A信號(hào)直接激活，CD16A可以觸發(fā)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用識(shí)別損傷細(xì)胞。激活后的NK細(xì)胞釋放溶解性顆粒(穿孔素、顆粒酶)等細(xì)胞毒物質(zhì)和誘導(dǎo)凋亡受體(TRAIL/TRAIL-R，F(xiàn)asL/Fas)表達(dá)凋亡信號(hào)，作用并殺死靶細(xì)胞[30]。

PHx后，NK細(xì)胞在殘余肝臟中積累，NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性受細(xì)胞外ATP的抑制，并通過(guò)肝細(xì)胞外P2(P2Y1、P2Y2、P2X3)受體的激活使得ATP釋放，細(xì)胞外ATP的清除提升了NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，促進(jìn)了肝臟的再生[31]。通過(guò)抗GM1抗體消耗NK細(xì)胞或是通過(guò)免疫抑制藥物抑制NK細(xì)胞活性可以提高肝再生，聚肌胞苷酸(poly I:C)活化NK細(xì)胞和病毒性侵染也會(huì)抑制肝再生[32]。Bi等[33]表明T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白(T cell Ig and ITIM domain，TIGIT)在肝再生中防止NK細(xì)胞過(guò)度活化，激活骨髓灰質(zhì)炎病毒受體(Poliovirus receptor,PVR)結(jié)合受體CD226提高肝再生，并且TIGIT與PVR協(xié)同作用，負(fù)調(diào)控NK-肝細(xì)胞，抑制NK細(xì)胞的活化，減少IFN-γ的產(chǎn)生，防止由過(guò)量產(chǎn)生的IFN-γ引起的細(xì)胞周期阻滯增殖，最終保護(hù)肝臟再生。

2.4NKT細(xì)胞與肝再生 與NK細(xì)胞相同的是，NKT細(xì)胞也可以通過(guò)產(chǎn)生促細(xì)胞炎癥因子或者直接殺死肝細(xì)胞來(lái)加快肝損傷。NKT細(xì)胞是一種異構(gòu)類的T淋巴細(xì)胞，可分為兩個(gè)細(xì)胞類型：Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型NKT細(xì)胞約占肝NKT細(xì)胞的95%，可表達(dá)一種恒定的T細(xì)胞受體(TCR)α鏈，被稱為恒定NKT細(xì)胞(iNKT)；Ⅱ型NKT細(xì)胞則可以表達(dá)多種多樣的TCR。Yin等[34]發(fā)現(xiàn)，iNKT缺失小鼠在PHx后表現(xiàn)出正常的肝再生過(guò)程，但注射α-半乳糖神經(jīng)鞘醇(α-GalCer)(iNKT細(xì)胞的特異性配體)的小鼠則出現(xiàn)肝再生延遲，表明α-GalCer會(huì)刺激iNKT活化產(chǎn)生IFN-γ和IL-4，顯著抑制肝再生。

在肝臟疾病方面，NKT細(xì)胞抑制肝星狀細(xì)胞從而抑制肝纖維化，并且還可以通過(guò)增強(qiáng)肝臟炎癥和肝損傷促進(jìn)肝纖維化[35]。Liu等[36]通過(guò)檢測(cè)HIV感染者NKT細(xì)胞表面分子的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HIV感染后NKT細(xì)胞數(shù)量減少，但依舊分泌IFN-γ對(duì)抗病毒感染。在刀豆球蛋白A(ConA)誘導(dǎo)的自身免疫肝炎模型中，注射ConA 刺激NKT細(xì)胞活化可促進(jìn)NKT細(xì)胞產(chǎn)生穿孔素和顆粒酶B并且上調(diào)FasL，導(dǎo)致急性炎癥性肝損傷；在小鼠α-GalCer誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎模型中， NKT細(xì)胞被α-GalCer激活迅速產(chǎn)生大量細(xì)胞因子(IFN-γ，TNF-α，IL-17)，可引起抗炎癥與促炎癥反應(yīng)，活化的NKT細(xì)胞可以進(jìn)一步激活其他類型的細(xì)胞，并產(chǎn)生特異性的趨化因子將調(diào)節(jié)性細(xì)胞募集入肝臟中，包括調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)、骨髓抑制性細(xì)胞[37]。

3 先天免疫細(xì)胞聯(lián)合作用與肝再生

圖1 NK、NKT、KCs參與肝再生調(diào)控的主要途徑Fig.1 NK,NKT,Kupffer cells participate in regulation of liver regeneration

肝臟內(nèi)的先天性免疫細(xì)胞發(fā)生免疫反應(yīng)共同作用于肝細(xì)胞，KCs、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞及DC細(xì)胞之間相互作用調(diào)節(jié)肝再生。Wu等[38]用抗生素(Atb)處理肝切除小鼠，發(fā)現(xiàn)KCs數(shù)量增加并且細(xì)胞表面CD80、CD86和CD68的表達(dá)上調(diào)，并分泌更多的IL-22來(lái)激活NKT細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞增殖。Kupffer可以產(chǎn)生TNF-α和IL-6，IL-6是一種促炎細(xì)胞因子，通過(guò)結(jié)合IL-6受體(IL-6R)作用于細(xì)胞進(jìn)而促進(jìn)肝再生，目前IL-6被認(rèn)為是肝再生必要的調(diào)節(jié)劑，靶向肝細(xì)胞中的IL-6受體復(fù)合物(gp80/gp130)，引發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和活化轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)，促進(jìn)肝細(xì)胞存活和增殖，IL-6活化的STAT3也會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子3(SOCS3)的表達(dá)，反過(guò)來(lái)會(huì)終止STAT3信號(hào)傳導(dǎo)并負(fù)向調(diào)節(jié)肝臟再生[39](圖1)。TNF-α主要巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，并在免疫防御中起重要作用，同時(shí)還可以作為啟動(dòng)因子激活 NF-κB，使被切除的肝臟對(duì)肝生長(zhǎng)因子(HGF)變得很敏感，但是過(guò)量的TNF-α?xí)T導(dǎo)TGF-β抑制肝細(xì)胞的增殖[40]。Hosoya等[41]用抗NK1.1抗體和抗脫唾液酸神經(jīng)節(jié)-N-四糖基神經(jīng)酰胺(GM1)抗體對(duì)野生型小鼠和敲除CD1-d的小鼠進(jìn)行處理，結(jié)果表明抗NK1.1抗體和GM1抗體消耗NK和NKT細(xì)胞導(dǎo)致肝再生受損，其中下調(diào)了TNF-α、HGF、IL-6以及JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)的肝再生應(yīng)答因子，在NKT細(xì)胞缺失時(shí)，NK細(xì)胞的消耗也會(huì)使肝再生受損，證實(shí)了肝再生通過(guò)消耗NK和NKT細(xì)胞而受損，并且Kupffer也參與細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，先天性免疫反應(yīng)在一系列免疫細(xì)胞協(xié)調(diào)下共同完成。肝臟受損后，肝細(xì)胞迅速通過(guò)分裂增殖進(jìn)入細(xì)胞周期，NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞及KCs分泌細(xì)胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-6等)作用于肝細(xì)胞，并在信號(hào)通路的共同作用下，完成了肝臟再生復(fù)雜的過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中免疫細(xì)胞之間的相互協(xié)同以及細(xì)胞因子的作用可能在肝再生過(guò)程以及肝臟疾病中發(fā)揮著更為關(guān)鍵的作用。

肝再生是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及多種免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)。同時(shí)，在肝纖維化、肝硬化、缺血-再灌注損傷等一些肝臟疾病中，先天性免疫反應(yīng)也起著尤為重要的作用。免疫細(xì)胞通過(guò)TNF-α、IFN-γ、IL-22、IL-6等細(xì)胞因子作用于肝臟，TNF對(duì)于治療酒精性肝病有著重要作用；IL-6與受體結(jié)合激活STAT3促進(jìn)肝臟再生，SOCS3會(huì)負(fù)反饋調(diào)節(jié)肝再生過(guò)程，這對(duì)于治療腫瘤以及急性肝損傷有著重要作用；IFN-γ的產(chǎn)生會(huì)損傷肝再生過(guò)程，這對(duì)于肝癌免疫治療提供了線索[42]。細(xì)胞與細(xì)胞之間的作用網(wǎng)絡(luò)的闡明將為揭示肝再生及肝病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)理、開(kāi)發(fā)新的肝病治療方法奠定基礎(chǔ)。

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