WANG Zhe, MAO Shanjun, LI Haoran, WANG Yong

ZJU-NHU United R&D Center, Institute of Catalysis, Department of Chemistry, Zhejiang University, Hangzhou 310028, P. R. China.

1 引言

維生素 E (VE)是生育酚類物質(zhì)的總稱，是一種金黃色或者淡黃色的油狀物，帶有溫和的特殊氣味。通常維生素E在光照下遇空氣易被氧化而呈現(xiàn)暗紅色。它可與丙酮、氯仿、乙醚或者植物油混溶，幾乎不溶于水。維生素E是最早發(fā)現(xiàn)的維生素之一，由加州大學(xué)Evans和Bishop首次發(fā)現(xiàn)。隨后在 1924年，阿肯色大學(xué) Sure將該物質(zhì)命名為維生素E。它是一種人體必需的脂溶性維生素，作為一種優(yōu)良的抗氧化劑和營(yíng)養(yǎng)劑1，被廣泛應(yīng)用于臨床、醫(yī)藥、食品、飼料、保健品和化妝品等行業(yè)。

天然存在的維生素 E有四種生育酚(tocopherol)和四種生育三烯酚(tocotrienol)共八種類似物，如圖1所示。其中α-生育酚含量最高，生理活性也最高。Evans和Emerson在1936年從麥芽胚中成功分離出結(jié)晶狀的維生素E，并命名為生育酚。維生素E的首次人工合成發(fā)生于1938年，由瑞士科學(xué)家Karrer完成。他以三甲基氫醌和植基溴為原料，以無水ZnCl2為催化劑，成功得到了D,L-α-生育酚。同年，Smith、Bergel等人采用異植物醇和三甲基氫醌為原料，以ZnCl2為催化劑合成維生素E，這一方法沿用至今。目前，化學(xué)合成的維生素E占總產(chǎn)量的80%以上，而新和成(NHU)，巴斯夫(BASF)，帝斯曼(DSM)和浙江醫(yī)藥公司是主要的維生素 E供應(yīng)商，這幾家公司生產(chǎn)的產(chǎn)品占據(jù)了全球絕大部分的維生素E市場(chǎng)份額。

本綜述以 α-生育酚為例，結(jié)合本課題組的相關(guān)研究?jī)?nèi)容以及工業(yè)化方面的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)整個(gè)分子的合成過程進(jìn)行詳細(xì)的闡述及分析，并對(duì)一些可利用的新反應(yīng)及原料進(jìn)行展望。α-生育酚的分子結(jié)構(gòu)可以分成兩部分，即芳環(huán)部分和側(cè)鏈部分，目前幾乎所有的維生素 E工業(yè)合成過程都是將三甲基氫醌和異植物醇縮合而成(圖2)，因此本文將依次介紹如何構(gòu)筑這兩個(gè)組成基元和如何將兩個(gè)基元縮合為 α-生育酚，此外，還會(huì)包含一些新穎的合成路線。本文注重合成路線和催化劑的選擇，這可以為維生素E的工業(yè)合成提供一些新的思路。由于α-生育酚(圖1)是一個(gè)手性分子，本綜述只關(guān)注整個(gè)分子的構(gòu)筑，手性合成并不在討論范圍之內(nèi)。

圖1 維生素E的結(jié)構(gòu)示意圖(1：生育酚，2：生育三烯酚)Fig. 1 Structure of Vitamin E (1 represents tocopherol and 2 denotes tocotrienol).

圖2 三甲基氫醌(4)與異植物醇(5)縮合生成α-生育酚(3)Fig. 2 The condensation of 2,3,5-trimethylhydroquinone(4) and isophytol (5) to produce α-tocopherol (3).

2 2,3,5-三甲基氫醌的合成

2,3,5-三甲基氫醌(TMHQ)，又名2,3,5-三甲基對(duì)苯二酚，為白色針狀結(jié)晶，純物質(zhì)熔點(diǎn)在170–173 °C，難溶于水，易溶于醇酮等有機(jī)溶劑。TMHQ可以直接用作抗氧化劑。它的合成工藝根據(jù)原料可大致分為間甲苯酚法、對(duì)叔丁基苯酚法、苯酚法、二乙基銅法、偏三甲苯法、異丙苯偏三甲苯法以及異氟爾酮法。

2.1 間甲苯酚法

間甲苯酚可由煤焦油制取，在一些工業(yè)化大國(guó)，也可由石油產(chǎn)品制造，來源較為豐富。通常從間甲苯酚出發(fā)，加入甲醇發(fā)生鄰位甲基化反應(yīng)生成2,3,6-三甲基苯酚，隨后氧化為2,3,5-三甲基苯醌(TMBQ)，最后加氫為三甲基氫醌(圖3)。該工藝流程短，產(chǎn)品收率較高，污染小，是目前三甲基氫醌的主要合成路線2。

圖3 間甲苯酚法制備TMHQ的工藝路線圖Fig. 3 The preparation of TMHQ by using m-cresol as a source.

該工藝的關(guān)鍵在于鄰位甲基化反應(yīng)的催化劑，產(chǎn)物選擇性尤為重要，除了避免對(duì)位或者間位甲基化外，還要避免氧位點(diǎn)的甲基化成醚。最近，Eckstein等3研究了 MFI45催化劑上苯酚的乙基化反應(yīng)(乙醇為烷基化試劑)，發(fā)現(xiàn)鄰位、對(duì)位以及O位的乙基化活化能差別很小，都約為 104 kJ·mol?1，而反應(yīng)速率的差異是由指前因子造成的，其中反應(yīng)速率O位 ＞ 鄰位 ＞ 對(duì)位。鄰位甲基化反應(yīng)的第一代催化劑為氧化鋁催化劑4，該催化劑存在選擇性低、副反應(yīng)多等明顯缺陷。第二代催化劑為氧化鎂催化劑5，活性好，選擇性高，但是反應(yīng)溫度較高(600 °C)，催化劑易積炭而失活。Velu等6采用共沉淀法制備了鎂鋁系水滑石催化劑，通過改變鎂和鋁的比例來調(diào)控催化性能。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)Mg/Al為3 : 1時(shí)，催化劑表現(xiàn)出最高的活性以及2,3,6-三甲基苯酚選擇性，但是2,3,6-三甲基苯酚的選擇性也只有 40%。第三代催化劑是以Fe2O3為主要成分的復(fù)合氧化物催化劑7。該催化劑有著良好的活性(轉(zhuǎn)化率＞ 95%)和選擇性(＞90%)，而且操作溫度(約 350 °C)較低，壽命長(zhǎng)，是目前工業(yè)過程中最常用的催化劑。Xiao等8開發(fā)了一種以鐵氧化物為主的復(fù)合氧化物催化劑，該催化劑在間甲苯酚鄰位甲基化反應(yīng)中性能優(yōu)良，間甲苯酚轉(zhuǎn)化率為 100%，2,3,6-三甲基苯酚的收率達(dá)到99.9%，壽命達(dá)3000 h以上。該課題組還探究了K2O對(duì)該反應(yīng)的影響9，發(fā)現(xiàn)隨著K加入量的增加，鄰位甲基化的選擇性先增加后減少，催化活性起初變化不大，當(dāng) K/Fe摩爾比大于0.006時(shí)，活性就逐漸降低。出現(xiàn)這種現(xiàn)象主要源于K2O的給電子作用，使得反應(yīng)底物的吸附變強(qiáng)，然而過多的K2O會(huì)覆蓋活性位點(diǎn)導(dǎo)致活性的降低。他們還提出了相應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理(圖4)。Gandhe等10,11研究了金紅石型的TiO2對(duì)鄰位甲基化反應(yīng)的性能，發(fā)現(xiàn)選擇性可達(dá)100%。他們認(rèn)為這主要由于底物吸附構(gòu)型造成的(圖5)，苯酚在金紅石TiO2表面呈垂直狀吸附，表面原位產(chǎn)生的甲基正離子只能與酚的鄰位接觸，所以導(dǎo)致100%的選擇性。而催化劑表面的酸堿對(duì)會(huì)對(duì)苯酚及其衍生物的吸附造成很大的影響12,13。此外，還有關(guān)于Mn及Cr的氧化物催化該反應(yīng)的研究14。總的來說，甲基化反應(yīng)的活性中心應(yīng)為酸性位，這在早期的有機(jī)反應(yīng)中已有記載，B酸或者L酸都具有催化活性；堿性位的引入可以改變酚的吸附方式，從而進(jìn)一步提高選擇性；但是引入過量堿性助劑可能會(huì)導(dǎo)致活性下降，所以二者之間需要權(quán)衡。

圖4 鐵氧化物催化間甲苯酚鄰位甲基化的反應(yīng)機(jī)理9Fig. 4 The mechanism of o-methylation of m-cresol catalyzed by iron oxides 9.

圖5 苯酚在不同催化劑表面的吸附方式10Fig. 5 Adsorption models of phenol on defferent sites 10.

由 2,3,6-三甲基苯酚氧化到 TMBQ可分為電氧化法、化學(xué)氧化法及催化氧化法。電氧化法由于能耗高，收率低，污染大等因素，不適合工業(yè)生產(chǎn)，相關(guān)研究也較少?；瘜W(xué)氧化法是先將2,3,6-三甲基苯酚磺化，再經(jīng)氧化劑(常用的為MnO2)氧化得到TMBQ15。該方法污染較大，對(duì)設(shè)備的腐蝕嚴(yán)重，已經(jīng)逐漸被淘汰。在該工藝中使用較為溫和的氧化劑H2O2并引入催化劑，可有效地解決收率低、污染大等問題。該過程最早使用的是以 CuCl2為主的均相催化體系16。但是想達(dá)到較好的催化效果，需要加入一定量的助劑，比如LiCl17、MgCl218等。然而 CuCl2催化劑最大的問題是活性低，往往需要化學(xué)計(jì)量甚至更多的催化劑來達(dá)到很高的催化活性。錢東等計(jì)算了CuCl2-LiCl體系下的催化劑用量，得出每氧化1 mol的2,3,6-三甲基苯酚，則需要1–2 mol的 CuCl2和約 4 mol的 LiCl。這個(gè)缺陷被日本學(xué)者19–21克服，他們發(fā)現(xiàn)加入一定量的有機(jī)胺或者氯化羥胺，得到同樣催化活性需要CuCl2的量可減少至原來的十分之一。Sun等22以離子液體[BMIm]Cl反應(yīng)介質(zhì)，CuCl2為催化劑，氧氣為氧化劑來實(shí)現(xiàn)2,3,6-三甲基苯酚的氧化，共溶劑正丁醇的使用可提升催化活性和選擇性，TMBQ的產(chǎn)率高達(dá)86%。該過程的最大優(yōu)點(diǎn)在于只需要催化量的CuCl223，而且活性中心的結(jié)構(gòu)被精確表征出來(圖6)，他們還提出了如圖7所示的反應(yīng)機(jī)理。Li等24,25發(fā)現(xiàn)離子液體的陰離子和陽離子都會(huì)影響選擇性，TMBQ的選擇性受陰離子的酸堿性影響很大，其中中性陰離子選擇性最高(94.7%)，具體表現(xiàn)為選擇性 BF4?＞ Cl?＞ H2PO4?＞HSO4?＞ OAc?，與陰離子相比，陽離子的影響較弱，側(cè)鏈所含C原子數(shù)目越多，選擇性越低。離子液體具有雙重作用，既可以與金屬形成配合物改變金屬中心的電子結(jié)構(gòu)，也可以作為溶劑，增強(qiáng)底物和催化劑的溶解度，加快傳質(zhì)過程。雖然催化劑的用量問題得以有效解決，但是該催化劑畢竟屬于均相催化體系，這就不可避免的存在分離困難、催化劑流失等問題。因此，多相催化體系逐漸進(jìn)入人們的視野。經(jīng)歷早期對(duì)雜多酸的均相催化研究26,27之后，Qian等28將磷-鉬-釩雜多酸催化劑負(fù)載到酸處理后的活性炭和 γ-Al2O3上，得到 TMBQ的收率高達(dá)58%。Kholdeeva等26發(fā)現(xiàn)在雜多酸均相反應(yīng)體系中，VO2+是催化反應(yīng)的活性中心。Palacio等29采用溶膠-凝膠法制備了V2O5-SiO2復(fù)合氧化物催化劑，用于2,3,6-三甲基苯酚的液相氧化，轉(zhuǎn)化率最高可達(dá)90%，TMBQ的選擇性高達(dá)99%?；钚灾行脑谠撨^程中的流失可以忽略，催化劑表現(xiàn)出良好的循環(huán)使用性能。而且通過加入自由基捕捉劑來證實(shí)了這一過程遵循自由基機(jī)理。近年來，Ti基催化劑逐漸成為催化氧化領(lǐng)域的熱點(diǎn)，其中鈦硅分子篩TS-1應(yīng)用廣泛。但是TS由于較小的孔道，使得分子擴(kuò)散較慢，易滯留導(dǎo)致孔道堵塞而失活。隨后出現(xiàn)的鈦硅介孔分子篩，有效地解決了這個(gè)問題，提高了TMBQ的收率30。但水的存在會(huì)破壞某些分子篩的結(jié)構(gòu)，影響催化劑的穩(wěn)定性31，這嚴(yán)重影響了其工業(yè)化前景。Zhou等32采用蒸汽輔助結(jié)晶法得到一種多級(jí)孔道的介孔鈦硅分子篩c-Ti-TUD-1，相比于傳統(tǒng)的TS-1該催化劑表現(xiàn)出較好的水熱穩(wěn)定性和催化活性，這主要源自于它本身的多級(jí)孔道結(jié)構(gòu)。Kholdeeva等33采用溶膠-凝膠法制備了 TiO2-SiO2氣凝膠，可以100%的氧化 2,3,6-三甲基苯酚到 TMBQ，還提出了“雙位點(diǎn)”機(jī)理(圖8)，認(rèn)為介孔結(jié)構(gòu)、Ti物種的高分散性和親水表面有利于TMBQ的生成，此外作者還對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行分析，指出以下最優(yōu)條件：(1) 使用弱配位能力的溶劑(乙腈)有利于 2,3,6-三甲基苯酚在Ti位點(diǎn)上的吸附；(2) 溫度為80 °C；(3) 底物濃度不超過 0.1 mol·L?1；(4) 過氧化氫與底物的摩爾比約為3.5；(5) 底物與Ti的摩爾比要小于20。但是材料本身較差的穩(wěn)定性限制了其應(yīng)用。除了傳統(tǒng)的多相催化外，最近光催化在氧化2,3,6-三甲基苯酚到TMBQ方面也有應(yīng)用，所使用的催化劑主要有CuO34和尖晶石類材料35,36。該過程雖然有著高選擇性(≈ 100%)，但其較低的轉(zhuǎn)化率是急需解決的難題。目前2,3,6-三甲基苯酚氧化到TMBQ的工藝仍然存在很多問題，多數(shù)催化過程需要使用H2O2這種氧化劑，如何使用氧氣甚至空氣來實(shí)現(xiàn)該過程的高效轉(zhuǎn)化會(huì)是今后發(fā)展的重點(diǎn)之一37。

圖 6 [Cu4(μ4-O)Cl10]?4的結(jié)構(gòu) 22Fig.6 The structure of [Cu4(μ4-O)Cl10]?4 22.

圖7 2,3,6-三甲基苯酚氧化至TMBQ的反應(yīng)機(jī)理22Fig. 7 Proposed mechanism of 2,3,6-trimethylphenol oxidation to TMBQ 22.

圖8 Ti基催化劑上2,3,6-三甲基苯酚氧化為TMBQ的“雙位點(diǎn)”機(jī)理33Fig.8 Hypothesized mechanism of 2,3,6-trimethylphenol oxidation to TMBQ over a ‘double site’ 33.

圖9 Pd催化劑在TMBQ催化加氫反應(yīng)中的套用性能42Fig. 9 Reusability of Pd-based catalysts in the catalytic hydrogenation of TMBQ 42.

三甲基苯醌還原到三甲基氫醌傳統(tǒng)的方法是用保險(xiǎn)粉為還原劑38，該工藝需要化學(xué)計(jì)量甚至更多的還原劑，導(dǎo)致污染大、成本高。目前工業(yè)上常用以H2為還原劑，Pd/C為催化劑的催化加氫工藝。Zhang等39報(bào)道了一種以LBA(商業(yè)化的混合溶劑)為溶劑，以Pd/C為催化劑的加氫工藝，90 °C、0.3 MPa H2的條件下，TMHQ 的收率為99.4%，產(chǎn)品純度為96.7%。催化劑較為穩(wěn)定，失活的原因歸結(jié)為底物和產(chǎn)物在表面的強(qiáng)吸附。在以Al2O3為載體時(shí)，催化劑的焙燒溫度對(duì)活性影響很大，焙燒溫度過高會(huì)導(dǎo)致活性的下降，最好控制在 300–500 °C40。Qian 等41通過正交實(shí)驗(yàn)確定了Pd/Al2O3催化劑的最佳實(shí)驗(yàn)條件為50 °C，H2壓力0.1 MPa，TMBQ空速為 0.27 h?1，產(chǎn)品無需后處理，TMHQ的純度可達(dá)98%以上。Zhao等42將Pd納米顆粒負(fù)載于MIL-101(Cr)的孔道內(nèi)，粒徑約為2 nm，相比于Pd/C催化劑，套用性能明顯提升(圖9)，主要由于MIL-101(Cr)對(duì)Pd納米顆粒有很好的限域作用，使得其難以團(tuán)聚或者流失。Raney Ni作為一種古老的加氫催化劑，也常被應(yīng)用于 TMBQ的加氫。Zhang等43通過正交實(shí)驗(yàn)確定了較優(yōu)的條件：底物初始濃度為0.1 g·mL?1，催化劑用量為底物的 10%，H2壓力為 0.7–0.8 MPa，溫度為 100 °C(轉(zhuǎn)速 8000 r·min?1)。這樣的條件下，TMHQ 的收率為 97.3%，產(chǎn)品純度為 93.1%。Mukhopadhyay等44研究了Raney Ni催化TMBQ加氫的動(dòng)力學(xué)過程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該過程對(duì)Raney Ni是一級(jí)過程，Langmuir-Hinshelwood模型可以很好地解釋動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象，計(jì)算得到的活化能為 52 kJ·mol?1。最近本課題組45用一步煅燒法制備CoOx@CN催化劑，在100 °C、2 MPa H2條件下，TMBQ的轉(zhuǎn)化率高達(dá)90%，TMHQ選擇性99%以上。通過DFT計(jì)算表明金屬態(tài)的Co是加氫的活性位點(diǎn)，高選擇性的原因在于產(chǎn)物TMHQ的脫附能壘(0.33 eV)比進(jìn)一步加氫能壘(0.57 eV)低(圖10)。該工作引領(lǐng)了廉價(jià)納米金屬在TMBQ選擇性加氫方面的應(yīng)用。廉價(jià)金屬的使用可以降低催化劑成本，為工業(yè)化提供一種選擇。

2.2 對(duì)叔丁基苯酚法

最近能特科技股份有限公司開發(fā)了一種從對(duì)叔丁基苯酚到 2,3,6-三甲基苯酚的路線46，2,3,6-三甲基苯酚可按照前述氧化-還原等方法(詳見2.1)得到TMHQ，如圖11所示。

圖10 (a) CoO x@CN催化TMBQ加氫的示意圖；(b)TMBQ加氫過程中反應(yīng)物、中間態(tài)及產(chǎn)物在Co(111)表面的勢(shì)能變化圖45Fig. 10 (a) The diagram of TMBQ hydrogenation catalyzed by CoO x@CN; (b) Potential energy profiles of TMBQ hydrogenation on the Co(111) 45.

該工藝的第一步是將對(duì)叔丁基苯酚與甲醇通入反應(yīng)器，以鐵氧化物為催化劑，得到 2,6-二甲基-4-叔丁基苯酚；第二步將 2,6-二甲基-4-叔丁基苯酚與甲醇通入反應(yīng)器，以氧化鋁為催化劑，得到2,3,6-三甲基-4-叔丁基苯酚；然后用 1%的硫酸將叔丁基脫掉，精餾得到2,3,6-三甲基苯酚。這個(gè)工藝采用較為易得的對(duì)叔丁基苯酚，有著很好的經(jīng)濟(jì)效益，尤其在目前間甲苯酚原料緊缺的情況下，有著很好的發(fā)展前景。

2.3 苯酚法

由苯酚到 TMHQ需要三步(圖 12)：(1) 與甲醇發(fā)生甲基化反應(yīng)產(chǎn)生2,4,6-三甲基苯酚(TMP)；(2) TMP氧化生成4-羥基-2,4,6-三甲基-2,5-環(huán)己二烯酮(TMCH，或者叫甲代二氫醌)；(3) TMCH發(fā)生甲基轉(zhuǎn)位反應(yīng)生成 TMHQ。該方法的一個(gè)特點(diǎn)是TMP既可由苯酚甲基化得到，也可直接從生產(chǎn)2,6-二甲基苯酚(合成 PPO 耐熱樹脂的單體)工藝中的副產(chǎn)物分離提純得到47。這樣一個(gè)過程可以有效地利用工業(yè)副產(chǎn)品。

苯酚甲基化生成TMP的反應(yīng)與前述鄰位甲基化(2.1.1節(jié))相似之處在于都是酸催化的甲基化反應(yīng)。區(qū)別是這里需要實(shí)現(xiàn)酚對(duì)位的甲基化，反應(yīng)相對(duì)簡(jiǎn)單易行。MgO是常用的催化劑48，還可以添加 Ga2O3組分49。反應(yīng)溫度為 400–500 °C。第二步TMP到TMCH的氧化反應(yīng)通常需要在堿性介質(zhì)中反應(yīng)，可以是水或者有機(jī)溶劑。常用的催化劑包括氧氣或者空氣50,51、次鹵酸及其鹽類52–54和二氧化錳55,56(需加質(zhì)子酸助劑)。不加堿的情況下，氯氣也可以直接完成這個(gè)反應(yīng)，不過會(huì)產(chǎn)生大量的氯化氫57。該反應(yīng)條件較為溫和。第三部轉(zhuǎn)位反應(yīng)的條件非常簡(jiǎn)單，直接加熱(≥ 100 °C)即可58。

圖11 對(duì)叔丁基苯酚法制備TMHQ的工藝路線圖Fig. 11 The preparation of TMHQ by using 4-tertbutylphenol as a source.

圖12 苯酚法制備TMHQ的工藝路線圖Fig. 12 The preparation of TMHQ by using phenol as a source.

能特科技股份有限公司報(bào)道的工藝同樣以苯酚為原料，先后經(jīng)歷鄰位甲基化、磺化、酯化、間位甲基化、脫磺酸基等反應(yīng)，最終得到2,3,6-三甲基苯酚產(chǎn)品59。

2.4 二乙基酮法

二乙基酮法的反應(yīng)路徑如圖13所示，與二乙基酮反應(yīng)的試劑可以是甲基乙烯基酮，也可以是巴豆醛，它們都會(huì)先歷經(jīng)羥醛縮合，隨后環(huán)化，最后脫氫形成 2,3,6-三甲基苯酚。該反應(yīng)需要堿催化，在反應(yīng)體系中會(huì)加入一定量的堿試劑，比如芐基三甲基胺氫氧化物，反應(yīng)溫度為 50–250 °C之間。在實(shí)際生產(chǎn)中，多數(shù)情況所加入的反應(yīng)物并非甲基乙烯基酮或者巴豆醛，而是可以原位轉(zhuǎn)化為它們的試劑60,61。1-胺基-2-乙烯基甲基酮(圖14)是最常用的反應(yīng)試劑62，加入量(摩爾量)通常是二乙基酮的0.1–1倍，需要強(qiáng)調(diào)的是，在這樣的條件下胺基可以作為一個(gè)離去基團(tuán)，那么在環(huán)化步驟中雙鍵可以保留，因此無需脫氫即可得到2,3,6-三甲基苯酚，1-胺基-2-乙烯基甲基酮的轉(zhuǎn)化率可達(dá)89%。

2,3,6三甲基苯酚可經(jīng)過氧化、加氫等步驟得到 TMHQ(詳見 2.1)。

圖13 二乙基酮法制備TMHQ的工藝路線圖Fig. 13 The preparation of TMHQ by using diethyl ketone as a source.

圖14 1-胺基-2-乙烯基甲基酮的分子結(jié)構(gòu)Fig. 14 The structure of 1-amino-2-vinyl methyl ketone.

2.5 偏三甲苯法

如圖15所示，該方法以偏三甲苯為原料，先后經(jīng)歷磺化、硝化、硝基的還原、水解脫磺酸跟、氧化可得TMBQ63，然后TMBQ在Pd/C催化下加氫得到TMHQ。作為合成TMHQ的傳統(tǒng)工藝，它采用的偏三甲苯來源于催化重整副產(chǎn)物C9重芳烴，因此廉價(jià)易得，成本低。但它存在明顯的缺陷即工序多，產(chǎn)率低且污染嚴(yán)重，目前已經(jīng)基本淘汰。

近年來，越來越多的研究集中于偏三甲苯直接氧化制備 TMBQ或者 TMHQ。Bao等64采用Fenton試劑來氧化偏三甲苯到TMBQ，發(fā)現(xiàn)偏三甲苯與H2O2摩爾比1 : 1的狀況下，二價(jià)鐵的投料量為 4倍時(shí)，反應(yīng)效率最佳，45 °C下 5 h內(nèi)TMBQ的收率為34.95%。H2O2-CH3COOH-H2SO4是較為常用的一種反應(yīng)體系，Chen等65通過正交試驗(yàn)確定了該反應(yīng)體系的最佳條件：H2O2與偏三甲苯的摩爾比為6.5 : 1，添加H2SO4的摩爾量是偏三甲苯的3倍，反應(yīng)溫度70 °C，在該條件下反應(yīng)3 h，產(chǎn)物TMBQ的純度可達(dá)92.13%。Zhao等66采用同樣的反應(yīng)體系，加入Cu-MCM-41為催化劑，偏三甲苯的轉(zhuǎn)化率78.86%的情況下，TMBQ的選擇性可達(dá)83.86%，剩下的則為TMHQ。Zhang等67,68對(duì)γ-Al2O3進(jìn)行修飾改性，并探究其催化氧化偏三甲苯到 TMBQ的催化性能，由于 γ-Al2O3有著廉價(jià)易得等優(yōu)勢(shì)，因此有著較好的應(yīng)用前景。

目前無論采用哪一種催化劑，直接氧化法都必須采用H2O2這種較為昂貴的工業(yè)氧化劑，因此廉價(jià)氧化劑(比如空氣)的應(yīng)用是取得突破的關(guān)鍵之一。

2.6 5-異丙基偏三甲苯法

圖15 偏三甲苯法制備TMHQ的工藝路線圖Fig. 15 The preparation of TMHQ by using 1,2,4-trimethylbenzene as a source.

圖16 5-異丙基偏三甲苯法制備TMHQ的工藝路線圖Fig. 16 The preparation of TMHQ by using 5-isopropyl-1,2,4-trimethylbenzene as a source.

以5-異丙基偏三甲苯為原料，需經(jīng)過磺化、堿熔和脫異丙基才能得到TMHQ (圖16)。該工藝相對(duì)簡(jiǎn)單易行，存在的主要問題是原料不純，目前5-異丙基偏三甲苯原料中含有17%的6-異丙基偏三甲苯不易分離，因此反應(yīng)會(huì)有大量副產(chǎn)物，這嚴(yán)重限制了該方法的應(yīng)用。

2.7 異氟爾酮法

丙酮首先聚合為α-異佛爾酮，之后重排為β-異佛爾酮，然后氧化為茶香酮(KIP，氧代異佛爾酮)，也可直接由α-異佛爾酮氧化到KIP，KIP隨后重排?；?、皂化水解得到TMHQ (圖17)?；蛘咴谥嘏捧セ玫蕉宜崛谆鶜漉?DMHQ-DA)后，直接與異植物醇反應(yīng)可得到乙酰生育酚。該方法是近年來出現(xiàn)的新工藝，原料廉價(jià)易得、工藝簡(jiǎn)單、污染小，是一種高效環(huán)保的生產(chǎn)工藝。

異佛爾酮存在 α和 β兩種異構(gòu)體，α異構(gòu)體較為穩(wěn)定，由α到β的轉(zhuǎn)變并不難，所用到的催化劑有金屬69、金屬氧化物及一些混合氧化物70,71。

圖17 異氟爾酮法制備TMHQ的工藝路線圖Fig. 17 The preparation of TMHQ by using isophorone,produced by trimerization of acetone, as a source.

β-異佛爾酮的氧化是該工藝的關(guān)鍵技術(shù)之一。目前研究較多的催化劑有過渡金屬的無機(jī)鹽及配合物、金屬氧化物和一些無金屬體系。大多數(shù)反應(yīng)體系需要添加堿性助劑72,73，這些試劑的加入會(huì)造成活性中心的流失等問題74，不過使用叔胺可以很好地解決這個(gè)問題。在眾多催化體系中過渡金屬乙酰丙酮鹽是研究較早的一類75。Li等76發(fā)現(xiàn)咪唑鹽類的加入可以提升乙酰丙酮鐵的活性和穩(wěn)定性。Chen等77分析了該反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)過程，發(fā)現(xiàn)它對(duì) β-異佛爾酮是準(zhǔn)一級(jí)反應(yīng)，生成產(chǎn)物 KIP的活化能約為 70.5 kJ·mol?1，指前因子約為 33.53，而生成主要副產(chǎn)物4-羥基-3,5,5-三甲基-2-環(huán)己烯-1-酮(HIP)的活化能約為 86.4 kJ·mol?1，指前因子約為36.23。Sorokin等78研究了酞菁鐵催化體系對(duì)于 β-異佛爾酮氧化的性能，但是該反應(yīng)體系需三乙胺的參與。隨后該課題組79以殼聚糖形成的微球?yàn)檩d體，并將酞菁鐵(或者鈷)負(fù)載其上，用于β-異佛爾酮的氧化，由于殼聚糖上氨基表現(xiàn)出的堿性，使得該反應(yīng)體系不需要添加堿性助劑。Burns等80發(fā)現(xiàn)在一系列金屬的四苯基卟啉配合物中，Mn的對(duì)應(yīng)催化劑活性最高，而且反應(yīng)中異構(gòu)產(chǎn)生α-異佛爾酮的量很少，原因在于 Mn中心與 β-異佛爾酮獨(dú)特的結(jié)合方式，并且他們提出了兩種反應(yīng)機(jī)理(圖 18)。Thatte等81以金屬(Mn、Cu、Co)席夫堿配合物為催化劑，以空氣為氧化劑，可高效實(shí)現(xiàn) β-異佛爾酮的選擇性氧化，轉(zhuǎn)化率高達(dá)94.1%，KIP的選擇性為83%。Li等82研究了Cu、Ce和Nd三種金屬的席夫堿化合物催化該反應(yīng)的選擇性大小順序，結(jié)果為 Cu(II) ＞ Ce(IV) ＞ Nd(III)，其中 Cu(II)席夫堿化合物得到的 KIP選擇性為90%。本課題組83對(duì)C3N4進(jìn)行修飾，提高其在可見光范圍內(nèi)的吸收，并考察它們光催化 β-異佛爾酮氧化的性能，發(fā)現(xiàn)KIP的選擇性高達(dá)92%，而且NHPI (N-羥基鄰苯二甲酰亞胺)的添加可以大大提高活性。

圖18 β-異氟爾酮到KIP的兩種自由基機(jī)理80Fig. 18 Two alternative mechanisms for the radical pathway from β-IP to KIP 80.

α-異佛爾酮熱力學(xué)上比 β-異佛爾酮穩(wěn)定，直接氧化到KIP較為困難。Kishore等84,85對(duì)鎂鋁水滑石負(fù)載的金屬催化劑催化氧化 α-異佛爾酮的性能進(jìn)行了大量研究，在使用叔丁基過氧化氫為氧化劑的情況下，KIP的選擇性可達(dá)到100%。由于α-異佛爾酮的穩(wěn)定性，它的氧化往往較為苛刻的反應(yīng)條件，Li等86,87采用 NHPI為催化劑，可以在較為溫和的條件下實(shí)現(xiàn)α-異佛爾酮到KIP的轉(zhuǎn)化。Zhong等88報(bào)道了一個(gè)均相催化劑體系，CuCl2為催化前驅(qū)體，乙酰丙酮為溶劑，他們認(rèn)為原位形成的Cu(acac)Cl2是起催化作用的關(guān)鍵物質(zhì)，而且以烯醇式配位形成的物種活性更高，但是反應(yīng)產(chǎn)生的水會(huì)導(dǎo)致催化劑失活。該反應(yīng)鮮有氣相催化的報(bào)道，Murphy等89研究了釩氧化物催化氣相氧化α-異佛爾酮的性能，發(fā)現(xiàn)KIP的選擇性較低，主要的副反應(yīng)是環(huán)外側(cè)鏈甲基的氧化，而且催化劑的活性隨著反應(yīng)時(shí)間一直降低，原因是積炭以及V價(jià)態(tài)的降低。雖然300 °C以上可以解決失活的問題，但是又會(huì)造成底物的深度氧化。

KIP的重排?；窃摴に囍辛硪粋€(gè)關(guān)鍵的步驟，傳統(tǒng)的方法采用B酸或者L酸為催化劑90–92，這類催化劑活性高，但存在腐蝕性強(qiáng)，產(chǎn)品分類困難等問題。隨后固體酸的發(fā)展受到關(guān)注，有ZnCl293、InCl394、雜多酸95以及全氟磺酸樹脂96。Rac等97將丙磺酸和苯磺酸嫁接到介孔二氧化硅上，這些催化劑對(duì)于KIP的重排酰化活性很低，而且只會(huì)得到單?；漠a(chǎn)物。Nafion的催化性能穩(wěn)定，但活性較低。Hinze等98將Nafion與二氧化硅結(jié)合，大大提升了其熱穩(wěn)定性，為工業(yè)化應(yīng)用打下了基礎(chǔ)。

3 異植物醇的合成

異植物醇是構(gòu)成維生素E的另一個(gè)結(jié)構(gòu)基元，它是由四個(gè)異戊二烯分子首尾相接而構(gòu)成的雙萜類的二十個(gè) C不飽和烯叔醇，其結(jié)構(gòu)如圖 19所示。它其實(shí)包含三個(gè)手性中心，但是手性催化并不是本文討論的范圍。本文將討論如何構(gòu)筑這個(gè)含有20個(gè)C的分子。純凈的異植物醇為無色油狀液體，有很弱的花香和香脂香氣，不溶于水，易溶于醇、酮等有機(jī)溶劑。

圖19 異植物醇的分子結(jié)構(gòu)Fig. 19 The structure of isophytol.

根據(jù)制備過程中重要中間體的不同，異植物醇的主要合成工藝可分為假紫羅蘭酮工藝和芳樟醇工藝。

3.1 假紫羅蘭酮工藝

假紫羅蘭酮工藝可采用山蒼子油(主要成分為檸檬醛)為原料，是制備異植物醇較為經(jīng)典的方法，早在1967年就有相關(guān)專利99。如圖20所示，該工藝首先將檸檬醛與丙酮發(fā)生 Claisen-Schmitt反應(yīng)，生成假紫羅蘭酮，這是一個(gè)由堿催化的反應(yīng)，可以用堿液，也可用固體堿。最近鎂鋁水滑石類材料受到廣泛研究。水化是一種提高其活性的主要方法100。高溫煅燒后的材料表面堿性位更穩(wěn)定，但活性要比水化后的材料低。這類材料表面的堿性位在空氣中很快會(huì)被 CO2覆蓋，而且反應(yīng)底物的強(qiáng)吸附也會(huì)導(dǎo)致催化劑失活，這也是其工業(yè)化應(yīng)用的主要障礙101。D?ez等102發(fā)現(xiàn)反應(yīng)速率隨催化劑表面O2?強(qiáng)堿性位的多少線性增加，而且丙酮的自縮合是主要的副反應(yīng)之一，它的速率隨著 L酸位點(diǎn)增加而增加。在鎂鋁水滑石表面負(fù)載堿金屬可以提高其催化活性103。Di Cosimo等104研究發(fā)現(xiàn)，Na、K、Cs三種堿金屬由于離子半徑太大，導(dǎo)致MgO孔道被堵塞，活性下降。而半徑較小的Li則不同，當(dāng)Li的負(fù)載量低于0.5% (w，質(zhì)量分?jǐn)?shù))時(shí)，MgO的堿性隨著Li負(fù)載量的增加而增加，從而是活性上升；當(dāng) Li的負(fù)載量高于0.5% (w)時(shí)，Li物種的團(tuán)聚以及Li2CO3的形成都會(huì)導(dǎo)致活性的下降。稀土元素在該反應(yīng)中也有應(yīng)用105，Wang等106發(fā)現(xiàn)鎂鋁混合氧化物在Y表面修飾后活性大大提高，而La和Eu都沒有這種效果，原因是Y改變了母體氧化物的孔道結(jié)構(gòu)和比表面積，使得更多的堿性位暴露。Raju等107將KF/γ-Al2O3用于該反應(yīng)中，得到假紫羅蘭酮的選擇性為 93%，并且他們將活性與 KF的(111)面關(guān)聯(lián)起來。但由于受到天然原料山倉(cāng)子油資源的限制，生產(chǎn)規(guī)模較小，不能滿足市場(chǎng)需求，近年來該方法已逐漸被淘汰。由假紫羅蘭酮到異植物醇的具體方法與芳樟醇工藝相同，會(huì)在芳樟醇工藝中詳細(xì)介紹。

圖20 假紫羅蘭銅工藝制備異植物醇Fig. 20 Preparation of isophytol via pseudoionone.

3.2 芳樟醇工藝

芳樟醇工藝是目前世界上絕大多數(shù)異植物醇生產(chǎn)裝置采用的工藝，通常需要從甲基庚烯酮(6-甲基-5-庚烯-2-酮)而來。目前生產(chǎn)甲基庚烯酮主要有兩條路線：乙炔-丙酮法(Roche法)和丙酮-異丁烯-甲醛法(BASF法)，如圖21所示。乙炔-丙酮法以乙炔和丙酮為初始原料，先得到甲基丁烯醇(2-甲基-3-丁烯-2-醇)，再通過反應(yīng)得到甲基庚烯酮。而丙酮-異丁烯-甲醛法108將丙酮、異丁烯和甲醛一步反應(yīng)得到6-甲基-6-庚烯-2-酮，它可轉(zhuǎn)位為甲基庚烯酮，也可以氫化得到6-甲基-2-庚酮進(jìn)行后續(xù)的反應(yīng)。從甲基庚烯酮出發(fā)得到異植物醇的過程是一個(gè)碳鏈增長(zhǎng)的過程，雖然步驟較多，但只涉及兩個(gè)反應(yīng)，以甲基庚烯酮到香葉基丙酮為例，先是甲基庚烯酮產(chǎn)生芳樟醇(反應(yīng)A)，隨后芳樟醇轉(zhuǎn)化為香葉基丙酮(反應(yīng) B)。其實(shí)乙炔-丙酮法生產(chǎn)甲基庚烯酮也是先后經(jīng)歷A、B兩個(gè)反應(yīng)。

反應(yīng) A通常有格式法和催化加氫法兩種。格式法是將甲基庚烯酮與含乙烯基的格式試劑(H2C＝CHMgX)反應(yīng)，然后質(zhì)子化即可得到芳樟醇99。但該方法涉及有機(jī)試劑的使用，操作復(fù)雜，成本高，已經(jīng)逐漸被淘汰。催化加氫法是先將甲基庚烯酮與乙炔反應(yīng)得到去氫芳樟醇，然后去氫芳樟醇選擇性加氫得到芳樟醇。整體上可以歸納為甲基酮的乙炔化反應(yīng)和炔醇半加氫反應(yīng)兩個(gè)部分。

圖21 異植物醇的兩種主流合成工藝Fig. 21 Two main synthetic processes for preparing isophytol.

甲基酮的乙炔化反應(yīng)是一個(gè)由堿催化的親核加成反應(yīng)，是一個(gè)很簡(jiǎn)單的有機(jī)反應(yīng)，該體系常用的催化劑為NaOR、KOR等堿性試劑109。其實(shí)該過程中參與反應(yīng)的主要是乙炔鈉(以采用NaOR為催化劑的體系為例)，即乙炔負(fù)離子進(jìn)攻顯電正性的羰基C原子，隨后羰基氧質(zhì)子化可得到炔醇的結(jié)構(gòu)。

炔醇半加氫是近年來研究最活躍的領(lǐng)域之一，也是整個(gè)異植物醇合成工藝中最關(guān)鍵的一個(gè)反應(yīng)。廣義上說，這是一個(gè)C≡C選擇性加氫到C＝C雙鍵的過程，這在聚合物生產(chǎn)工藝?yán)锸且粋€(gè)非常重要的過程，因此被廣泛研究。在異植物醇的合成工藝中，底物的官能團(tuán)并不復(fù)雜，只存在羥基這種影響很小的官能團(tuán)，所以很多經(jīng)典的炔烴選擇性加氫催化劑都可以直接應(yīng)用到這里。Pd催化劑在這一領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注，但通常只能在較低轉(zhuǎn)化率條件下得到較高的選擇性110。炔醇半加氫是一個(gè)對(duì)催化劑結(jié)構(gòu)很敏感的反應(yīng)。Kiwi-minsker等111發(fā)現(xiàn)炔醇半加氫主要發(fā)生于Pd的平面位，而過加氫則主要發(fā)生于邊角位，所以在立方體、八面體、十四面體三種結(jié)構(gòu)的Pd顆粒中，立方體結(jié)構(gòu)由于含有較少的邊角位從而表現(xiàn)出最高的半加氫選擇性，而且動(dòng)力學(xué)擬合指出3–5 nm的立方體Pd顆粒將會(huì)是最優(yōu)的半加氫催化劑。隨后該課題組112又合成了不同粒徑(2.1–9.8 nm)的Pd納米顆粒，分析在炔醇半加氫反應(yīng)中的尺寸效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)隨著顆粒變大，炔醇轉(zhuǎn)化率逐漸增加，選擇性幾乎沒有變化(圖 22)。他們又以 Langmuir-Hinshelwood模型來分析動(dòng)力學(xué)過程，認(rèn)為出現(xiàn)這種現(xiàn)象(顆粒越大，活性越高)的原因在于底物的吸附狀態(tài)，顆粒越小，底物炔醇的吸附越強(qiáng)，導(dǎo)致反應(yīng)活性較低，這也就是常說的“底物抑制”現(xiàn)象。如果顆粒繼續(xù)增大，活性的變化將變緩，選擇性的改變依然很小113。傳統(tǒng)的Lindlar催化劑114采用Pb為助劑，Tschan等發(fā)現(xiàn)115以Pd81Si19為催化劑時(shí)，Pb對(duì)于選擇性的調(diào)控不如有機(jī)物，在有機(jī)物中含 S化合物的作用最為明顯。但是這個(gè)催化體系的高選擇性也僅僅出現(xiàn)在炔醇底物低轉(zhuǎn)化率的情況下116，這也是很多催化體系的常見問題，即轉(zhuǎn)化率較高的時(shí)候過加氫難以控制，這對(duì)于實(shí)際生產(chǎn)并不是一個(gè)很好的選擇。工業(yè)上乙炔半加氫使用的是PdAg催化劑117，Kiwi-Minsker等118發(fā)現(xiàn)Ag的加入可使得Pd催化炔醇半加氫的選擇性由78%增加到93%。此外，Zn或者ZnO是另一類研究較多的助劑，早在1972年就有專利介紹可溶性Zn化學(xué)物可以提高 Pd催化炔醇加氫的選擇性直至 100%119。Okhlopkova等120采用溶膠-凝膠法，以F127為模板，合成了PdZn/TiO2催化劑，該催化劑在炔醇轉(zhuǎn)化率 95%的情況下，烯醇選擇性可達(dá) 81.5%–88.9%，要明顯高于傳統(tǒng)浸漬法得到的催化劑。最近本課題組先是發(fā)現(xiàn) Pd/mpg-C3N4對(duì)于苯乙炔加氫到苯乙烯有著很好的選擇性121，隨后又合成了PdZn/CN@ZnO催化劑，發(fā)現(xiàn)它在炔醇選擇性加氫方面有很好的性能(圖23)122。CN和ZnO存在一種協(xié)同作用可以提升反應(yīng)活性，在高溫還原條件下，由于Zn物種的遷移會(huì)形成PdZn合金相，理論計(jì)算說明Zn可以堵住Pd顆粒的邊角位，影響底物、產(chǎn)物及中間態(tài)的吸附，從而增加了選擇性。Bonrath等123–125開發(fā)了一種核殼式的載體，內(nèi)核是含大量 Fe的合金結(jié)構(gòu)，外面包裹一層氧化物(ZnO或者Al2O3及其混合物)，并將Pd或者PdM(M是另一種金屬)負(fù)載其上用于炔醇的半加氫。Grjaznov等126設(shè)計(jì)了一種含有PdRu合金的膜催化劑，目標(biāo)產(chǎn)物烯醇的產(chǎn)率可達(dá)96%–99%，優(yōu)勢(shì)在于無需催化劑的分離和回收。

圖22 Pd納米晶催化炔醇加氫的尺寸效應(yīng)112Fig. 22 Size effect in hydrogenation of alkynol catalyzed by Pd nanocrystals 112.

反應(yīng)B目前有乙酰乙酸酯法和甲氧基丙烯法兩種127。以芳樟醇(也稱哪醇)為例，乙酰乙酸酯法(圖24)是將芳樟醇與乙酰乙酸酯(通常是乙酰乙酸甲酯，雙烯酮也可作為酯化試劑)發(fā)生酯交換反應(yīng)，產(chǎn)生乙酰乙酸芳樟酯，隨后該酯發(fā)生 Carroll重排128生成香葉基丙酮。Carroll重排通常采用Ru的配合物為催化劑，尤其是涉及到手性合成的時(shí)候129–131。Bizet等132提出了由堿催化的 SN2-脫羧的串聯(lián)反應(yīng)機(jī)理。De Castro等133研究了一系列Lewis酸催化Carroll重排的性能，發(fā)現(xiàn)異丙醇鋁是最優(yōu)的催化劑。Oost等134指出異丙醇鋁催化該反應(yīng)的選擇性高達(dá)97.4%，產(chǎn)率有93%。而甲氧基丙烯法(圖 24，也被稱為Saucy-Marbet反應(yīng))是將芳樟醇與甲氧基丙烯反應(yīng)生成芳樟醇的甲氧基丙烯醚，隨后該醚發(fā)生Claisen重排生成香葉基丙酮。Claisen重排反應(yīng)只需簡(jiǎn)單地加熱到200 °C左右即可發(fā)生反應(yīng)，周環(huán)[3,3]-σ遷移重排是被廣為接受的一種機(jī)理。這里涉及的反應(yīng)都是研究多年的有機(jī)反應(yīng)，簡(jiǎn)單易行。Saucy-Marbet反應(yīng)也可以直接以炔醇為原料進(jìn)行反應(yīng)135，只是產(chǎn)物中多出一個(gè)雙鍵，對(duì)后續(xù)步驟影響不大，卻無需炔醇半加氫反應(yīng)，提高了反應(yīng)效率。

圖23 (a，b)Pd Zn/CN@ZnO的HRTEM圖像；(c)幾種Pd催化劑的炔醇加氫催化活性；(d)幾種Pd催化劑催化炔醇加氫的選擇性122Fig. 23 (a, b) HRTEM images of Pd Zn/CN@ZnO;(c) TOF values of alkynol hydrogenation by Pd-based catalysts; (d) Selectivity of alkynol hydrogenation by Pd-based catalysts 122.

圖24 烯醇丙酮化反應(yīng)的兩條路徑Fig. 24 Two alternative pathway from linalool to geranylacetone.

3.3 其它工藝

除了上述主流工藝方法外，采用 C5原料構(gòu)筑異植物醇也是研究較多的方法之一，包括異戊二烯、異戊醛、1-氯-3甲基-2丁烯等。異戊二烯可二聚也可三聚，形成的物質(zhì)與二甲基亞胺反應(yīng)后水解可得甲基酮這一構(gòu)筑異植物醇的中間體(圖25)136,137。異戊醛則可以直接和丙酮發(fā)生羥醛縮合生成6-甲基-3-庚烯-2-酮這一中間體138。1-氯-3甲基-2丁烯可與4-甲基-3-戊烯-2-酮發(fā)生反應(yīng)，隨后產(chǎn)物與乙炔發(fā)生乙炔化反應(yīng)，再進(jìn)行半加氫，最后經(jīng)過重排可得甲基酮類物質(zhì)(圖26)139。但該類反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生大量含鹵廢水處理困難，對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，因此難以投入實(shí)際生產(chǎn)。以上反應(yīng)都可以在保留局部反應(yīng)基團(tuán)的基礎(chǔ)上進(jìn)行一定程度的底物拓展，使用碳鏈更長(zhǎng)的底物進(jìn)行反應(yīng)140–142。醛類物質(zhì)和鹵代物都可以由α-烯烴轉(zhuǎn)化而來143。醛類物質(zhì)反應(yīng)后得到的酮都會(huì)含有C＝C，這就需要后續(xù)的加氫步驟144，Kramer等145采用醛和丙酮反應(yīng)，使用負(fù)載型Pd催化劑，載體為MgO和Al2O3的混合物，在一定氫氣壓力下，可以一步得到飽和的甲基酮。加入催化劑可以大大提高目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性，否則會(huì)存在很多原料的自縮合產(chǎn)物。

圖25 異戊二烯法制備香葉基丙酮的合成路線Fig. 25 One method from isoprene to geranylacetone.

圖26 以1-氯-3甲基-2丁烯為原料制備6,10-二甲基-6,9-十一碳二烯-2-酮的合成路線Fig. 26 One method from 1-chlorine-3-methyl-2-butene to 6,10-dimethyl-6,9-undecadiene-2-one.

Teles等146開發(fā)了如圖27所示的合成路線，以 3,7-二甲基-2-辛烯-1-醇為原料，先后經(jīng)歷酯交換、重排、Claisen-Schmitt反應(yīng)、選擇性加氫等4個(gè)步驟可以得到植酮。這樣要比同樣以C10芳樟醇為原料的工藝步驟簡(jiǎn)單。

松節(jié)油法可利用松節(jié)油為原料，先轉(zhuǎn)化為芳樟醇，再轉(zhuǎn)化到異植物醇。松節(jié)油是松屬植物分泌的松脂經(jīng)過蒸餾得到的揮發(fā)油，約含有60%的α-蒎烯和 30%的 β-蒎烯。早在 1976年，美國(guó) SCM Glidden率先開發(fā)了由 α-蒎烯制備芳樟醇的工藝路線(圖28)，并于1982年正式投產(chǎn)147。芳樟醇可通過前述方法得到香葉基丙酮。其實(shí)在松節(jié)油的成分中也含有少量的月桂烯，β-蒎烯直接熱裂解也可得到月桂烯148，如圖29所示月桂烯可經(jīng)由香葉基氯得到香葉基丙酮，或者經(jīng)由橙花基氯得到橙花基丙酮149,150，也可直接與丙酮亞胺反應(yīng)后水解得到香葉基丙酮或橙花基丙酮137。

圖27 以3,7-二甲基-2-辛烯-1-醇為原料制備植酮的合成路線Fig. 27 One method from 3,7-dimethyl-2-octene-1-ol to phytone.

圖28 α-蒎烯制備芳樟醇的工藝路線Fig. 28 One method from α-pinene to linalool.

圖29 以月桂烯為原料制備香葉基丙酮或橙花基丙酮的合成路線Fig. 29 One method from myrcene to geranylacetone or nerylacetone.

美國(guó)Amyris公司最近開發(fā)了一種生物法，采用改造酵母可以將糖類以及乙醇轉(zhuǎn)化為多種類異戊二烯類物質(zhì)，其中包括法尼烯這種生產(chǎn)異植物醇的中間體151–154。

4 生育酚的制備

以TMHQ和異植物醇為原料合成生育酚本質(zhì)上是Friedel-Crafts烷基化和脫水縮合反應(yīng)的串聯(lián)過程，這兩個(gè)反應(yīng)都是研究多年的有機(jī)反應(yīng)，是酸催化的反應(yīng)，B酸和L酸皆可，室溫至200 °C均可。如圖30所示，呋喃環(huán)的形成和異植物醇的直接脫水是兩個(gè)主要的副反應(yīng)。而且產(chǎn)生的水會(huì)毒化某些L酸催化劑，為了盡量避免副反應(yīng)發(fā)生提高生育酚的產(chǎn)率，可以采用將異植物醇的溶液滴加到TMHQ溶液中的方法。該反應(yīng)常用的催化體系有金屬鹵化物、含氟強(qiáng)酸兩類物質(zhì)，但它們都存在分離困難，污染嚴(yán)重等缺點(diǎn)，近年來陽離子交換樹脂在該領(lǐng)域內(nèi)逐漸受到關(guān)注155。

ZnCl2/HCl是一類傳統(tǒng)催化體系156,157，它面臨的主要問題是回收困難、對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重、污染大等。固載在一定程度上可以緩解這些難題158。最近Kemnitz等159,160采用溶膠-凝膠法將甲醇鎂和異丙醇鋁與HF的水溶液混合加熱得到表面羥基化的MgF2和AlF3，表面羥基的數(shù)量直接決定了這些材料的酸性種類和強(qiáng)度。在MgF2的體系中，羥基竟然可以表現(xiàn)出B酸性，而非通常MgO上的堿性，可能是由于F與羥基的氫鍵作用。這種B酸性質(zhì)的羥基可以有效地催化TMHQ和異植物醇的縮合。但是羥基過多就會(huì)導(dǎo)致堿性的出現(xiàn)，使得催化活性下降。異丙醇鋁在50%的HF水溶液中反應(yīng)得到的AlF3-50表現(xiàn)出最好的催化性能，生育酚的產(chǎn)率達(dá)到99.9%以上。純相MgF2和AlF3都沒有催化活性，這表明反應(yīng)的起始步驟并不是由L酸催化。該課題組161隨后又證實(shí)了AlF3的催化性能要明顯優(yōu)于MgF2。目前這種金屬氟化物催化體系的制備成本較高，但其突出的催化性能使得它們具有一定的應(yīng)用潛力。

圖30 TMHQ和異植物醇的縮合反應(yīng)(實(shí)箭頭代表主反應(yīng)，虛箭頭代表副反應(yīng))Fig. 30 Condensation of TMHQ and isophytol (solid arrow represent main reaction and dashed arrows denote side reactions).

含氟強(qiáng)酸是另一類研究較多的催化體系。它既可以是質(zhì)子酸162,163，也可是其對(duì)應(yīng)的金屬鹽164,165。該體系的一大特點(diǎn)是可以通過改變基團(tuán)的種類來調(diào)控催化劑的酸性，具體可分為―OH、―NH、―CH三種類型的B酸，它們對(duì)應(yīng)的金屬鹽又可表現(xiàn)出很強(qiáng)的L酸性。Bonrath等166,167發(fā)現(xiàn)―NH和―CH型B酸(圖31)可以有效地催化TMHQ和異植物醇的縮合，產(chǎn)物的最高產(chǎn)率可達(dá)94.5%。隨后他們又制備了上述幾種B酸對(duì)應(yīng)的金屬鹽，生育酚的產(chǎn)率保持在91%–94%之間168。Yamamoto等169對(duì)比了HOTf、HNTf2、C6F5CHTf2的B酸強(qiáng)弱，以及它們對(duì)應(yīng)的三甲基硅化物的L酸強(qiáng)弱，得出B酸強(qiáng)弱順序?yàn)镠OTf ＞ HNTf2＞ C6F5CHTf2，L酸強(qiáng)弱順序?yàn)镸e3Si[C6F5CHTf2] ＞ Me3SiNTf2＞ Me3SiOTf，在催化活性方面，L酸和B酸的差別并不大，除Me3SiOTf外生育酚產(chǎn)率都在90%以上，但是由L酸催化副產(chǎn)物更少，得到的產(chǎn)品純度更多，其中Me3Si[C6F5CHTf2]催化得到的產(chǎn)品純度高達(dá)99.2%。Coman等170先制備了不同比例的Sn摻雜的介孔硅，隨后將Tf基團(tuán)吸附其上得到SnTf-MCM-41和SnTf-UVM-7兩種催化劑，它們都表現(xiàn)出很強(qiáng)的L酸性，催化TMHQ和異植物醇縮合反應(yīng)中TMHQ的轉(zhuǎn)化率高達(dá)98%，生育酚選擇性為94%，最重要的是它分離簡(jiǎn)單，性能較為穩(wěn)定。含氟強(qiáng)酸類催化劑的活性和選擇性都很高，較高的成本是其大規(guī)模應(yīng)用的最大障礙。

圖31 -NH型和-CH型含氟強(qiáng)酸的結(jié)構(gòu)及制備方法167Fig. 31 Structure and preparation of perfluorinated imide and perfluorinated methide 167.

強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂在水解、酯化、縮合及烷基化反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)良的催化性能。而且催化劑易于回收利用，具有很廣闊的應(yīng)用前景。其中聚苯乙烯型Amberlyst 15和全氟磺酸樹脂Nafion 50是最具代表性、應(yīng)用最廣泛的兩類陽離子交換樹脂。Bonrath等171將Amberlyst 15和Nafion 50應(yīng)用于TMHQ和異植物醇的縮合反應(yīng)中，生育酚的產(chǎn)率在75%–92%之間，溶劑的影響較為明顯，在碳酸丙烯酯中產(chǎn)率最高，Amberlyst 15和Nafion 50分別為90%和92%。而且催化性能穩(wěn)定，經(jīng)歷3個(gè)循環(huán)，產(chǎn)率幾乎不變。隨后他們又將Nafion 50負(fù)載于多孔二氧化硅上，這樣可以很好地分散酸性位點(diǎn)，使得催化活性有所提升，采用碳酸丙烯酯為溶劑，異植物醇的轉(zhuǎn)化率在95%以上，生育酚的產(chǎn)率為92%，而且催化活性與溶劑的極性緊密相連96。Wang等172制備了不同負(fù)載量(5%、13%、20% (w))Nafion/SiO2納米復(fù)合材料，并將它們應(yīng)用于TMHQ和異植物醇的縮合反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)使用5% (w)Nafion/SiO2時(shí)，異植物醇的轉(zhuǎn)化率為98.4%，生育酚的選擇性約為100%。隨著負(fù)載量增加到20% (w)時(shí)，轉(zhuǎn)化率和選擇性都明顯下降很多，而且選擇性不到20%。分析表明負(fù)載后的Nafion催化劑酸位位點(diǎn)得以分散，所以催化劑活性會(huì)比Nafion本體高出一個(gè)數(shù)量級(jí)，負(fù)載后酸性的減弱有利于提高選擇性，然而隨著負(fù)載量增加，酸性逐漸增強(qiáng)，甚至恢復(fù)到Nafion本體的酸性，再輔以較高的傳質(zhì)，使得副反應(yīng)大大加快，導(dǎo)致極低的生育酚選擇性。

雜多酸和離子液體也被用于生育酚的合成。使用磷鎢酸和硅鎢酸時(shí)，產(chǎn)品中生育酚的純度都可以達(dá)到90%以上173。Xing等174發(fā)現(xiàn)磺酸基功能化的離子液體可用于生育酚的制備，最高收率可達(dá)94.3%。離子液體最重要的一個(gè)特點(diǎn)是具有反應(yīng)介質(zhì)和催化劑的雙重功能，而且反應(yīng)較為綠色，但其作為一種新興的催化劑，合成復(fù)雜，成本高。此外，硅鋁分子篩兼?zhèn)浒l(fā)達(dá)的孔道結(jié)構(gòu)和較強(qiáng)的酸性175，在生育酚合成領(lǐng)域內(nèi)也有著很大的應(yīng)用前景。

除了催化劑外，溶劑也是生育酚合成體系至關(guān)重要的一環(huán)176。目前來看，在多數(shù)催化體系中，碳酸丙烯酯或者含有碳酸丙烯酯的混合溶劑是最佳的選擇。近年來，對(duì)于超臨界CO2以及離子液體的研究也取得不錯(cuò)的成果177,178。超臨界CO2需要較為苛刻的反應(yīng)條件，而且它對(duì)TMHQ的溶解度不高，因此應(yīng)用受到了限制。

5 結(jié)論和展望

近年來，維生素E的市場(chǎng)需求急劇增加，合成維生素E占據(jù)市場(chǎng)總量的80%以上，開發(fā)合成維生素E的高效途徑具有重大意義。維生素E主要由TMHQ和異植物醇縮合而來，該過程主要涉及酸催化的烷基化反應(yīng)。TMHQ的主要由間甲苯酚先后經(jīng)歷鄰位甲基化、氧化、加氫得來，近幾年以丙酮縮合產(chǎn)物異氟爾酮為原料的合成路線受到廣泛關(guān)注。異植物醇合成路線中的一個(gè)關(guān)鍵中間體是甲基庚烯酮，乙炔-丙酮法和丙酮-異丁烯-甲醛法是構(gòu)筑甲基庚烯酮的常用方法，而炔醇選擇性加氫是最為關(guān)鍵的一步，如何提高烯醇的選擇性將是提升維生素E產(chǎn)量的重中之重。在開發(fā)維生素E合成路線的過程中應(yīng)該根據(jù)當(dāng)?shù)卦瞎?yīng)情況、政府政策等合理選擇最合適的工藝。

縱觀整個(gè)合成工藝，有三點(diǎn)需要特別關(guān)注：(1)工藝中涉及多個(gè)酸催化的反應(yīng)，目前來看質(zhì)子酸催化活性很高，但難以分離，易腐蝕設(shè)備，造成環(huán)境污染，因此多項(xiàng)研究集中于固體酸催化劑的開發(fā)，但如何提高固體酸的活性和選擇性以及固載酸催化劑的活性組分流失問題已經(jīng)成為工作的重點(diǎn)；(2) 在TMHQ的制備過程中存在氧化反應(yīng)，氧化反應(yīng)的選擇性最為關(guān)鍵，以氧氣或空氣為氧化劑，發(fā)展高效、高選擇性、低污染的氧化催化劑是今后的主要發(fā)展方向；(3) 炔醇的選擇性加氫是異植物醇合成中最為重要的一個(gè)反應(yīng)，如何在保證高轉(zhuǎn)化率的前提下提升烯醇的選擇性尤為關(guān)鍵。

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