趙 雪，齊 笑，趙娟萍，張秋樾，王艷宏，李偉男

0 引言

靜電吸附法是一種僅靠物理作用而非化學(xué)手段的載藥、修飾方法。其機(jī)制可簡(jiǎn)單地概括為在靜電引力的作用下，帶不同電荷離子或基團(tuán)間的相互吸引，使得異種電荷離子或基團(tuán)相互結(jié)合[1]。采用靜電吸附法載藥及修飾遞藥載體時(shí)，制備條件溫和，不需要使用有機(jī)溶劑，且簡(jiǎn)單易行，無(wú)需用到超聲等設(shè)備，避免了基因等藥物在制備過(guò)程中受到的超聲波對(duì)其結(jié)構(gòu)的破壞和制劑的溶劑殘留問(wèn)題[2]。近年來(lái)，在制劑載藥、遞藥系統(tǒng)載體修飾及醫(yī)用膜材料的改性領(lǐng)域方面，靜電吸附法受到了越來(lái)越多的關(guān)注。本文對(duì)近年來(lái)靜電吸附法在載藥、遞藥系統(tǒng)載體的修飾及醫(yī)用材料表面性質(zhì)的改變的應(yīng)用進(jìn)行初步闡述。

1 靜電吸附法包載藥物

相比于靜電吸附法，常見的載藥方法，如溶劑揮發(fā)法[3]、薄膜分散法[4]和乳化法[5]等均會(huì)造成有機(jī)試劑的殘留問(wèn)題。靜電吸附法載藥時(shí)，藥物是通過(guò)與載異種電荷的載體結(jié)合制成載藥的納米?；蚓酆夏z束等，無(wú)需用到有機(jī)溶劑，因此不會(huì)造成有機(jī)試劑的殘留。同時(shí)，靜電吸附法還具有操作簡(jiǎn)便、制備的載藥制劑穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。

1.1 載基因藥物 最常見的基因藥物是核酸類藥物，在核酸水平(RNA或DNA)上發(fā)揮作用，但由于裸露的基因易被體內(nèi)的物質(zhì)如酶類降解和破壞，往往不能產(chǎn)生有效的治療效果；且細(xì)胞膜的負(fù)電荷性使本身帶負(fù)電的基因藥物很難靠近并穿過(guò)，因此，這類藥物必須借助基因載體將其安全有效地遞送到細(xì)胞中[6]。靜電吸附法已成為基因載體擔(dān)載基因的主要方法之一。

殼聚糖(Chitosan,CS)是一種帶陽(yáng)離子的高分子堿性多糖聚合物，在稀酸溶液中解離后帶正電荷。蘇丹等[7]研究證明，殼聚糖溶于酸性水溶液后，能直接與帶負(fù)電荷的基因藥物通過(guò)靜電作用結(jié)合，聚集形成納米粒。體外實(shí)驗(yàn)證明，該納米粒能跨越細(xì)胞膜負(fù)電荷性屏障，將小分子干擾RNA(siRNA)帶入到體外培養(yǎng)的細(xì)胞內(nèi)，且能抵抗核酸酶的降解，有效保護(hù)siRNA分子，從而提高細(xì)胞的轉(zhuǎn)染率。宗莉等[8]同樣采用靜電吸附法制備了攜載編碼膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的抗動(dòng)脈粥樣硬化DNA疫苗的CS納米粒，該納米粒攜載質(zhì)粒DNA (pDNA)進(jìn)入細(xì)胞，使基因能有效表達(dá)且能延長(zhǎng)疫苗與黏膜作用時(shí)間，從而提高細(xì)胞對(duì)疫苗的攝取率。陽(yáng)離子固體脂質(zhì)納米粒通過(guò)靜電作用能與帶負(fù)電的DNA結(jié)合成陽(yáng)離子固體脂質(zhì)納米粒/DNA(SLNs-DNA)二元復(fù)合物。劉春喜等[9]利用復(fù)乳法選用陽(yáng)離子表面活性劑十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)作為電荷調(diào)節(jié)劑制備空白的陽(yáng)離子固體脂質(zhì)納米粒，然后通過(guò)靜電吸附法制備陽(yáng)離子固體脂質(zhì)納米粒/DNA復(fù)合物，結(jié)果證明，該二元復(fù)合物能將DNA導(dǎo)入胞內(nèi)，體外轉(zhuǎn)染效率較高，且通過(guò)對(duì)比該二元復(fù)合物和裸DNA在脫氧核糖核酸酶Ⅰ(DNase Ⅰ)溶液中的降解情況，證明該復(fù)合物對(duì)pDNA有很好的保護(hù)作用。體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該復(fù)合物在48 h時(shí)釋藥量占總量的79.4%，可以預(yù)計(jì)其具有緩釋能力。

聚乙二醇嵌段共聚樹枝狀聚賴氨酸陽(yáng)離子功能大分子(PEG-b-dendritic PLL)可以作為基因載體通過(guò)靜電作用吸附負(fù)電性的pDNA分子形成穩(wěn)定的膠束。崔亮等[10]采用液相多肽合成法制備PEG-b-dendritic PLL，在不同N/P設(shè)計(jì)比值條件下(N為陽(yáng)離子載體表面氨基的量，P為DNA中磷酸基的物質(zhì)的量)，將PEG-b-dendritic PLL與pDNA進(jìn)行混合，制備得到PEG-b-dendritic PLL載體/pDNA復(fù)合物。瓊脂糖凝膠電泳實(shí)驗(yàn)證明，PEG-b-dendritic PLL作為基因載體對(duì)DNA具有較強(qiáng)的吸附能力，有利于提高基因轉(zhuǎn)染率的實(shí)現(xiàn)。

透明質(zhì)酸(HA)是廣泛存在于生物體內(nèi)的一種帶負(fù)電荷多糖[11]。張璐等[12]依次利用靜電吸附法制備三元復(fù)合物siRNA/PAMAM/HA，該三元復(fù)合物在瓊脂糖凝膠電泳實(shí)驗(yàn)中無(wú)siRNA滲漏，表明復(fù)合物能完全地吸附siRNA，且在含核糖核酸酶(RNase)的條件下，2 h后凝膠板上仍有明亮的條紋，說(shuō)明復(fù)合物能有效地保護(hù)siRNA分子。細(xì)胞毒性試驗(yàn)證明，HA對(duì)PAMAM的修飾有效降低了PAMAM的細(xì)胞毒性。在細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)中，HA包覆量在25%時(shí)，復(fù)合物攝取量達(dá)到最大，有效提高了基因的遞送。

1.2 載化學(xué)藥物 小分子抗癌藥存在許多問(wèn)題，如水溶性差、體內(nèi)代謝快、生物半衰期短、選擇性低、對(duì)正常組織毒性大、藥物利用率低等問(wèn)題[13]。采用靜電吸附法，同樣用于遞藥系統(tǒng)包載小分子抗癌藥，如阿霉素、紫杉醇等，其載藥性能良好，且能有效地解決上述存在的問(wèn)題。

阿霉素(DOX)是臨床常用的抗癌藥物，其分子結(jié)構(gòu)中含有氨基，可以通過(guò)靜電吸附作用與羧基、硫酸基結(jié)合。熊微等[14]利用DOX為模型藥物，考察含羧基的丙烯酸納米凝膠(PNA)和含硫酸基的β-硫酸乙基酯納米凝膠(PNS)通過(guò)靜電吸附載藥的能力。載DOX的納米凝膠經(jīng)過(guò)在水溶液中24 h的釋放實(shí)驗(yàn)，其水溶液中未檢測(cè)出含有DOX，證明其吸附效果良好。納米凝膠粒徑均一，通過(guò)計(jì)算載藥量和包封率，結(jié)果顯示，納米凝膠的載藥性能好。

聚乙烯亞胺(PEI)的分子結(jié)構(gòu)中含有大量的氨基，呈正電性，帶正電的PEI可以通過(guò)靜電吸附法吸附負(fù)電性抗癌藥物，形成靜電復(fù)合物[15-16]。DOX在體內(nèi)傳遞過(guò)程中對(duì)正常組織毒副作用大，用具有酸敏感性的烏頭酸酐修飾，得到帶負(fù)電荷的抗癌小分子藥物烏頭酸酐-阿霉素(CAD)，能使DOX在正常組織中釋放量達(dá)到最小。關(guān)秀文等[17]利用正電性的PEI靜電吸附負(fù)電性的抗癌小分子藥物CAD，形成帶正電的復(fù)合物；進(jìn)一步利用pH響應(yīng)的電荷翻轉(zhuǎn)的共聚物聚乙丙交醋共聚物(PELG)對(duì)PEI/CAD進(jìn)行遮蔽，形成在正常組織中傳遞時(shí)帶負(fù)電的三元復(fù)合物載藥體系。而到達(dá)酸性腫瘤區(qū)域時(shí)，該復(fù)合物發(fā)生電荷翻轉(zhuǎn)，使該遞藥體系帶正電即可被腫瘤細(xì)胞吸附內(nèi)吞，隨后觸發(fā)酸敏感的釋放藥物行為，降低了整個(gè)傳遞過(guò)程中藥物對(duì)正常組織的毒副作用，減少了藥物的流失，發(fā)揮療效。類似的陽(yáng)離子大分子聚合物還有聚酰胺-胺(PAMAM)[18]、聚賴氨酸(PLL)[19]和聚β-氨基酯[20]等。

1.3 基因藥物與化學(xué)藥物共同包載 與傳統(tǒng)的基因藥物或化學(xué)藥物單獨(dú)傳遞體系相比，基因藥物和化學(xué)藥物的共遞送可以在較低的劑量下達(dá)到協(xié)同或者疊加的治療效果，提高藥物利用率，而且能一定程度上降低藥物的毒副作用。

和厚樸酚具有較好的抗腫瘤活性，裴希為等[21]發(fā)現(xiàn)，和厚樸酚與siRNA的協(xié)同效應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制效果良好，通過(guò)包載和厚樸酚和siRNA，可以達(dá)到藥物與基因的共遞送作用。其首先利用聚乙二醇(PEG)修飾的陽(yáng)離子脂質(zhì)體，通過(guò)疏水作用包載疏水性和厚樸酚，制備陽(yáng)離子和厚樸酚脂質(zhì)體，再通過(guò)靜電吸附作用包載帶負(fù)電的siRNA，構(gòu)建共遞送和厚樸酚與siRNA的陽(yáng)離子脂質(zhì)體。凝膠電泳實(shí)驗(yàn)表明，在適當(dāng)?shù)腘/P下，載和厚樸酚的陽(yáng)離子脂質(zhì)體通過(guò)靜電吸附作用對(duì)siRNA可以完全包載。其既能發(fā)揮siRNA對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)蛋白表達(dá)的特異性沉默作用，又能提高和厚樸酚對(duì)腫瘤新生血管相關(guān)的多個(gè)靶點(diǎn)的活性，從而獲得更好的抗腫瘤治療作用。

多西紫杉醇(DTX)是一種疏水性抗癌藥物，Zheng等[22]利用化學(xué)合成的兩親性聚乙二醇-聚賴氨酸-聚亮氨酸(PEG-PLL-PLLeu)多肽聚合物物理包封疏水性藥物DTX制備帶正電的載DTX聚合物膠束，經(jīng)靜電作用將siRNA包封于膠束內(nèi)，即得到DTX和siRNA的共載膠束。凝膠阻滯實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，DXT和siRNA能有效地結(jié)合在載體上。細(xì)胞攝取和內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)證明DXT和siRNA可以實(shí)現(xiàn)同時(shí)傳遞，使藥物達(dá)到更好的療效。

2 靜電吸附法對(duì)遞藥載體進(jìn)行修飾

腫瘤靶向治療已經(jīng)成為目前腫瘤治療的研究熱點(diǎn)，遞藥載體通過(guò)靜電吸附結(jié)合具有靶向作用的靶頭物質(zhì)，使遞藥載體具有靶向作用，增加藥物定向富集到靶部位的能力，改善藥物在體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性，發(fā)揮藥物的最大療效。

微泡造影劑作為一種新型的藥物載體，在腫瘤治療中可以攜帶藥物到達(dá)腫瘤組織，具有很好的靶向性[23]。付赤學(xué)等[24]將自制帶負(fù)電荷的脂膜氟烷脂質(zhì)體微泡造影劑[25]與抗αvβ3單克隆抗體混合，改變反應(yīng)體系的pH值，利用靜電吸附法，制備親黑色瘤的靶向超聲造影劑。結(jié)果表明，靜電吸附法能夠使抗體和微泡結(jié)合。體外尋黑色素瘤試驗(yàn)表明，攜帶抗αvβ3單克隆抗體的微泡與黑色素瘤細(xì)胞結(jié)合的數(shù)目明顯比普通微泡多，證明其具有良好的靶向性。卞愛娜等[26]同時(shí)應(yīng)用交聯(lián)法和吸附法制備微泡造影劑。交聯(lián)法不僅操作繁瑣，且所制微泡與靶細(xì)胞結(jié)合效果并不理想。而靜電吸附法可以使抗人肝細(xì)胞癌單克隆抗體HAb18牢固地結(jié)合到脂質(zhì)體微泡表面，操作簡(jiǎn)便，且通過(guò)花環(huán)形成實(shí)驗(yàn)[27]證明其具有特異的靶向作用。此法與交聯(lián)法比較具有成本低、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)時(shí)間短、對(duì)微氣泡具有很好的保護(hù)作用等優(yōu)點(diǎn)。

轉(zhuǎn)鐵蛋白(Transferrin,Tf)是一種單鏈糖基化球蛋白，含4個(gè)帶負(fù)電荷的唾液酸基團(tuán)，可以通過(guò)靜電作用與藥物直接吸附。在腫瘤組織表面存在大量的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，為轉(zhuǎn)鐵蛋白作為藥物載體提供了可能[28]。Duzgunes等[29]先利用1,2 二油烯氧基-三甲氨基丙烷[1,2-dioleoyl-3-trimethy-lammonium-propane (chloride salt),DOTAP]和二油酰基磷脂酰乙醇胺(1,2-Dioleyl-s Glycero-3-Phosphoeth anolamine,DOPE)制備陽(yáng)離子脂質(zhì)體，將轉(zhuǎn)鐵蛋白在室溫下通過(guò)靜電引力直接吸附在陽(yáng)離子脂質(zhì)體表面。經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)比，含Tf的脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染宮頸癌(HeLa)細(xì)胞株的效果優(yōu)于不含Tf的脂質(zhì)體，證明其具有一定靶向性。

3 改變復(fù)合物的性質(zhì)

聚醚砜(PES)是一種綜合性能良好的材料，已被廣泛作為制造醫(yī)用膜(如血液透析膜、血液分離膜、氧合器膜等)的原料，但其血液相容性不能滿足臨床應(yīng)用的要求。王靈輝等[30]通過(guò)共混含叔氨側(cè)基的PES，得到表面含叔氨基團(tuán)的PES膜，經(jīng)過(guò)季胺化處理得到陽(yáng)離子膜，再通過(guò)靜電吸附將陰離子的肝素分子固定在膜表面，得到肝素化的PES膜。通過(guò)通量測(cè)試裝置測(cè)試純水通量和牛血清蛋白(BSA)通量，對(duì)比肝素化前后的PES膜，肝素化后蛋白質(zhì)溶液通量明顯增大，同時(shí)水通量的恢復(fù)率高達(dá)72.2%。說(shuō)明肝素化后的PEI具有良好的抗蛋白吸附能力。復(fù)鈣化時(shí)間評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)表明，在復(fù)鈣化23 min時(shí)，肝素化后的PEI凝血性能是肝素化前的5倍，說(shuō)明PEI經(jīng)過(guò)肝素化后，血液相容性得到了改善。

聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)是一種可降解的高分子有機(jī)化合物，廣泛應(yīng)用于制藥、醫(yī)用工程材料[31]等領(lǐng)域。但在探索其載藥微球制備工藝時(shí)，發(fā)現(xiàn)其釋藥初期速度過(guò)快。王芳等[32]利用靜電吸附法，用殼聚糖對(duì)PLGA進(jìn)行表面修飾。體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，第1小時(shí)的釋放量由56.03%下降到25.64%，表明經(jīng)過(guò)殼聚糖修飾后的PLGA載藥微球的釋放初期的突釋性得到了改善，藥物釋放的時(shí)間延長(zhǎng)。但由于殼聚糖是聚陽(yáng)離子電解質(zhì)，易吸附蛋白，激活血小板，會(huì)導(dǎo)致血栓形成，限制了其在血液接觸材料方面的應(yīng)用。宮銘等[33]利用靜電吸附的方式，將含有磷酰膽堿聚陰離子的甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿-甲基丙烯酸二元共聚物[poly(MPC-co-MA),PMA]吸附在殼聚糖表面，根據(jù)X射線光電子能譜(XPS)和原子力顯微鏡(AFM)的觀察結(jié)果顯示，改性后的殼聚糖顯著降低了對(duì)血小板的黏附，抗凝血性能也顯著提高，表明成功獲得了仿細(xì)胞外層膜結(jié)構(gòu)的涂層表面，從而改善了殼聚糖膜的血液相容性。

4 展望

近年來(lái)，靜電吸附法在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用越來(lái)越多，此種制備方法簡(jiǎn)單，條件溫和，載藥性能好，并使控釋藥物具有一定靶向作用，有望在生物相容性材料、藥物控釋體系、藥物載體等方面得到更多的應(yīng)用。目前已經(jīng)上市的DC BeadTM微球和SAP微球就是利用離子間的靜電吸附作用來(lái)負(fù)載藥物，且臨床效果良好。但此種方法也有一定的弊端，載藥量小、負(fù)載的藥物種類少等問(wèn)題仍需進(jìn)一步探討與研究。

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