程 嬋，金 珊，彭 雯，蔣 瑩，思雪瑩，羅 旻，倪婷婷，譚詩生△

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴陽 550001；2.貴州省人民醫(yī)院腫瘤科，貴陽 550002)

結(jié)直腸癌是一種常見的惡性腫瘤，據(jù)最新統(tǒng)計資料顯示，結(jié)直腸癌的男女性發(fā)病率分別位居第3、2位，病死率分別為第4、5位[1]。我國統(tǒng)計資料顯示，結(jié)直腸癌的發(fā)病率及病死率在逐年上升[2]。在治療方面，根治切除術(shù)后行輔助放化療(chemoradiotherapy，CRT)治療提高了局部晚期直腸癌患者局控率及總生存率(overall survival，OS)[3]。近年來，不斷有研究積極尋找局部晚期直腸癌更有效的治療方式[4]，而術(shù)前新輔助CRT(neoadjuvant CRT，nCRT)較術(shù)后CRT能更好地提高術(shù)后病理緩解率、局控率及保肛率已不斷被證實[5]。目前，術(shù)前CRT已被作為局部晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。研究認(rèn)為，術(shù)前CRT治療后，原發(fā)腫瘤降期、淋巴結(jié)受累情況、術(shù)后病例緩解率是患者生存及復(fù)發(fā)相關(guān)的臨床病理因素[6]，但在提高遠期生存率方面并無明顯優(yōu)勢[4-5]。本研究筆者將近年來臨床實踐中的治療病例進行階段性總結(jié)，評估局部晚期直腸癌術(shù)前與術(shù)后CRT治療前后TNM分期、不良反應(yīng)、保肛率、局部控制率，以及無疾病生存時間(disease-free survival，DFS)、OS，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析貴州省人民醫(yī)院胃腸外科及腫瘤內(nèi)科2011-2016年收治的76例局部晚期直腸癌患者的臨床資料。行術(shù)前CRT患者30例(A組)，其中5例同時聯(lián)合貝伐單抗靶向治療，中位年齡54歲(25～74歲)；行術(shù)后CRT 患者46例(B組)，中位年齡56歲(27～72歲)。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)明確診斷為直腸癌，臨床或病理分期為局部晚期(T3或T4)；治療前無任何化療、放療史；除外遠處轉(zhuǎn)移及合并其他惡性腫瘤病史者?；颊叩囊话闩R床資料見表1。A組腫瘤靠近肛門邊緣的比例高于B組(76.7%vs. 54.3%，P=0.049)。本研究經(jīng)貴州省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批同意。

1.2方法

1.2.1治療方法 (1)A組：術(shù)前放化療+手術(shù)，采用適形調(diào)強放療技術(shù)(IMRT)進行放療，靶區(qū)中位總劑量為50.4 Gy(45.0～55.8 Gy)，中位放療次數(shù)為26次(24～28次)，放療日同時口服卡培他濱片825 mg/m2，每天2次同期化療，其中5例患者放化療期間予以貝伐珠單抗靶向治療，貝伐珠單抗注射液每次5 mg/kg(2周)，放療期間使用，共4～5次。放化療完成后6～8周行直腸癌根治術(shù)[全直腸系膜切除術(shù)(TME)]，術(shù)后予4～8個周期以5-氟尿嘧啶(5-FU)為基礎(chǔ)的輔助化療。(2)B組：手術(shù)+術(shù)后輔助放化療，放療靶區(qū)中位總劑量為50.4 Gy(41.4～60.4 Gy)，中位放療次數(shù)28次(23～30次)。放化療結(jié)束后予4～8個周期以5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療。

1.2.2療效評價 按實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)指南1.1分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進展(PD)、病變穩(wěn)定(SD)；不良反應(yīng)以美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)3.0版評價，不良反應(yīng)分為0～4級。術(shù)前根據(jù)CT、磁共振成像(MRI)、直腸鏡肛門指檢等綜合檢查結(jié)果評估直腸腫塊和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況；術(shù)后根據(jù)大體標(biāo)本肉眼和鏡下組織學(xué)檢查進行判定。

1.2.3隨訪 隨訪內(nèi)容包括查體、胸腹部CT、盆腔MRI、腫瘤標(biāo)記物及血、尿、便常規(guī)。完成治療后第1年內(nèi)每隔3個月復(fù)查1次。第2、3年內(nèi)每隔3～6個月復(fù)查1次，之后每隔6個月復(fù)查1次。

表1 A、B兩組患者基線臨床資料比較[n(%)]

2 結(jié) 果

2.1手術(shù)方式及保肛率 兩組患者均完成手術(shù)及輔助治療。A組行腹會陰聯(lián)合直腸根治術(shù)(Miles)8例；直腸低位前切除術(shù)(Dixon)19例；經(jīng)腹直腸癌切除術(shù)，遠端造口，近端封閉術(shù)(Hartman)術(shù)3例。B組行Miles 22例，Dixon 21例，Hartman 3例。A、B兩組保肛率分別為63.33%(19/30)、45.65%(21/46)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.277，P=0.131)；腫瘤位于腹膜反折以下的患者保肛率分別為56.52%(13/23)、25.00%(7/25)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.009，P=0.045)。

2.2圍術(shù)期并發(fā)癥 兩組患者均完成手術(shù)治療，術(shù)后30 d無死亡患者。A組1例出現(xiàn)吻合口瘺，1例出現(xiàn)吻合口出血，1例出現(xiàn)傷口感染遷延不愈，2例粘連性腸梗阻。A組中5例聯(lián)合使用貝伐珠的患者，無1例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥。B組患者2例吻合口出血，2例術(shù)后傷口感染，2例粘連性腸梗阻。A、B兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率分別為16.7%(5/30)、13.0%(6/46)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.193，P=0.661)。

2.3腫瘤標(biāo)志物水平及同步放化療不良反應(yīng) 兩組患者放化療不良反應(yīng)主要為放射性皮炎、消化道反應(yīng)、骨髓抑制等。1～2度不良反應(yīng)發(fā)生率：A組53.3%(16/30)，B組45.6%(21/46)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.429，P=0.513)；3～4度不良反應(yīng)發(fā)生率：A組6.67%(2/30)，B組6.52%(3/46)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.001，P=0.980)。A組中聯(lián)合使用貝伐珠靶向治療的5例患者，1例出現(xiàn)1度消化道反應(yīng)，1例出現(xiàn)1度骨髓抑制。

2.4術(shù)前放化療降期效果 A組30例患者新輔助治療后均接受手術(shù)治療，術(shù)前臨床分期及術(shù)后病理分期比較，見表2。腫瘤原發(fā)病灶分期(T分期)降期、不變、升期比率分別為53.3%(16/30)、43.4%(13/30)、3.3%(1/30)，區(qū)域淋巴結(jié)受累情況分期(N分期)降期、不變、升期比率分別為30.0%(9/30)、56.6%(17/30)、13.3%(4/30)?？偨灯诼蕿?6.6%(26/30)。術(shù)后病理學(xué)證實病理學(xué)完全緩解(pCR) 3例(10.0%)；yp T1～2N07例(23.3%)；ypT3N07例(23.3%)；ypT4N02例(6.6%)；其中5例術(shù)前貝伐珠靶向治療+同步放化療患者共4例降期，其中2例達pCR，1例分期未變。5例患者術(shù)前臨床分期及術(shù)后病理分期，見表3。

表2 A組術(shù)前臨床分期與術(shù)后病理分期

表3 A組5例聯(lián)合貝伐珠靶向治療的降期效果

2.5遠期療效分析 隨訪截至2017年4月1日，A、B兩組各有1例患者失隨訪，總隨訪率97.4%，中位隨訪時間為39個月(13～75個月)。A、B兩組3年樣本量分別為23、40例，5年樣本量分別為12、26例。A、B兩組3年無瘤生存率(87.0%vs.65.0%)及5年無瘤生存率(66.7%vs.57.7%)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.059、0.599)。3年OS(95.7%vs.86.8%)及5年OS(81.8%vs.73.0%)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.131、0.489)。A、B兩組生存曲線見圖1。

A：兩組無瘤生存率；B：兩組OS

圖1兩組生存曲線

2.6復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況 A、B兩組分別有5、15例出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移(16.7%vs.36.2%，P=0.123)，A組中2例(6.7%)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，2例(6.7%)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，1例(3.3%)局部復(fù)發(fā)。B組中4例(8.7%)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，8例(17.4%)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，3例(6.5%)發(fā)生其他部位轉(zhuǎn)移(腦、骨轉(zhuǎn)移)。A、B兩組出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移時間分別為(40.0±11.4)個月、(18.2±13.3)個月，A組較B組出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移時間明顯延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.04)。

2.7預(yù)后因素分析 將年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腫瘤距肛門距離、治療前癌胚抗原(CEA)水平、病理T分期、病理N分期、腫瘤分化程度、治療方式進行單因素預(yù)后分析，結(jié)果顯示術(shù)前同步CRT、病理T分期、病理N分期和治療前CEA、圍術(shù)期6個月以5-FU為基礎(chǔ)的化療是影響總生存的因素。將上述因素帶入多因素分析，結(jié)果顯示病理N分期是影響預(yù)后的因素(P=0.014)。

3 討 論

德國CAO/ARO/AIO-94試驗項目研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前放化療組患者的5年無復(fù)發(fā)生存時間及4年OS明顯高于術(shù)后放化療組[3]。泰國一項具有代表性的研究表明，對于局部晚期直腸癌，行術(shù)前同步放化療比術(shù)后同步放化療提高了局部控制率，并且更保留了肛門括約肌，而未增加放化療不良反應(yīng)[5]?；谶@些研究，新輔助治療后行全直腸系膜切除術(shù)已在臨床上廣泛應(yīng)用，但新輔助治療在提高遠期生存率方面仍存在爭議。LEE等[7]比較了新輔助治療后手術(shù)治療及術(shù)后輔助放化療，10年OS升高(71.8%vs.65.3%，P=0.053)，該項研究還報道了復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的患者，5年OS別為29.4%和22.3%(P=0.159)。接受復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶治療后的患者，5年OS分別為58%和44%(P=0.290)。TURAL等[4]研究闡述術(shù)前新輔助治療及術(shù)后輔助放化療相比，5年OS分別為71.4%和64.4%(P=0.9)。本研究結(jié)果與文獻[8-9]報道基本一致，術(shù)前新輔助治療患者OS及無瘤生存率均高于術(shù)后放化療組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在本組新輔助治療患者中，術(shù)后經(jīng)病理證實為pCR 3例(10.0%)，與多項國外文獻報道的術(shù)前放化療研究結(jié)果相似[10]，在這些研究中，尚未分析治療前淋巴結(jié)陽性的患者經(jīng)過新輔助治療后淋巴結(jié)分期情況的改變。本研究中，A組9例(30.0%)患者經(jīng)過新輔助治療后N分期降期，SHWAARTZ等[11]研究報道為10.0%。本研究報道術(shù)前放化療聯(lián)合貝伐珠靶向治療患者共5例，其中1例達CR，2例達PR，2例TNM分期未變，BENEVENTO等[12]研究報道了43例術(shù)前放化療聯(lián)合貝伐珠靶向治療的患者中，有6例患者達pCR(13.9%)，且并未增加治療不良反應(yīng)及圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，提示術(shù)前放化療聯(lián)合貝伐珠靶向治療可能提高患者降期效果，期待大樣本隨機臨床試驗進一步驗證術(shù)前新輔助聯(lián)合靶向藥物治療效果。

有研究顯示，50%～60%的直腸癌患者會出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，尤其是容易轉(zhuǎn)移至肝、肺、骨和大腦[13]。肝臟是結(jié)腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，肺是直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位[14]。目前的研究發(fā)現(xiàn)，中-低位直腸癌最易轉(zhuǎn)移至肺，其次是肝及遠處淋巴結(jié)，這與同步放化療及手術(shù)的治療時機選擇無明顯相關(guān)性，而與血液循環(huán)及淋巴引流有關(guān)[15]，本研究觀察到，兩種治療方式后轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的部位無明顯差異，但是，新輔助治療后，患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移時間較術(shù)后輔助放化療組延長(P=0.004)，與TURAL等[16]研究結(jié)果一致。

近年來，不斷有研究證實術(shù)前新輔助治療能提高手術(shù)保肛率[7]。本研究中觀察到，位于腹膜返折以下的直腸癌，術(shù)前新輔助治療及術(shù)后放化療組保肛率分別為56.52%、25.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.045)。而兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率分別為16.7%、13.0%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.193，P=0.661)。治療過程中3～4度不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.67%、6.52%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.001，P=0.980)。這與LEE等[7]研究結(jié)果一致，術(shù)前新輔助治療能提高保肛率，且并未增加手術(shù)并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，雖然術(shù)前CRT較術(shù)后CRT治療其DFS及OS無明顯優(yōu)勢，但術(shù)前CRT治療能提高局控率及術(shù)后病理緩解率，甚至達到CR，并且提高了低位直腸癌保肛率，可改善患者生活質(zhì)量，未增加不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生。本研究觀察到，術(shù)前放化療聯(lián)合貝伐單抗靶向治療能提高病理緩解率，且并未增加治療不良反應(yīng)、術(shù)后并發(fā)癥及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率，與BENEVENTO等[12]研究結(jié)果一致。但貝伐珠單抗在局部進展期直腸癌的新輔助放化療中的遠期效果仍有待研究。期待更多前瞻性的、大樣本的臨床研究進一步證實。

[1]TORRE L A，BRAY F，SIEGEL R L，et al．Global cancer statistics,2012[J]．CA Cancer J Clin，2015，65(2)：87-108.

[2]CHEN W，ZHENG R，ZENG H，et al．Annual report on status of cancer in China,2011[J]．Chin J Cancer Res，2015，27(1)：2-12．

[3]SAUER R，BECKER H，HOHENBERGER W，et al．Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer:results of the German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase III trial after a median follow-up of 11 years[J]．J Clin Oncol，2012，30(16)：1926-1933.

[4]TURAL D，OZTURK M，SELCUKBIRICIK F，et al．Preoperative chemoradiotherapy improves local recurrence free suvival in locally advanced rectal cancer[J]．J BUON，2013，18(2)：385-390.

[5]DARUNIKORN P，PUATAWEEPONG P，DHANACHAI M，et al．Long term outcomes of preoperative versus postoperative concurrent chemoradiation for locally advanced rectal cancer:experience from Ramathibodi Medical School in Thailand[J]．Asian Pac J Cancer Prev，2015，16(16)：7315-7319.

[6]ZHANG L N，XIAO W W，XI S Y，et al．Pathological assessment of the AJCC tumor regression grading system after preoperative chemoradiotherapy for chinese locally advanced rectal cancers[J]．Medicine (Baltimore)，2016，95(3)：2272.

[7]LEE B C，PARK I J，KIM C W，et al．Matched case-control analysis comparing oncologic outcomes between preoperative and postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer[J]．Ann Surg Treat Res，2017，92(4)：200-207.

[8]MADBOULY K M，HUSSEIN A M，ABDELZAHER E，et al．Long-term prognostic value of mesorectal grading after neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer[J]．Am J Surg，2014，208(3)：332-341.

[9]FREISCHLAG K，SUN Z，ADAM M A，et al．Association between neoadjuvant chemoradiation and survival for patients with locally advanced rectal cancer[J]．JAMA Surg，2017，152(6)：558-564.

[10]GARLAND M L，VATHER R，BUNKLEY N，et al．Clinical tumour size and nodal status predict pathologic complete response following neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer[J]．Int J Colorectal Dis，2014，29(3)：301-307.

[11]SHWAARTZ C，HAIM N，ROSIN D，et al．Regional lymph node status after neoadjuvant chemoradiation of rectal cancer producing a complete or near complete rectal wall response[J]．Colorectal Dis，2015，17(7)：595-599.

[12]BENEVENTO I，DE FELICE F，MUSIO D，et all．The addition of target therapy to neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer:a review[J]．Chemotherapy，2017，62(5)：314-322．

[13]MEREDITH K L，HOFFE S E，SHIBATA D．The multidisciplinary management of rectal cancer[J]．Surg Clin North Am，2009，89(1)：177-215.

[14]PARK J H，YOON S M，YU C S，et al．Randomized phase 3 trial comparing preoperative and postoperative chemoradiotherapy with capecitabine for locally advanced rectal cancer[J]．Cancer，2011，117(16)：3703-3712.

[15]JAYASINGHE C，SIMIANTONAKI N，KIRKPATRICK C J．Histopathological features predict metastatic potential in locally advanced colon carcinomas[J]．BMC Cancer，2015，15，14.

[16]TURAL D，SELCUKBIRICIK F，YILDIZ ?，et al．Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy in stage T3,N0 rectal cancer[J]．int J Clin Oncol，2014，19(5)：889-896．