陳毓茹 龔子文 肖偉洪

(江西科技師范大學(xué)有機(jī)功能分子研究所，江西 南昌 330013)

一、引言

黃酮是指兩個(gè)具有酚羥基的苯環(huán)(A-環(huán)與B-環(huán))通過中央三碳原子相互連結(jié)而成的一系列化合物，其基本母核為2-苯基色原酮。黃酮類化合物結(jié)構(gòu)中常連有酚羥基、甲氧基、甲基等官能團(tuán)。此外，它還常與糖結(jié)合，形成糖苷。根據(jù)B環(huán)的連接位置(2位或3位)、C環(huán)的氧化程度、C環(huán)是否成環(huán)等可對黃酮類化合物進(jìn)行分類。

黃酮類化合物最早被發(fā)現(xiàn)于二十世紀(jì)三十年代初，但是直到上世紀(jì)八十年代末才首次作為保健品引起了國際醫(yī)藥界的注意。在之后的幾十年中，臨床醫(yī)學(xué)人員通過研究發(fā)現(xiàn)了黃酮類化合物具有降血壓、降血脂、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、改善血液循環(huán)、提高機(jī)體免疫力、穩(wěn)定膠原質(zhì)、抑制炎性生物酶滲出等諸多功效。[1-3]隨著黃酮類化合物醫(yī)學(xué)價(jià)值的發(fā)現(xiàn)，其化學(xué)合成逐漸成為研究熱點(diǎn)。

3ˊ，4ˊ-二羥基黃酮的C環(huán)上有兩個(gè)羥基，通過對這兩個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行修飾可以得到一系列的黃酮衍生物?，F(xiàn)今，化學(xué)合成的3ˊ，4ˊ-二羥基黃酮基本上都是由3ˊ，4ˊ-二甲氧基黃酮脫甲氧基而來。3ˊ，4ˊ-二甲氧基黃酮的合成方法主要可分成兩大類：一是，一鍋法[4]；二是，多步合成法。因?yàn)橐诲伔ǖ牟僮鬏^復(fù)雜，實(shí)驗(yàn)重現(xiàn)率較低，所以我們選擇了多步合成法。成功合成了3ˊ，4ˊ-二甲氧基黃酮后，再采用Ji Zhang的方法[5]，脫去兩個(gè)甲基，得到3ˊ，4ˊ-二羥基黃酮。其合成路線如圖1所示：

Reagents and conditions：a：pyridine，r.t.，3h，95%；b：1.KOH，pyridine，55℃，3h，2.HCl，93%；c：H2SO4，AcOH，100℃，3h，80%；d：pyridine hydrochloride，N2，180℃，8h，98%.圖1 3ˊ，4ˊ-二羥基黃酮的合成路線圖

二、實(shí)驗(yàn)部分

(一)化合物1的合成

稱取鄰羥基苯乙酮(13.6g，0.1mol，1.0eq)于500mL單口圓底燒瓶中，再加入100mL無水吡啶，待完全溶解后，于冰浴攪拌條件下滴加3，4-二甲氧基苯甲酰氯的吡啶溶液(40.1g，0.2mol，2eq，用100mL無水吡啶溶解)，滴加完后轉(zhuǎn)移至室溫條件下繼續(xù)反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)完全后，加入少量冰塊淬滅反應(yīng)。冰塊溶解后(約5min)，停止攪拌，將反應(yīng)液倒入燒杯中，先加入500mL二氯甲烷，再加入300mL稀鹽酸(其質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為3%)，充分?jǐn)嚢韬?，分液，有機(jī)相(下層)繼續(xù)用稀鹽酸洗至水相偏酸性為止，然后分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL×3)、飽和氯化鈉水溶液洗滌(300mL×3)，無水硫酸鎂干燥，最后減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得白色固體28.5g，收率95%。m.p. 128-129℃；Rf=0.50(V(PE)：V(EA)=2：1)；ESI-MS：m/z 323.1[M+Na]+；HR-ESI-TOF-MS：m/z 323.0889[M+Na]+；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ：8.00(dd，J=7.8，1.4 Hz，1H)，7.86(dd，J=8.4，1.9 Hz，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.66(d，J=1.8 Hz，1H)，7.50(t，J=7.6 Hz，1H)，7.42(d，J=8.0 Hz，1H)，7.21(d，J=8.5 Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)，2.57(s，3H)；13C NMR(100 MHz，DMSO-d6)δ：197.9，164.7，154.2，149.2，134.0，131.6，130.7，126.7，124.8，124.5，121.4，112.7，111.8，56.3，56.1，30.0。

(二)化合物2的合成

稱取上一步合成的化合物1(3.0g，10mmol)于100mL單口圓底燒瓶中，室溫?cái)嚢柘录尤?0mL無水吡啶后，轉(zhuǎn)移至55℃的油浴中，再分批加入氫氧化鉀(840mg，15mmol)，加完后繼續(xù)在油浴中攪拌反應(yīng)3h后停止攪拌。將反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入到燒杯中，然后滴加稀鹽酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為3%)，調(diào)pH值至1-2，加入100mL水后用二氯甲烷萃取分液(60mL×3)，合并有機(jī)相后，用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL×3)、飽和氯化鈉水溶液洗滌(200mL×3)，無水硫酸鎂干燥，最后減壓旋干，得到白色固體2.8g，收率93%，ESI-MS：m/z 323.1[M+Na]+。

(三)化合物3的合成

稱取化合物2(2.8g，9.3mmol)于100mL單口圓底燒瓶中，再加入20mL醋酸溶液，待完全溶解后，加入0.2mL濃硫酸，轉(zhuǎn)移至100℃的油浴中，TLC檢測反應(yīng)完全后，停止攪拌。冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入盛有100mL冰水混合物的燒杯中，邊倒邊攪拌(此時(shí)有白色固體析出)，減壓抽濾，烘干(50℃)，用乙醇結(jié)晶，最后得到白色細(xì)針狀固體化合物2.1g，收率80%。m.p. 158-159℃；Rf=0.28(V(PE)：V(EA)=2：1)；ESI-MS：m/z 283.2[M+H]+，m/z 305.1[M+Na]+，m/z 587.0[2M+Na]+；HR-ESI-TOF-MS：m/z 305.0788[M+Na]+，m/z 587.1693[2M+Na]+；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ：8.01(d，J=7.8 Hz，1H)，7.85-7.70(m，2H)，7.65(d，J =8.4 Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.45(t，J=7.3 Hz，1H)，7.08(d，J=8.5 Hz，1H)，7.00(s，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)；13C NMR(100 MHz，DMSO-d6)δ：177.4，163.0，156.0，152.4，149.5，134.3，125.7，125.1，123.7，120.3，118.8，112.1，109.9，106.1，56.2，56.1。

(四)化合物4的合成

稱取化合物3(40.0g，141.7mmol)和吡啶鹽酸鹽(168.8g，1.46mol，10.3eq)于1.0L的圓底燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加熱至180℃，攪拌反應(yīng)8h后，停止加熱。冷卻至室溫后，加入1.2L的冷水，強(qiáng)力攪拌，減壓抽濾，然后用冷水洗沖洗濾餅(300mL×3)，抽干后，50℃條件下烘干，最后碾碎，真空干燥，得到土黃色固體35.2g，收率98%。m.p. 235-237℃；Rf=0.50(V(DCM)：V(MeOH)=10：1)；ESI-MS：m/z 255.1[M+H]+，m/z 509.0[2M+H]+；HR-ESI-TOF-MS：m/z 277.0475[M+Na]+，m/z 531.1066[2M+Na]+；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ：9.88(s，1H)，9.40(s，1H)，8.03(d，J=7.8 Hz，1H)，7.80(t，J=7.7 Hz，1H)，7.71(d，J=8.4 Hz，1H)，7.47(dd，J=13.0，4.8 Hz，3H)，7.00-6.88(m，1H)，6.75(s，1H)；13C NMR(100 MHz，DMSO-d6)δ：177.2，163.7，156.0，149.9，146.2，134.4，125.7，125.2，123.8，122.4，119.2，118.6，116.5，113.8，105.3。

三、結(jié)果與討論

本文以便宜易得的原料鄰羥基苯乙酮和3，4-二甲氧基苯甲酰氯為初始原料，經(jīng)酯化、重排、環(huán)化和去甲基化等四步反應(yīng)，得到了3ˊ，4ˊ-二羥基黃酮，總收率69%。該合成工藝的路線短、產(chǎn)率高、操作簡便、原料便宜易得，具有很高的實(shí)用價(jià)值。

圖2 由化合物1合成化合物2的反應(yīng)機(jī)理

由化合物1合成化合物2的過程，其實(shí)就是發(fā)生了一個(gè)Baker-Venkataraman重排反應(yīng)[6]，其反應(yīng)機(jī)理如圖2所示。因?yàn)榛衔?存在酮式和烯醇式的互變異構(gòu)，所以化合物2的核磁數(shù)據(jù)在文中沒有給出。在化合物2合成化合物3的過程中，使用的濃硫酸主要的作用是吸收反應(yīng)中產(chǎn)生的水，促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，其反應(yīng)過程如圖3所示。

圖3 由化合物2合成化合物3的反應(yīng)過程

[1]文開新，王成章，嚴(yán)學(xué)兵，吳鵬舉，李振田.黃酮類化合物生物活性研究進(jìn)展.草業(yè)科學(xué).2010，(27)6，115-122.

[2]李楠，劉元，候?yàn)I濱.黃酮類化合物的功能特性.食品研究與開發(fā).2005，(26)6，139-141.

[3]周一鳴.苦蕎麥皮中黃酮類化合物的提取、分離.陜西師范大學(xué)碩士學(xué)位論文.2008.

[4]Mayuri，M.& Santosh，G.Pyrrolidine and iodine catalyzed domino aldol-Michael dehy-drogenative synthesis of flavones.Tetrahedron Letters.2014，55(22)，3340-3343.

[5]Ji Zhang & Man Liu.Total synthesis of luteolin.Journal of Chemical Research.2014，60，60-61.

[6]Laszlo Kurti.and Barbara Czako.有機(jī)合成中命名反應(yīng)的戰(zhàn)略性應(yīng)用.科學(xué)出版社.2007，7，30-31.