張美辰，邱恩超，邢新博，聶明明，董 釗解放軍總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，北京 0085；解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，北京 00048；解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院 放射科核磁室，北京 00048

藥物過量性頭痛(medication overuse headache，MOH)是一種繼發(fā)于藥物過度使用的慢性每日頭痛(chronic daily headache，CDH)類型。最新的國際頭痛分類診斷標準第3版(International Classification of Headache Disorders 3rd Edition，ICHD-3)中指出，因經(jīng)?？诜毙曰?qū)ΠY治療頭痛藥物(每個月≥10 ～ 15 d)導致每個月頭痛天數(shù)≥15 d，并且持續(xù)至少3個月，不能用其他疾病解釋時，即可考慮診斷藥物過量性頭痛[1]。根據(jù)2015年全球疾病負擔調(diào)查，全球MOH患者約為0.585億人，目前已被納入全球20種失能性疾病之一[2]。我國的流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)表明MOH年患病率為0.6%，占所有CDH患者的60%[3]。Dong等[4]基于頭痛門診的臨床研究也表明，MOH占所有CDH患者的50%以上。MOH程度重、病程長，是造成患者生活失能的一個重要因素，也給社會帶來了巨大的經(jīng)濟負擔[5]。MOH的發(fā)病機制目前還不十分清楚。既往研究表明MOH的發(fā)生可能與5-羥色胺耗竭導致的大腦皮質(zhì)興奮性增高和三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活有關[6]，前者可能與皮質(zhì)擴步性抑制(cortical spreading depression，CSD)的形成相關[2]，而后者可能與中樞敏化和外周敏化的形成相關。5-羥色胺的耗竭也可以促進三叉神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)末梢降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)的表達和釋放[7]。相關的動物實驗研究也提示MOH的發(fā)病機制中可能有CGRP的參與[8]。近年來，不斷發(fā)展的神經(jīng)影像學尤其是靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，RS-fMRI)也為MOH病理生理機制的研究提供了很多有價值的信息。RS-fMRI常用的數(shù)據(jù)分析法包括功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)、獨立成分分析(independent component analysis，ICA)和局部一致性(regional homogeneity，ReHo)等。ReHo分析因其可以通過同一時間內(nèi)功能磁共振信號(BOLD信號)強度改變情況間接反映局部腦區(qū)神經(jīng)元活動的一致性(ReHo值增加提示某一時間內(nèi)局部腦區(qū)神經(jīng)元活動的同步，相反則提示神經(jīng)元活動的不同步)，目前已廣泛應用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關研究。既往RS-fMRI發(fā)現(xiàn)MOH患者的腦功能異常主要是通過FC、ICA等分析法。本研究擬通過ReHo分析的方法探尋MOH患者的功能核磁變化。

對象和方法

1 研究對象 本研究共入組32例志愿者，其中16例MOH患者，16例健康對照(normal contrast，NC)。患者均為2016年5月- 2017年10月就診于解放軍總醫(yī)院和解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院門診的MOH患者，納入標準：1)符合ICHD-3中MOH的診斷標準；2)過去3個月沒有接受偏頭痛預防治療；3)年齡20 ～ 60歲；4)右利手；5)無慢性疾病，包括糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥、心腦血管疾病、腫瘤、癲癇、感染性疾病、結締組織病、其他類型慢性疼痛以及嚴重的焦慮和抑郁等；6)無酒精、尼古丁或其他物質(zhì)濫用史。健康對照的招募主要來自于解放軍總醫(yī)院和解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院職工及其親屬，其納入標準與MOH組類似，但除外前3條；此外，還需滿足：1)年齡和性別與MOH患者匹配；2)過去1年內(nèi)無任何原發(fā)性頭痛或其他類型頭痛病史。本課題已通過解放軍總醫(yī)院和解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核，所有參與者均簽署知情同意書。

2 RS-fMRI數(shù)據(jù)采集 所有參與者fMRI掃描方式相同。核磁掃描時，要求閉目，不要刻意思考或睡覺。圖像掃描采用Sigma 3.0T磁共振成像系統(tǒng)(General Electric，Milwaukee，Wisconsin，USA)，功能圖像采集通過回波平面成像脈沖序列完成，參數(shù)為TR=2 000 ms，TE=30 ms，層厚3.0 mm，間隔0.6 mm，矩陣64×64，視野200 mm×200 mm，flip angle=90°，持續(xù)4 min 14 s。從枕大孔至頭頂共計33層，240個時點，7 920幀圖像；隨后進行全腦矢狀位3DT1加權像的圖像采集，參數(shù)為TR=2 500 ms，TE=3.5 ms，層厚1.0 mm，間隔0.6 mm，矩陣256×256，視野256 mm×256 mm，flip angle=8°，共128層。

3 RS-fMRI數(shù)據(jù)處理 本研究采用通用軟件Statistical Parametric Mapping 8 (SPM8)(下載地址：http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)以及MATLAB(R2013b)(The Mathworks，Natick，MA，USA)進行數(shù)據(jù)預處理，每個參與者的圖像均需要經(jīng)過：1)時間校正；2)頭動校正；3)空間標準化；4)去線性漂移；5)濾波過濾。計算ReHo值后通過高斯核函數(shù)進行空間平滑，最終得到每一位參與者的標準化ReHo圖。

4 統(tǒng)計學方法 采用Shapiro-Wilk法分別檢驗MOH組和NC組年齡是否符合正態(tài)分布，方差分析檢驗MOH組和NC組年齡是否滿足方差齊性，兩獨立樣本的t檢驗比較兩組年齡是否有差異，上述數(shù)據(jù)統(tǒng)計使用SPSS17.0完成。標準化ReHo圖在Matlab(R2013b)程序上進行雙樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 兩組一般資料比較 MOH組和NC組均由14例女性和2例男性構成，MOH組平均年齡(45.6±9.4)歲，NC組平均年齡(45.3±9.2)歲，兩組的性別、年齡差異無統(tǒng)計學意義。MOH組患者起病年齡(27.8±10.6)歲，頭痛病史時間為(17.4±7.7)年，頭痛頻率為(25.6±6.8) d/月，VAS評分7.9±1.8，藥物過量時間為(6.1±5.9)年，藥物攝入頻率為(25.3±7.4) d/月，NC組無任何原發(fā)性以及繼發(fā)性頭面部疼痛(表1)。

2 ReHo分析 MOH組與NC組相比，腦橋、前扣帶回、雙側小腦、枕葉、眶額葉皮層、海馬旁回、豆狀核等區(qū)域的ReHo值顯著增加(P＜0.05)，沒有ReHo值下降的區(qū)域(圖1、表2)。

表1 藥物過量性頭痛患者的臨床特點Tab. l Clinical features of MOH patients

表2 藥物過量性頭痛患者和健康對照者的ReHo差異比較Tab. 2 ReHo differences in MOH compared with NC

討 論

既往研究表明，MOH很容易出現(xiàn)在偏頭痛或緊張型頭痛患者中，卻很少出現(xiàn)在叢集性頭痛(cluster headache，CH)患者中，即使少數(shù)的CH患者確實合并MOH，這些患者也常同時伴有偏頭痛或存在偏頭痛家族史[9-10]；同時，風濕性關節(jié)炎或強直性脊柱炎等風濕病患者長期口服各類非甾體抗炎藥，很少出現(xiàn)MOH[11]。這些發(fā)現(xiàn)均提示MOH的發(fā)病可能與原發(fā)性頭痛患者的腦功能或頭痛傳導通路異常相關。一些心理學相關研究也表明，約有2/3的MOH患者同時滿足對急性癥狀性疼痛治療藥物依賴的診斷標準[12]。另外一些神經(jīng)影像研究也發(fā)現(xiàn)了MOH患者存在中腦多巴胺系統(tǒng)、眶額葉皮質(zhì)和杏仁核等結構和功能的異常，而這些解剖部位又與物質(zhì)成癮關系密切[13]。這些研究提示MOH的發(fā)病機制可能與物質(zhì)成癮密切相關。

圖 1 藥物過量性頭痛患者與健康對照者的局部一致性分析圖，紅色的區(qū)域代表腦功能活動增強(A；左側小腦； B:右側小腦； C:腦橋； D：眶額葉皮質(zhì)； E：海馬旁回； F：前扣帶回； G：豆狀核； H：枕葉)Fig. 1 Regional homogeneity analysis of MOH compared with NC, and areas in red represent activated brain regions (A: left cerebrum; B:right cerebrum; C: pons; D: orbitofrontal cortex; E: parahippocampa gyrus; F: anterior cingulate; G: lentiform nucleus; H: occipital lobe)

經(jīng)典的頭面部痛覺傳導通路需要經(jīng)過包括三叉神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)脊束核、丘腦腹后內(nèi)側核在內(nèi)的3級神經(jīng)元。曾有文獻報道，與正常對照相比，偏頭痛患者三叉神經(jīng)脊束核和腦橋背內(nèi)側的灰質(zhì)體積明顯下降，提示在頭面部疼痛的傳導過程中，腦橋也起著至關重要的作用[14]?；仡櫦韧墨I報道，無論是采用傳統(tǒng)MRI進行的MOH結構研究，還是采用FC或ICA分析法進行的MOH功能研究，均未發(fā)現(xiàn)腦橋在MOH患者及正常人群間的差異。本研究首次發(fā)現(xiàn)MOH患者腦橋的腦功能活動改變，為腦橋參與MOH的發(fā)病機制提供了客觀依據(jù)。邱恩超等[15]曾在叢集性頭痛相關的RS-fMRI研究中發(fā)現(xiàn)，CH發(fā)作期頭痛側腦橋的腦功能活動明顯增強，與CH常為單側頭痛發(fā)作的臨床特點相符，圖1中可以看出雙側腦橋的腦功能活動均增強，這一現(xiàn)象也與MOH患者頭痛部位不固定的臨床特點相符。

完整的痛覺信號傳入除了以傳導疼痛感覺信息為主的痛覺傳導通路以外，還包括以傳導疼痛產(chǎn)生的情緒信息為主的內(nèi)側痛覺系統(tǒng)[16]。2006年，F(xiàn)umal等[17]發(fā)現(xiàn)與正常對照相比，MOH患者前扣帶回18FDG的代謝明顯減低。2012年，Riederer等[18]也發(fā)現(xiàn)MOH患者前扣帶回的灰質(zhì)體積較正常對照明顯下降。本研究中相對于健康人群，MOH患者前扣帶回的腦功能活動明顯增加，綜合上述三項研究可以發(fā)現(xiàn)，MOH可能導致前扣帶回代謝、結構、功能發(fā)生改變，提示前扣帶回(屬于內(nèi)側痛覺系統(tǒng))直接參與MOH疼痛形成的過程。目前國內(nèi)外尚未通過RS-fMRI對前扣帶是否參與MOH的發(fā)病機制進行研究，本研究首次證實MOH患者存在前扣帶回腦功能改變。

既往研究表明，小腦除了運動功能之外，在疼痛處理和調(diào)節(jié)方面也具有一定的作用[19]。相關的基礎研究也發(fā)現(xiàn)，與痛覺傳入相關的Aδ和C類纖維均與小腦有著密切聯(lián)系[20]。Ruscheweyh等[21]研究發(fā)現(xiàn)，小腦梗死恢復期的患者感受熱刺激和機械刺激造成的疼痛程度較健康對照更為劇烈，提示小腦可能參與疼痛的形成和調(diào)節(jié)。此外，F(xiàn)umal等[17]發(fā)現(xiàn)MOH患者小腦蚓部的18FDG代謝明顯降低。Michels等[22]發(fā)現(xiàn)與正常對照相比，MOH患者中腦導水管周圍灰質(zhì)與左側小腦半球的FC顯著增強。本研究也發(fā)現(xiàn)MOH患者小腦蚓部和小腦半球的功能活動均增強。推測藥物過量性頭痛可能造成小腦蚓部和小腦半球整體功能的改變。

除了前文提及的腦橋、前扣帶回、小腦參與藥物過量性頭痛的發(fā)病機制外，本研究也發(fā)現(xiàn)MOH患者枕葉的腦功能活動明顯升高。文獻報道，起源于枕葉的CSD與偏頭痛先兆的產(chǎn)生關系密切[23]，而偏頭痛是導致MOH最常見的原發(fā)頭痛類型之一[2]，因此間接提示枕葉可能與MOH的病理生理機制密切相關。

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，部分MOH患者即使在完全戒斷鎮(zhèn)痛藥物之后仍有再次復發(fā)的可能，提示MOH的發(fā)生不僅與疼痛本身的傳導和調(diào)節(jié)相關，藥物依賴等其他因素也可能參與了MOH的發(fā)生和發(fā)展。一些心理學家提出，藥物依賴主要涉及中腦腹側被蓋區(qū)、前額葉皮質(zhì)(包括眶額葉皮質(zhì))[24]、海馬旁回和紋狀體等腦區(qū)，其中眶額葉皮質(zhì)(orbitofrontal cortex，OFC)因其屬于中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)而受到學者的廣泛關注。2006年Fumal等[17]通過正電子發(fā)射計算機斷層顯像進行功能研究時發(fā)現(xiàn)，MOH患者OFC的18FDG代謝明顯降低，隨訪3周后，戒斷鎮(zhèn)痛藥成功的患者OFC的18FDG代謝均恢復正常，而戒斷鎮(zhèn)痛藥失敗的患者OFC的18FDG代謝持續(xù)降低。2012年Lai等[25]研究發(fā)現(xiàn)，MOH患者OFC的灰質(zhì)體積較正常對照明顯降低，隨訪3個月后無論患者是否成功戒斷鎮(zhèn)痛藥物，OFC的灰質(zhì)體積都沒有恢復，本研究也發(fā)現(xiàn)，MOH患者OFC的功能活動明顯增強，推測MOH可能首先出現(xiàn)OFC的功能損害，隨著病程不斷進展，逐漸出現(xiàn)結構的不可逆損害。

Ding等[26]進行尼古丁成癮的相關研究時發(fā)現(xiàn)，相對于從不吸煙者，長期吸煙者殼核的灰質(zhì)體積與吸煙時間明顯相關，海馬旁回和尾狀核的灰質(zhì)體積與吸煙時間和尼古丁依賴評分均相關。另一項關于酒精成癮的研究也發(fā)現(xiàn)，長期酗酒者海馬旁回的T2弛豫時間明顯延長，并且這種核磁信號改變與酒精使用障礙評分明顯相關[27]。Lai等[25]也發(fā)現(xiàn)，相對于慢性偏頭痛患者，MOH患者海馬旁回的灰質(zhì)體積明顯降低。這些研究提示物質(zhì)成癮可能導致海馬旁回和紋狀體的結構損害。本研究發(fā)現(xiàn)MOH患者海馬旁回和豆狀核的腦功能活動明顯增加，提示物質(zhì)依賴可能也導致二者的功能受損，進一步為MOH的發(fā)病機制提供了依據(jù)。

本研究通過RS-fMRI對藥物過量性頭痛患者與健康對照者的功能影像學進行ReHo分析，發(fā)現(xiàn)腦橋、前扣帶回、雙側小腦、枕葉、眶額葉皮質(zhì)、海馬旁回、紋狀體等區(qū)域腦功能活動明顯增加，分別從疼痛通路的產(chǎn)生與調(diào)節(jié)和物質(zhì)成癮兩方面探討這些腦區(qū)參與MOH的病理生理過程，為闡明MOH的發(fā)病機制以及今后拓寬治療方法提供了依據(jù)。

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