仝 欣，李 敏，徐 川，于小偉，方美花，陶智會(huì)

(上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，上海 201800)

傳統(tǒng)的手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療是大腸癌主要的治療手段，也取得了較好療效，提高了患者的生活質(zhì)量，但30%～50%的結(jié)直腸癌患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此，術(shù)后鞏固治療是防止大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵[1-3]。2014年9月至2015年9月，筆者采用香砂六君子湯加味聯(lián)合化學(xué)治療對(duì)大腸癌術(shù)后患者進(jìn)行干預(yù)，取得較好的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果匯報(bào)如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司《結(jié)直腸癌診療規(guī)范》[4]診斷大腸癌。臨床分期標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)修訂的大腸癌TNM分期[5]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)病理學(xué)檢查、細(xì)胞學(xué)檢查確診為結(jié)直腸癌，術(shù)后1年內(nèi)采用化學(xué)治療；②TNM分期為Ⅱ、Ⅲ期；③年齡18～75歲，性別不限；④卡氏評(píng)分不少于60分，預(yù)計(jì)生存期在1年以上；⑤自愿參加臨床研究，并簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；②使用了影響本研究觀察指標(biāo)的藥物及方案；③合并有嚴(yán)重心、腦、腎等疾?。虎苓^(guò)敏體質(zhì)或已知對(duì)加味香砂六君子湯中藥物過(guò)敏者；⑤患者知情同意而未能按時(shí)服用加味香砂六君子湯，無(wú)法判斷療效，或資料不全等影響療效判斷者。

1.4 一般資料 2014年9月至2015年9月，選擇上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科門(mén)診及住院治療的大腸癌患者78例，采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)方法(按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分組)分為治療組和對(duì)照組，每組39例。對(duì)照組平均年齡(62.36±8.12)歲，男23例，女16例；直腸癌18例，結(jié)腸癌21例；TNM分期Ⅱ期17例，Ⅲ期22例；腺癌37例，黏液腺癌2例；采用FOLFOX4、FOLFOX6、艾恒+希羅達(dá)化學(xué)治療方案者分別有23、12、4例。治療組平均年齡(63.05±6.64)歲；男21例，女18例；直腸癌15例，結(jié)腸癌24例；TNM分期Ⅱ期11例，Ⅲ期28例；腺癌35例，黏液腺癌4例；采用FOLFOX4、FOLFOX6、艾恒+希羅達(dá)化學(xué)治療方案者分別有17、17、5例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(年齡：t=0.412，P=0.681；性別：χ2=0.209，P=0.648；部位：χ2=0.473，P=0.492；TNM分期：χ2=2.006，P=0.157；病理分型：χ2=0.181，P=0.671；化學(xué)治療方案：Z=1.253，P=0.210)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 兩組均給予化學(xué)治療方案：FOLFOX4方案(奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注，第1～2天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈推注，第1～2天；5-氟尿嘧啶600 mg/m2，維持靜脈滴注22 h，每1～2 d 1次，14 d為1個(gè)周期)、FOLFOX6方案(奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注，第1天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈推注，第1天；5-氟尿嘧啶2 400～3 000 mg/m2，維持靜脈輸注46 h，14 d為1個(gè)周期)或XELOX方案(奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第1天；卡培他濱850～1 000 mg/m2，每日2次，口服，第1～14天，21 d為1個(gè)周期)，均至少連用6個(gè)周期。治療組在化學(xué)治療的同時(shí)口服加味香砂六君子湯[石榴皮30 g，雞血藤24 g，黨參、茯苓、菟絲子、補(bǔ)骨脂各15 g，葛根12 g，白術(shù)、陳皮、法半夏、木香各10 g，砂仁(后下)、炙甘草各6 g]，每日1劑，分2次口服，至少口服6個(gè)月。對(duì)照組僅給予化學(xué)治療方案。

2.2 隨訪與研究終點(diǎn)觀察 無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival，PFS)，即從進(jìn)入治療開(kāi)始記錄患者接受不同治療方案到患者疾病進(jìn)展的時(shí)間間隔。本研究的隨訪方式采用入院復(fù)查、電話和信函三者相結(jié)合，從術(shù)后治療的第1天開(kāi)始，其任何有記錄的病變進(jìn)展(復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移)之日或任何原因引起的死亡之日為研究終點(diǎn)；失訪患者觀察截止日期為最后一次隨訪時(shí)間。隨訪時(shí)間為2年，截至2017年9月。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的界定方法：在定期復(fù)查時(shí)，因?yàn)榛颊叱霈F(xiàn)腹痛、腹部腫塊、腸梗阻等臨床癥狀和體征，就診時(shí)被發(fā)現(xiàn)，或者因?yàn)榘┡呖乖A199、CA125陽(yáng)性，就診時(shí)被發(fā)現(xiàn)，再根據(jù)B型超聲、CT、PET-CT、磁共振以及纖維結(jié)腸鏡檢查結(jié)果，對(duì)病灶是否穩(wěn)定、有無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移等情況進(jìn)行臨床確定。從術(shù)后治療的第一天開(kāi)始，發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移為終止事件。

3 結(jié)果

本研究隨訪病例為78例，失訪6例，治療組失訪2例、對(duì)照組失訪4例。失訪原因：治療組1例失去聯(lián)系，1例拒服中藥；對(duì)照組2例失去聯(lián)系，2例入組后期開(kāi)始口服中藥。兩組在隨訪截止時(shí)，均未出現(xiàn)死亡。治療組2例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。1例首次出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，1例首次出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位包括淋巴結(jié)、肺。對(duì)照組8例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，1例首次出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，7例首次出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位包括淋巴結(jié)、胸膜、腹膜、肺、骨、肝。

治療組1年累計(jì)無(wú)病生存率為97.44%，2年累計(jì)無(wú)病生存率為92.31%，對(duì)照組分別為94.87%、71.79%。兩組1年累計(jì)無(wú)病生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000，P=1.000)；兩組2年累計(jì)無(wú)病生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.571，P=0.018)。

經(jīng)6～21個(gè)月的隨訪，對(duì)照組術(shù)后PFS為(21.2±5.1)個(gè)月，治療組術(shù)后PFS為(23.4±2.3)個(gè)月，兩組術(shù)后PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.361，P=0.021)。見(jiàn)圖1。

圖1 加味香砂六君子湯對(duì)大腸癌術(shù)后化學(xué)治療患者生存率的影響

4 討論

大腸癌屬于中醫(yī)學(xué)“臟毒”“腸蕈”“下痢”“癥積”等范疇，其病因?yàn)檎龤馓澨?、飲食不?jié)或不潔、飲食過(guò)飽、肥甘厚味等傷及脾胃，痰濕內(nèi)生，毒邪蘊(yùn)結(jié)，濕熱下注，腸絡(luò)瘀滯，形成積塊。手術(shù)及放射治療和化學(xué)治療雖能祛除毒邪，但對(duì)正氣的損傷更為嚴(yán)重?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“邪之所湊，其氣必虛”“正氣存內(nèi)，邪不可干”。《景岳全書(shū)》曰：“脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病?！逼⑻摬贿\(yùn)或腎虛不化，精微失布，水濕停蓄，凝而不散，積久釀毒，濕、痰、毒、瘀互結(jié)，蘊(yùn)阻腸腑，甚至再次形成積塊，在臨床上常常表現(xiàn)為大腸癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[6-7]。因此，脾腎虛弱(損)是發(fā)病之本，并與腸癌術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。

香砂六君子湯源自《古今名醫(yī)方論》，由人參(現(xiàn)臨床多用黨參代替)、白術(shù)、茯苓、甘草、陳皮、半夏、砂仁、木香8味藥組成。加味香砂六君子湯在香砂六君子湯的基礎(chǔ)上加入補(bǔ)骨脂、菟絲子、雞血藤、葛根、石榴皮。前期臨床研究顯示，加味香砂六君子湯治療中晚期結(jié)腸癌患者能顯著提高化學(xué)治療完成率，改善生活質(zhì)量[8]。本研究結(jié)果表明，治療組1年累計(jì)無(wú)病生存率、2年累計(jì)無(wú)病生存率均較對(duì)照組高，尤其是2年累計(jì)無(wú)病生存率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，且治療組術(shù)后PFS明顯長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)。這說(shuō)明在結(jié)腸癌術(shù)后患者中，加味香砂六君子湯對(duì)于防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移均具有較好的療效。加味香砂六君子湯以扶正為主，并且依據(jù)古方化裁而來(lái)，方中黨參、白術(shù)、茯苓、甘草益氣健脾，同時(shí)重用補(bǔ)骨脂、菟絲子、葛根溫補(bǔ)脾腎、助陽(yáng)氣；并在方中加以陳皮、半夏、木香、砂仁燥濕化痰、和胃降逆；石榴皮溫澀固腸；雞血藤清熱、活血、通絡(luò)。

近年來(lái)多項(xiàng)研究顯示，益氣養(yǎng)血、健脾補(bǔ)腎等扶正治療，具有改善大腸癌術(shù)后患者免疫功能，延長(zhǎng)生存期的作用，對(duì)患者預(yù)后具有一定的積極作用[9-12]。加味香砂六君子湯全方重在扶正，用藥以健脾益腎為主，其藥理作用機(jī)制可能與改善患者的免疫狀態(tài)相關(guān)，尚需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究考證。另外，本研究以中醫(yī)“扶正不忘祛邪”“治未病”等學(xué)術(shù)思想為指導(dǎo)，用藥時(shí)間選在大腸癌術(shù)后尚未發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之時(shí)，用藥處方在扶正基礎(chǔ)上加入一些具有除濕、化瘀、清熱、行氣等“祛邪”作用的中藥，這可能也是本方取得臨床療效的重要原因之一?？傊?，加味香砂六君子湯在防治大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中具體重要的臨床價(jià)值，這給臨床正承受化學(xué)治療、靶向治療等西方醫(yī)學(xué)治療手段的中晚期大腸癌患者帶來(lái)了更多的希望，也可能為預(yù)防結(jié)直腸癌手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的中藥新藥開(kāi)發(fā)奠定重要的藥效學(xué)基礎(chǔ)。

本研究尚存在一些不足之處。在今后的研究中本課題組將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以進(jìn)一步明確加味香砂六君子湯對(duì)大腸癌術(shù)后患者無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期的效果，并對(duì)其發(fā)揮療效的相關(guān)機(jī)制進(jìn)一步探究。

參考文獻(xiàn):

[1] ESTEVES F P, SCHUSTER D M, HALKAR R K.Gastrointestinal tract malignancies and positron emission tomography:an overview[J]. Semin Nucl Med,2006,36(2):169-181.

[2] MEYERHARDT J A, MAYER R J.Systemic therapy for colorectal cancer[J].N Engl Med, 2005, 352(5):476-487.

[3] TORRE L A,BRAY F,FERLAY J. Global Cancer Statistics,2012[J]. CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.

[4] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2010年版)[J].中華外科雜志,2011,49(2):97-104.

[5] 索賓,高斯伯德羅維茲,維特金德.惡性腫瘤TNM分期[M].7版.天津:天津科技翻譯出版公司,2012:102-107.

[6] 王翠翠,何文婷,謝新梅,等.大腸癌中醫(yī)證型研究進(jìn)展[J].新疆中醫(yī)藥,2013,31(1):78-81.

[7] 杜欣,楊宇飛,許云,等.中醫(yī)藥減少Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的用藥規(guī)律分析[J].世界科學(xué)技術(shù):中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2014,16(1):21-26.

[8] 仝欣,徐川,李敏,等.加味香砂六君子湯對(duì)大腸癌術(shù)后化療患者生存質(zhì)量的影響[J].云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2017,40(1):37-40.

[9] 錢(qián)垠,黃欣,劉青.健脾中藥對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的干預(yù)作用[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2009,16(1):80-81.

[10] 劉云霞,蔣沈君,匡唐洪,等.益氣補(bǔ)腎口服液抗大腸癌術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的臨床觀察[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2007,25(5):1072-1073.

[11] 黎治平,曾紀(jì)權(quán),胡愛(ài)民.氣血雙補(bǔ)法聯(lián)合化療對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移預(yù)防的臨床研究[J].實(shí)用癌癥雜志,2010,25(6):618-620.

[12] 王文海,龔航軍,李佳,等.中醫(yī)辨證治療140例中晚期大腸癌術(shù)后患者的臨床分析[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2010,24(6):43-46.

(收稿日期：2017-11-10；編輯：姚實(shí)林)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical effect of Jiawei Xiangsha Liujunzi Decoction in the prevention and treatment of recurrence and metastasis in patients receiving chemotherapy after surgery for colorectal cancer.MethodsA total of 78 patients who underwent surgery for colorectal cancer were enrolled from September 2014 to September 2015 and randomly divided into treatment group and control group, with 39 patients in each group. The patients in the control group were given conventional chemotherapy for at least six consecutive cycles, and those in the treatment group were given oral Jiawei Xiangsha Liujunzi Decoction in addition to the conventional chemotherapy. The patients were followed up for two years; the primary endpoint was recurrence and metastasis after surgery for colorectal cancer, and the secondary endpoint was death due to any cause. The Kaplan-Meier method was used to investigate the difference in cumulative survival rate after surgery for colorectal cancer.ResultsCompared with the control group, the treatment group had a higher 1-year cumulative disease-free survival rate (97.44%vs94.87%,χ2=0.000,P=1.000), a significant increase in 2-year cumulative disease-free survival rate (92.31%vs71.79%,χ2= 5.571,P=0.018), and significant prolongation of progression-free survival (23.4±2.3 monthsvs21.2±5.1 months,t=2.361, P=0.021).ConclusionIn patients receiving chemotherapy after surgery for colorectal cancer, Jiawei Xiangsha Liujunzi Decoction can effectively reduce recurrence and metastasis rates and improve postoperative survival time.

[Keywords] Colorectal cancer; Xiangsha Liujunzi Decoction; Survival analysis