秦 誼 張 敉 向 誠(chéng) 戴偉鋒 何 靜 賈慶明 李寶才 ?

1 昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 昆明 650500

2 昆明理工大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院 昆明 650500

腐植酸（Humic Acid，HA）作為一類天然大分子有機(jī)弱酸混合物，在自然界的土壤、水體中廣泛存在，是腐殖質(zhì)最重要的組成部分[1，2]。形成腐植酸的原始材料主要是植物殘?bào)w，需經(jīng)過(guò)微生物分解與轉(zhuǎn)化以及一系列的地球化學(xué)作用和過(guò)程[3，4]。腐植酸在植物殘?bào)w形成煤炭的中間產(chǎn)物（泥炭、褐煤）中含量最高[5]。因富含羧基、酚羥基、芳環(huán)等結(jié)構(gòu)，腐植酸也被認(rèn)為是一種復(fù)雜的酚酸類物質(zhì)[6～8]。腐植酸的相對(duì)分子量范圍一般從幾百到幾萬(wàn)，按分子量大小及溶解性不同，又可分為黃腐酸、棕腐酸及黑腐酸3個(gè)部分[3]。一般認(rèn)為，黃腐酸（Fulvic Acid，F(xiàn)A）是腐植酸類物質(zhì)中相對(duì)分子量較小、溶解度最好、生物活性往往也最高的部分，其既含有小分子物質(zhì)也含有大分子物質(zhì)，氧化程度高，活性官能團(tuán)多，易被植物或人體吸收利用，在化學(xué)組成和功能上均最具代表性[3，9]。腐植酸類物質(zhì)成分復(fù)雜、結(jié)構(gòu)多樣，官能團(tuán)多、極性強(qiáng)，分子量大、分布廣，這些化學(xué)特性使其表現(xiàn)出眾多優(yōu)良的理化性質(zhì)和生物活性，特別是藥理活性突出，在中國(guó)很早就被人們用來(lái)治療多種疾病，其在醫(yī)藥上的應(yīng)用歷史十分久遠(yuǎn)[3]。本文就近20年來(lái)國(guó)內(nèi)學(xué)者在礦物源腐植酸醫(yī)藥研究方面的進(jìn)展做一概述，涉及醫(yī)藥應(yīng)用的有效性研究、安全性研究、質(zhì)量控制研究、面臨的問(wèn)題等幾個(gè)方面。更早一點(diǎn)的相關(guān)研究，已有很多文獻(xiàn)進(jìn)行了總結(jié)和介紹[3，10，11]，本文就不再贅述。

1 國(guó)內(nèi)醫(yī)藥應(yīng)用歷史

在古代，腐植酸的醫(yī)藥應(yīng)用主要以使用富含該類物質(zhì)的礦物為主。人們自發(fā)以腐植酸治療疾病的文獻(xiàn)記載最早可追溯至唐代（柳宗元《答崔黯書》），距今已有1200多年的歷史。到引入《雞峰普濟(jì)方》（宋?張銳）、《儒門事親》（金?張從正）、《本草綱目》（明?李時(shí)珍）等中醫(yī)藥經(jīng)典至少已有800多年的歷史。所使用的礦物有土炭、石炭、烏金石、鐵炭、井底泥、腐木等，它們絕大部分是煤炭或成煤物質(zhì)，治療的疾病涉及疼痛、出血、腹瀉、瘡毒、燙傷、骨傷等等。明清以來(lái)，烏金石已成為一味傳統(tǒng)中藥，以煤炭入藥臻于成熟。到了現(xiàn)代，人們開始從褐煤、泥炭或風(fēng)化煤中提取腐植酸類物質(zhì)直接治療疾病或進(jìn)行科學(xué)研究。特別是上世紀(jì)七八十年代，在國(guó)家主管部門的重視和領(lǐng)導(dǎo)下，國(guó)內(nèi)幾十家醫(yī)療單位和大專院校紛紛投入力量，對(duì)腐植酸開展了大量的藥理學(xué)、生理學(xué)、毒理學(xué)及臨床應(yīng)用研究。這段時(shí)期是中國(guó)腐植酸現(xiàn)代醫(yī)藥研究與應(yīng)用的第一個(gè)繁榮期，積累了大量寶貴的臨床試驗(yàn)與應(yīng)用資料和基礎(chǔ)研究資料，為我國(guó)腐植酸的醫(yī)藥應(yīng)用奠定了科學(xué)基礎(chǔ)[3]。九十年代以后，國(guó)內(nèi)的腐植酸醫(yī)藥研究逐漸步入了低潮，但仍有個(gè)別科研院所在“堅(jiān)守陣地”。進(jìn)入新世紀(jì)以來(lái)，隨著現(xiàn)代科研技術(shù)和分子生物學(xué)等學(xué)科的迅猛發(fā)展，以及國(guó)家對(duì)醫(yī)藥健康事業(yè)的重視，腐植酸的醫(yī)藥研究與應(yīng)用又煥發(fā)出了別樣的活力與光彩。

2 有效性研究

“安全、有效、質(zhì)量可控”是藥品的三大基本要素，也是腐植酸醫(yī)藥研究要闡明的三大目標(biāo)。從上個(gè)世紀(jì)五十年代至本世紀(jì)初，國(guó)內(nèi)外這幾十年的基礎(chǔ)研究及臨床實(shí)踐基本肯定了腐植酸類物質(zhì)在抗炎、抗?jié)儭⒅篂a、止血、抗菌、抗病毒、提高免疫力、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等方面的藥效和作用。就之前的研究來(lái)說(shuō)，腐植酸的有效性更多地表現(xiàn)在其對(duì)皮膚或機(jī)體粘膜系統(tǒng)的作用。例如，用于治療皮膚表面疾?。ㄆふ?、銀屑病、魚鱗癬、濕疹、皰疹、燒燙傷）、消化疾?。c胃炎、腸胃潰瘍、腹瀉、消化道出血）、婦科疾?。幍姥?、宮頸炎、外陰白斑）等[3]。其中，對(duì)消化系統(tǒng)的作用最為確切、突出，也最為實(shí)用。目前國(guó)內(nèi)僅有的兩類腐植酸上市藥品——腐植酸顆粒（片）和烏金口服液，主要也是作用于消化系統(tǒng)。在之前研究的基礎(chǔ)上，近年來(lái)腐植酸的有效性研究不斷深入，且以其易吸收部位（黃腐酸）的研究為主導(dǎo)，并在治療疾病種類上有所拓展，特別是在人類重大和多發(fā)疾病，如糖尿病、癌癥、艾滋病、心腦血管疾病等的防治和藥理研究方面顯示出了新的活力。

2.1 降血糖

研究發(fā)現(xiàn)腐植酸類物質(zhì)及它們的鹽不僅具有降血糖的藥理作用，而且還能夠在一定程度上治療或抑制糖尿病引發(fā)的一些并發(fā)癥。李寶才等[12]研究了黃腐酸及其鈉鹽對(duì)正常小鼠的血糖和糖尿病小鼠血糖、甘油三酯、總膽固醇以及口服葡萄糖耐量的影響，結(jié)果顯示黃腐酸及其鈉鹽具有降血糖及改善脂質(zhì)代謝的作用，不同產(chǎn)地樣品的降血糖活性有所差異；認(rèn)為其降糖機(jī)制可能是通過(guò)激活己糖激酶等酶的活性促進(jìn)糖轉(zhuǎn)化，或者通過(guò)清除氧自由基減輕對(duì)胰島β細(xì)胞的破壞。李月梅[13]通過(guò)給小鼠注射四氧嘧啶造成Ⅱ型糖尿病模型，考察了黃腐酸鈉和腐植酸鈉對(duì)糖尿病小鼠血糖的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，尋甸黃腐酸鈉、尋甸腐植酸鈉、峨山腐植酸鈉均能不同程度降低血清中血糖濃度、增強(qiáng)小鼠的糖耐量，推測(cè)其可能是通過(guò)對(duì)有氧氧化過(guò)程中的多種酶的調(diào)節(jié)，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)及周圍組織、靶器官對(duì)糖的利用來(lái)達(dá)到快速降血糖的效果。

袁明霞等[14]從形態(tài)學(xué)和功能學(xué)兩個(gè)方面研究了河南鞏義風(fēng)化煤黃腐酸鈉對(duì)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病的治療作用及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)給予黃腐酸鈉治療的糖尿病鼠，其血糖含量沒(méi)有顯著變化，但視網(wǎng)膜組織超微結(jié)構(gòu)變化有明顯改善（未達(dá)到正常對(duì)照組水平），提示黃腐酸鈉雖不能從根本上預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生，但對(duì)病變的進(jìn)展有一定抑制作用；并認(rèn)為該抑制作用的產(chǎn)生可能與黃腐酸鈉維持血漿t-PA與PAI-1之間的動(dòng)態(tài)平衡、改善纖溶活性有關(guān)。在另一項(xiàng)研究中，袁明霞等[15]通過(guò)觀察不同濃度水平高糖環(huán)境對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)黃腐酸鈉可抑制高糖誘導(dǎo)的ICAM-1過(guò)量表達(dá)，對(duì)糖尿病大血管病變可能具有積極干預(yù)作用。宋美利等[16]通過(guò)臨床療效觀察，發(fā)現(xiàn)胰島素與腐植酸鈉聯(lián)合用藥對(duì)糖尿病足潰瘍的治療效果良好，可以縮短治療時(shí)間，增加療效。

從以上這些研究不難發(fā)現(xiàn)，對(duì)于腐植酸類物質(zhì)的降血糖作用，不同樣品的表現(xiàn)或不同學(xué)者的研究結(jié)論是有諸多差異的，這在腐植酸其他藥理活性的研究結(jié)果中往往也有所體現(xiàn)。腐植酸是結(jié)構(gòu)復(fù)雜的有機(jī)弱酸混合體系，加之礦源、產(chǎn)地、生產(chǎn)工藝的不同，其化學(xué)組分、結(jié)構(gòu)特性、雜質(zhì)組成等存在較大差異，很容易導(dǎo)致其表現(xiàn)出的藥理功能在種類或強(qiáng)弱上有較大區(qū)別。提示礦源的道地性、制備純化工藝的標(biāo)準(zhǔn)化、含量或理化檢測(cè)及活性評(píng)價(jià)方法的統(tǒng)一等因素對(duì)腐植酸醫(yī)藥研究及開發(fā)意義重大。

2.2 醒酒、保肝

畢艷艷等[17]通過(guò)對(duì)小鼠預(yù)防性灌胃不同濃度的經(jīng)過(guò)純化的云南尋甸黃腐酸，研究其醒酒作用及機(jī)制，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示黃腐酸具有明顯縮短小鼠醉酒時(shí)間及降低血漿中乙醇濃度的作用，且效果強(qiáng)于“海王金樽”；黃腐酸具有防醉和醒酒作用，其機(jī)制可能是所含的多種含氧官能團(tuán)能夠參與氧化還原反應(yīng)，激活乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶；同時(shí)還可能與豐富的羧基乙醇發(fā)生酯化反應(yīng)，使乙醇經(jīng)其他路徑代謝掉，從而降低其在血漿中的濃度。該研究團(tuán)隊(duì)又采用酒精性肝損傷模型，以云南峨山、尋甸和昭通三地精制的黃腐酸為樣品，進(jìn)一步考察了黃腐酸對(duì)酒精性肝損傷的保護(hù)作用及機(jī)制[18]，結(jié)果證實(shí)黃腐酸可明顯提高肝組織中超氧化物歧化酶活性并降低丙二醛含量，還可降低血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的活性；同時(shí)病理切片顯示，黃腐酸使肝組織損傷程度有所減輕。雖然產(chǎn)地和劑量對(duì)結(jié)果有一定影響，但并不改變黃腐酸對(duì)小鼠酒精性肝損傷的保護(hù)作用，該作用可能是通過(guò)減少生物膜脂質(zhì)過(guò)氧化和清除自由基來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

洪宇明等[19]通過(guò)肝缺血/再灌期（I/R）給予藥物預(yù)處理動(dòng)物模型來(lái)探索了不同藥物、不同給藥途徑防治肝臟I/R期損傷的方法，發(fā)現(xiàn)黃腐酸鈉可提高正常肝臟微循環(huán)，明顯改善肝缺血/再灌注后微循環(huán)障礙，認(rèn)為黃腐酸鈉是預(yù)防肝缺血/再灌注損傷的優(yōu)秀保肝藥物。余江洪等[20]通過(guò)四氯化碳橄欖油造成肝硬化大鼠模型，觀察術(shù)前施用黃腐酸鈉對(duì)模型動(dòng)物缺血再灌注損傷的作用，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃腐酸鈉通過(guò)減少血漿中ET-1、TNF-α、IL-6含量，減輕微循環(huán)障礙，改善肝細(xì)胞灌流，從而對(duì)肝細(xì)胞起到保護(hù)作用；無(wú)明顯的毒副作用。提示黃腐酸鈉是一個(gè)很有前途的臨床藥物，有利于避免醋酸潑尼松龍大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用帶來(lái)的不良反應(yīng)。在之后進(jìn)一步的研究中，該研究團(tuán)隊(duì)又發(fā)現(xiàn)黃腐酸鈉對(duì)大鼠肝臟纖維化病變具有明顯的抑制作用，推測(cè)其機(jī)制可能與黃腐酸鈉的活血化瘀及細(xì)胞保護(hù)作用有關(guān)[21]。高金崗等[22]觀察了小鼠在添加黃腐酸飼養(yǎng)19周后肝酶組織的化學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組肝細(xì)胞內(nèi)琥珀酸脫氫酶、單胺氧化酶和肝巨噬細(xì)胞內(nèi)酸性磷酸酶的活性均有不同程度的增強(qiáng)，表明黃腐酸在促進(jìn)肝細(xì)胞的物質(zhì)代謝和增強(qiáng)肝生物轉(zhuǎn)化功能等方面有一定的作用。

以上這些研究提示，黃腐酸具有開發(fā)成為一種新型醒酒保肝藥物的巨大潛力。

2.3 對(duì)心腦血管的作用

人們很早就發(fā)現(xiàn)，改善機(jī)體血液微循環(huán)是腐植酸類物質(zhì)實(shí)現(xiàn)抗炎、抗?jié)儭⒄{(diào)節(jié)免疫、抗血栓等藥理作用的重要途徑[23]。比如，之前提到的黃腐酸鈉保護(hù)大鼠肝缺血/再灌期（I/R）的肝功能[19]及肝硬化大鼠肝缺血再灌注的損傷[20]，就是最好的例子。劉馳等[24]在研究黃腐酸鈉對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷炎癥反應(yīng)的作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)黃腐酸鈉能明顯改善血腦屏障通透性，減輕腦水腫，減輕白細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而減輕腦缺血再灌注損傷的炎癥反應(yīng)，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)該損傷的保護(hù)。

楊靜等[25～27]采用HUVEC體外模型和雞胚絨毛尿囊膜（CAM）體內(nèi)模型評(píng)價(jià)了來(lái)自云南三個(gè)產(chǎn)地的黃腐酸鈉（SF）對(duì)血管新生的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)云南峨山SF和云南尋甸SF在低濃度下均能促進(jìn)血管生成，隨著濃度的增加血管生成則受到抑制，尋甸SF比峨山SF表現(xiàn)的更為有效；而云南昭通的SF在低濃度時(shí)對(duì)血管新生無(wú)促進(jìn)作用，但高濃度時(shí)則表現(xiàn)出抑制作用。該項(xiàng)研究的結(jié)果進(jìn)一步證明了礦源產(chǎn)地等因素對(duì)腐植酸藥理活性研究的重大影響，也表明腐植酸的作用機(jī)制可能是一個(gè)典型的多成分、多靶點(diǎn)、多因素作用的過(guò)程。

另外，畢艷艷[28]考察了黃腐酸及其鈉鹽對(duì)糖尿病小鼠血液中糖類、甘油三酯、總膽固醇的影響，發(fā)現(xiàn)黃腐酸及其鈉鹽不僅具有降血糖的功能，還具有改善糖尿病小鼠脂質(zhì)代謝的作用，這可能對(duì)預(yù)防和治療糖尿病人心腦血管并發(fā)癥具有重要意義。但在李月梅[13]的研究中，黃腐酸鈉無(wú)論是對(duì)高血脂模型小鼠還是對(duì)糖尿病模型小鼠，均無(wú)明顯的降血脂作用。

2.4 抗人體免疫缺陷病毒（HIV ）

從上世紀(jì)六十年代開始，國(guó)內(nèi)外大量的研究證實(shí)了腐植酸類物質(zhì)的抗病毒活性，其對(duì)皰疹病毒、流感病毒、口蹄疫病毒、牛痘病毒、人乳頭瘤病毒等多種類病毒均有抑制作用[3，29，30]。進(jìn)入新世紀(jì)以來(lái)，伴隨著人們對(duì)攻克艾滋病的殷切期盼，醫(yī)藥科研工作者自然將目光投向了神奇的腐植酸類物質(zhì)。但國(guó)內(nèi)在腐植酸治療艾滋病或其并發(fā)癥領(lǐng)域的研究乏善可陳。筆者目前只在周霞萍等[31]申報(bào)的一項(xiàng)專利中見到國(guó)內(nèi)學(xué)者關(guān)于黃腐酸改性物提高HIV感染小鼠免疫力的研究?jī)?nèi)容，而國(guó)外在該領(lǐng)域則有較多的報(bào)道。

van Rensburg C E J等[32]通過(guò)濕法氧化煙煤制備了一種氧化腐植酸鹽，發(fā)現(xiàn)它可以通過(guò)干擾病毒進(jìn)入細(xì)胞時(shí)的CD4結(jié)合和V3環(huán)介導(dǎo)步驟來(lái)抑制HIV-1對(duì)MT-2細(xì)胞的感染；同時(shí)還進(jìn)行了氧化腐植酸鹽在HIV感染病人中的口服臨床實(shí)驗(yàn)，證實(shí)其在短期內(nèi)具有極好的安全性[33]。Kotwal G J[34，35]在其綜述文章中介紹了一種名為Secomet V的廣譜抗病毒制劑，被證實(shí)主要活性成分為黃腐酸，其可能是通過(guò)與糖或脂質(zhì)部分或兩者的包膜表面糖蛋白相互作用而阻斷了病毒對(duì)細(xì)胞的侵入。研究人員認(rèn)為黃腐酸應(yīng)該同石榴汁一樣可以中和包括HIV在內(nèi)的各種包膜病毒，是一種極具發(fā)展?jié)摿Φ陌げ《局泻突衔铮‥VNCs）；而體液中的EVNCs可以中和血流中的病毒，并引發(fā)機(jī)體對(duì)中和后的病毒顆粒的免疫應(yīng)答，從而促進(jìn)潛在的保護(hù)性免疫的發(fā)展[36]。Karamov E等[37]利用 PBMC、MDM、DC、Caco-2、HEC-1A等細(xì)胞株評(píng)估了腐植酸的抗HIV活性及其與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）或凝集素蛋白（LP）組合的協(xié)同潛力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，除了PBMC和DC細(xì)胞株不明顯外，在其他細(xì)胞株上均體現(xiàn)了較好的抗HIV-1活性，同時(shí)可以增強(qiáng)NRTI和LP的抗病毒作用，且自身的細(xì)胞毒性較低，那么開發(fā)腐植酸成為治療HIV感染的安全高效藥物可能具有不錯(cuò)的前景。

Khaitov M R等[38]考察了一種名為Olipifat的藥物在體外抑制HIV復(fù)制的能力，該藥物是一種化學(xué)合成的腐植酸衍生物。研究結(jié)果表明，Olipifat對(duì)疊氮胸苷敏感或耐藥型HIV分離株均具有顯著的抑制作用，且具有劑量依賴性。此外，Olipifat與疊氮胸苷合用還可以產(chǎn)生協(xié)同作用增強(qiáng)彼此的抗HIV活性。Zhernov Y[39]為尋找新型的抗HIV藥物，分別對(duì)腐植酸、黃腐酸和棕腐酸的抗HIV功效進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示，3種樣品都有不同程度的抗病毒活性，其中黃腐酸的活性最弱。它們的抗病毒活性表現(xiàn)在HIV融合、DNA到RNA的逆轉(zhuǎn)錄以及病毒DNA整合到宿主細(xì)胞基因組的多個(gè)階段。腐植酸類物質(zhì)的低細(xì)胞毒性和高抗HIV活性表明這類物質(zhì)具有開發(fā)成安全有效的抗HIV藥物的巨大潛力。Zhernov Y V等[40]利用完整的HIV-1復(fù)制系統(tǒng)驗(yàn)證了一種腐植酸陰離子聚合物對(duì)實(shí)驗(yàn)性HIV-1病毒株的抑制作用，并通過(guò)結(jié)構(gòu)-活性分析揭示了該聚合物中多個(gè)特征結(jié)構(gòu)與其抗病毒活性之間相互關(guān)系，認(rèn)為該腐植酸陰離子聚合物是開發(fā)具有多模式抗HIV活性和低細(xì)胞毒性藥物的優(yōu)秀前體。

2.5 抗腫瘤

腐植酸對(duì)腫瘤的治療作用及其抗腫瘤藥理研究一直較為引人矚目。國(guó)內(nèi)上世紀(jì)七八十年代進(jìn)行的大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)了腐植酸類物質(zhì)對(duì)人機(jī)體具有抗腫瘤作用，特別是對(duì)甲狀腺瘤、食管癌前病變、宮頸癌前病變的治療作用明顯。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果卻很復(fù)雜，受到樣品種類、來(lái)源、藥理模型、癌癥種類等因素的影響較大。但整體來(lái)說(shuō)，腐植酸抑制個(gè)別種類癌癥的作用是明確的。當(dāng)時(shí)很多研究者認(rèn)為腐植酸類物質(zhì)沒(méi)有細(xì)胞毒作用，不是直接作用于癌細(xì)胞，而是通過(guò)提高機(jī)體免疫能力來(lái)實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤作用[3]。筆者認(rèn)為該類觀點(diǎn)或許有一定道理，畢竟前文所述的腐植酸改善微循環(huán)、促血管新生的活性，很明顯對(duì)腫瘤細(xì)胞或組織的生長(zhǎng)是有利的。然而進(jìn)入新世紀(jì)以來(lái)，得益于現(xiàn)代生物學(xué)、藥理學(xué)及其研究技術(shù)的快速發(fā)展，國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)腐植酸類物質(zhì)的抗癌活性及機(jī)制有了更深入系統(tǒng)的研究，也得到了很多新的發(fā)現(xiàn)，包括一些可能會(huì)改變以往觀念的成果。

楊靜[27]采用MTT法考察了不同產(chǎn)地黃腐酸鈉（SF）對(duì)HUVEC、人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549和人食管癌細(xì)胞株KYSE510增殖的影響，發(fā)現(xiàn)云南峨山SF和云南尋甸SF在低濃度下均能不同程度地促進(jìn)3種細(xì)胞的增殖，高濃度時(shí)卻對(duì)細(xì)胞增殖均產(chǎn)生抑制作用，也就是說(shuō)SF對(duì)兩類不同的細(xì)胞產(chǎn)生了相同的作用規(guī)律。而HUVEC的增殖與血管新生相關(guān)，那么SF對(duì)血管新生和癌細(xì)胞生長(zhǎng)這兩方面的作用及其關(guān)聯(lián)性就很值得更深入的研究。類似的現(xiàn)象在其他學(xué)者的研究成果中也可以看到。臺(tái)灣學(xué)者Ting H C等[41]將腐植酸與三氧化二砷聯(lián)用，研究了它們對(duì)人宮頸腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的影響；結(jié)果顯示在用高濃度的兩種藥物共同處理人宮頸癌HeLa或SiHa細(xì)胞時(shí)，對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用明顯增強(qiáng)，然而較低濃度時(shí)卻可以輕微增加細(xì)胞的活力，推測(cè)其作用途徑很可能是激活了ROS介導(dǎo)的細(xì)胞損傷和細(xì)胞凋亡。在對(duì)相關(guān)機(jī)制的進(jìn)一步研究中[42]，研究人員還發(fā)現(xiàn)用低濃度的腐植酸和三氧化二砷單獨(dú)或共同處理SiHa細(xì)胞，可以顯著增加其活性氧量、谷胱甘肽水平、細(xì)胞增殖、遷移能力和MMP-2的表達(dá)，提示暴露于低濃度的三氧化二砷和腐植酸環(huán)境中可能會(huì)促進(jìn)宮頸癌的發(fā)展。該研究團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)研究[43]也發(fā)現(xiàn)腐植酸對(duì)小鼠表皮JB6 Cl41細(xì)胞的腫瘤轉(zhuǎn)化具有一定促進(jìn)作用，且該促進(jìn)作用由活性氧的生成介導(dǎo)。

人們發(fā)現(xiàn)一些結(jié)直腸癌（CRC）患者的血清抵抗素水平很高，猜測(cè)抵抗素可能在CRC的發(fā)生發(fā)展中起到某種積極作用。Huang W S等[44]在考察血清抵抗素對(duì)CRC內(nèi)皮細(xì)胞粘附的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，抵抗素能促進(jìn)HCT-116細(xì)胞粘附到HUVEC上，而黃腐酸可以顯著抑制抵抗素的這種作用，從而表現(xiàn)出抗結(jié)直腸癌的活性。Yang H L等[45]采用人早幼粒白血病HL-60細(xì)胞，研究了腐植酸誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)腐植酸誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞凋亡與線粒體內(nèi)細(xì)胞色素c的釋放及Bax蛋白的水平有關(guān)；腐植酸通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制了HL-60細(xì)胞的增殖及生長(zhǎng)。Miao Z H等[46]將腐植酸鈉開發(fā)成一種用于光誘導(dǎo)光聲成像和光熱療法的光療藥物，純化的膠體腐植酸鈉顯示出高達(dá)76.3%的高光熱轉(zhuǎn)換效率，遠(yuǎn)高于現(xiàn)有的大多數(shù)光熱劑，通過(guò)腫瘤內(nèi)注射實(shí)現(xiàn)了對(duì)HeLa腫瘤的高效光熱消融，并且在細(xì)胞和動(dòng)物水平顯示出超低毒性的特點(diǎn)，該項(xiàng)研究擴(kuò)大了傳統(tǒng)上腐植酸在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用范圍。陳瑨等[47]以黃腐酸和有機(jī)錫化合物為原料，合成了多個(gè)新的有機(jī)錫化合物，大部分都表現(xiàn)出較好的體外抗腫瘤活性，表明通過(guò)化學(xué)合成制備腐植酸的衍生物不失為一種獲得新抗腫瘤藥物的有效策略。楊光等[48，49]將黃腐酸與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合成功構(gòu)建轉(zhuǎn)鐵蛋白介導(dǎo)黃腐酸靶向載藥體系，黃腐酸小分子到達(dá)腫瘤細(xì)胞內(nèi)后被釋放，實(shí)現(xiàn)了黃腐酸的靶向載運(yùn)過(guò)程，為腐植酸類物質(zhì)治療腫瘤提供了一種新的給藥方式和思路。

從以上的一系列研究不難看出，腐植酸類物質(zhì)其實(shí)是可以直接作用于癌細(xì)胞的，比如誘導(dǎo)其凋亡，即對(duì)部分類型的癌細(xì)胞具有一定的細(xì)胞毒作用，不一定都通過(guò)提高機(jī)體免疫能力來(lái)實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤活性，這也為腐植酸抗腫瘤機(jī)制的研究及抗癌藥物的研發(fā)提供了一些新的思考和借鑒。

2.6 腐植酸營(yíng)養(yǎng)元素化合物

對(duì)于現(xiàn)今越來(lái)越多生活方式不健康的人來(lái)說(shuō)，食用對(duì)癥的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑不失為一種健康有效的調(diào)節(jié)方法。人們對(duì)這類保健品的需求日漸增大，相關(guān)的市場(chǎng)也越來(lái)越火爆。而腐植酸類物質(zhì)與Ca、Fe、Zn、Se、I這些人體必需的營(yíng)養(yǎng)元素結(jié)合（暫且稱它們?yōu)椤案菜釥I(yíng)養(yǎng)元素化合物”）作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑或者相應(yīng)缺乏癥的治療藥物，具有天然的巨大優(yōu)勢(shì)。王懷亮[50，51]等嘗試合成了腐植酸鋅和腐植酸硒，并對(duì)這兩種腐植酸營(yíng)養(yǎng)元素化合物生物學(xué)效應(yīng)、生理功能和藥用價(jià)值及潛在意義與前景進(jìn)行了評(píng)述。2008年美國(guó)研發(fā)了一款名為BLK黑水的功能飲料[52]，主要成分就是黃腐酸加多種礦物質(zhì)元素，一經(jīng)上市就受到了美國(guó)人們的熱捧，目前在亞馬遜購(gòu)物平臺(tái)售價(jià)約￥50元/瓶，也受到了很多中國(guó)消費(fèi)者的青睞。筆者認(rèn)為，對(duì)腐植酸營(yíng)養(yǎng)元素化合物相關(guān)的藥品、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、保健品等的開發(fā)，可能是腐植酸醫(yī)藥研發(fā)及實(shí)現(xiàn)藥品上市的一個(gè)好的突破點(diǎn)。

3 安全性研究

在肯定了腐植酸類物質(zhì)良好藥理活性的同時(shí)，也必須對(duì)其毒理學(xué)性質(zhì)進(jìn)行探討。腐植酸類物質(zhì)的安全性一直是人們擔(dān)心的問(wèn)題，也是其醫(yī)藥研發(fā)必須回答的重大問(wèn)題。在國(guó)內(nèi)腐植酸醫(yī)藥研究興起之初的二三十年里，大部分的臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究均直接或間接地展示了該類物質(zhì)在安全性上的優(yōu)勢(shì)。一般認(rèn)為，腐植酸的急性毒性很低，小鼠靜脈注射或腹腔注射LD50在100至500 mg/kg的范圍，口服達(dá)5000 mg/kg以上，大劑量注射給藥時(shí)偶有不良反應(yīng)；慢性毒性也不大，大量長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)很少見到毒性反應(yīng)；腐植酸的毒性差異與其來(lái)源密切相關(guān)；其遺傳毒理學(xué)的研究也表明通常情況下多數(shù)腐植酸不具三致性[3]。最近的十多年里，國(guó)內(nèi)對(duì)腐植酸安全性的研究并不多見，且得到的結(jié)果與前人的研究成果也大體一致。

于長(zhǎng)青等[53，54]對(duì)礦物源黃腐酸的急性毒性、長(zhǎng)期毒性和遺傳毒性分別進(jìn)行了試驗(yàn)。結(jié)果顯示：（1）大小鼠的灌服劑量為5000 mg/kg，經(jīng)1周觀察無(wú)臨床中毒癥狀，未見死亡；（2）60天喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)：在200～5000 mg/kg體重劑量范圍內(nèi)對(duì)SD大鼠的食欲、飲水、增重、血液學(xué)指標(biāo)、生化指標(biāo)和病理學(xué)指標(biāo)無(wú)顯著影響；（3）Ames實(shí)驗(yàn)、小鼠骨髓細(xì)胞微核實(shí)驗(yàn)和精子畸形實(shí)驗(yàn)結(jié)果均為陰性，表明該礦物源黃腐酸沒(méi)有致突變作用。畢艷艷[28]使用昆明小鼠對(duì)黃腐酸的急性毒性和長(zhǎng)期毒性進(jìn)行了考察，給予5000 mg/kg的高劑量觀察14天未發(fā)現(xiàn)有小鼠死亡，同時(shí)長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)觀察3個(gè)月，給藥組小鼠體重增加明顯，內(nèi)臟器官與正常小鼠無(wú)差別。宋游行[55]研究了云南3個(gè)產(chǎn)地褐煤黃腐酸的線粒體毒性及一般安全性，發(fā)現(xiàn)3地黃腐酸對(duì)Fe2+-Vc系統(tǒng)誘導(dǎo)的小鼠肝線粒體腫脹均有很好的抑制作用，并呈明顯的量效關(guān)系，隨著黃腐酸濃度的增加可表現(xiàn)出對(duì)線粒體的保護(hù)作用。小鼠經(jīng)口急性毒性顯示3地黃腐酸的急性毒性最大劑量（MTD）分別為：峨山黃腐酸＞4000 mg/kg、昭通黃腐酸＞5000 mg/kg、尋甸黃腐酸＞ 4500 mg/kg，小鼠無(wú)死亡且體重增加。小鼠骨髓微核實(shí)驗(yàn)顯示3地黃腐酸對(duì)昆明小鼠沒(méi)有染色體畸變性；鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)結(jié)果也呈陰性。該研究表明，云南3個(gè)產(chǎn)地的褐煤黃腐酸不具備線粒體毒性，在急性毒性、三致毒性等方面都符合國(guó)家藥物安全性標(biāo)準(zhǔn)，這為以后云南褐煤黃腐酸在醫(yī)藥領(lǐng)域的安全利用提供了科學(xué)依據(jù)。

關(guān)于腐植酸直接致癌的報(bào)道[43，56]并不多見，然而有很多的研究也認(rèn)為低濃度的腐植酸環(huán)境可能存在促進(jìn)某些類型腫瘤發(fā)展的潛在風(fēng)險(xiǎn)[27，41，42]，但明顯這只針對(duì)已罹患癌癥的病人。這也與上世紀(jì)德國(guó)Kronberg等[57～59]的研究觀點(diǎn)類似，他們認(rèn)為腐植酸及其中間體可能既扮演致癌物的角色，又發(fā)揮抗癌藥的作用。另外，Shen C C等[60]在研究腐植酸對(duì)土壤中鎳和溴氰菊酯毒性的減毒效應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)中低濃度的腐植酸可以有效地防止蚯蚓的脂質(zhì)膜損傷，但高濃度時(shí)會(huì)對(duì)脂質(zhì)膜產(chǎn)生負(fù)面影響。

曾有很多報(bào)道認(rèn)為，大骨節(jié)病、烏腳病等地方性疾病的發(fā)生與腐植酸有關(guān)[61～64]。但劉軍蔚等[65]在考察大骨節(jié)病區(qū)糧食飼料、黃腐酸飲水單一及聯(lián)合干預(yù)對(duì)大鼠骨關(guān)節(jié)發(fā)育的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)黃腐酸并未引起大鼠骨關(guān)節(jié)的發(fā)育障礙，也不能加重病糧飼料對(duì)大鼠骨關(guān)節(jié)發(fā)育的影響。在對(duì)他人的相關(guān)研究進(jìn)行綜合分析后，劉軍蔚等[63]認(rèn)為黃腐酸作為唯一暴露因素時(shí)，動(dòng)物模型并沒(méi)有出現(xiàn)大骨節(jié)病的任何病變，而在病糧+黃腐酸暴露下卻出現(xiàn)了類似于大骨節(jié)病的病變，這種病變是病糧導(dǎo)致的還是病糧與黃腐酸相互作用的結(jié)果，其機(jī)制尚不明確。而黃腐酸與大骨節(jié)病的研究最早始于流行病學(xué)，也是水中有機(jī)物中毒學(xué)說(shuō)的理論基礎(chǔ)，但從目前的研究結(jié)果來(lái)看，其意見并不統(tǒng)一。

4 質(zhì)量控制研究

腐植酸作為藥品明顯區(qū)別于化學(xué)藥，而近于中藥、天然藥物或生化藥品。礦物類中藥或?yàn)踅鹗幕钚圆课换蛟S可以作為藥用腐植酸更準(zhǔn)確的定位。質(zhì)量控制研究及藥品標(biāo)準(zhǔn)的建立對(duì)指導(dǎo)其醫(yī)藥開發(fā)至關(guān)重要，而這方面正是當(dāng)前腐植酸醫(yī)藥領(lǐng)域最缺乏的。在實(shí)際的研發(fā)與應(yīng)用中不得不參考腐植酸肥料領(lǐng)域的質(zhì)量分析方法和模式，即理化指標(biāo)分析+含量測(cè)定（總腐植酸、游離腐植酸、黃腐酸等）[66，67]。但同化學(xué)藥的質(zhì)控相比，中藥、天然藥物或生化藥品質(zhì)控模式的核心或顯著特點(diǎn)應(yīng)是對(duì)其藥效或生物活性的評(píng)價(jià)和控制（相當(dāng)于單體化學(xué)藥的含量測(cè)定），藥用腐植酸的質(zhì)控在這方面幾近空白。當(dāng)然也有很多中藥可以用一個(gè)或多個(gè)活性成分來(lái)評(píng)價(jià)藥效，但對(duì)于腐植酸藥物來(lái)說(shuō)明顯不現(xiàn)實(shí)。作為一類成分復(fù)雜多變的天然有機(jī)混合物，腐植酸含量高不等于藥品藥效強(qiáng)。藥用腐植酸質(zhì)控方法或藥品標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀詳見表1。

表1 藥用腐植酸質(zhì)控方法或藥品標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀Tab.1 The present situation of quality control methods or drug standards for medicinal HA

在安全、有效的基礎(chǔ)上，藥用腐植酸的質(zhì)量控制研究一般應(yīng)包括以下內(nèi)容：原料來(lái)源及前處理，制備方法（工藝過(guò)程），性狀判別，定性檢驗(yàn)（理化性質(zhì)），定量檢驗(yàn)（含量或效價(jià)），雜質(zhì)或有害物質(zhì)檢驗(yàn)，特征圖譜（內(nèi)在均一性和穩(wěn)定性），貯藏運(yùn)輸條件，等等；在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中最終體現(xiàn)為來(lái)源、制法、性狀、鑒別、檢查等指標(biāo)。昆明理工大學(xué)李寶才教授帶領(lǐng)的課題組以藥用黃腐酸為主要研究對(duì)象，從原料煤分析及前處理、生產(chǎn)及純化工藝、理化分析及結(jié)構(gòu)表征、成分分析與特征圖譜研究、生物效價(jià)檢測(cè)方法等幾個(gè)方面對(duì)腐植酸類藥物質(zhì)控方法的建立進(jìn)行了系統(tǒng)的、持續(xù)的研究[68～81]?，F(xiàn)有的成果可以證明腐植酸類物質(zhì)完全可以做到質(zhì)量穩(wěn)定、可控，并提出了一種藥用腐植酸的質(zhì)量控制模式：來(lái)源控制+效價(jià)測(cè)定+特征圖譜+理化檢測(cè)。該模式包括以下內(nèi)容和原則：（1）來(lái)源控制包括原料來(lái)源和制備工藝的限定。腐植酸主要來(lái)自不可再生資源，建議采取礦源認(rèn)證制度，單個(gè)礦區(qū)的礦藏有限，顯著藥效也可能存在特殊性，可允許權(quán)威部門批準(zhǔn)多個(gè)合格原料產(chǎn)區(qū)，或根據(jù)顯著藥效的種類確定產(chǎn)區(qū)，區(qū)別于一般中藥道地產(chǎn)區(qū)的認(rèn)定。制備、純化方法的標(biāo)準(zhǔn)化相對(duì)來(lái)說(shuō)容易一些，但要求具有普適性。（2）以效價(jià)測(cè)定作為質(zhì)控模式的核心內(nèi)容，有助于突破腐植酸活性物質(zhì)基礎(chǔ)不明確的障礙！摒棄以“腐植酸含量測(cè)定”為中心的傳統(tǒng)質(zhì)控方法，實(shí)現(xiàn)“量”與“質(zhì)”合二為一！追求生物等效性，而非化學(xué)同質(zhì)性。（3）使用標(biāo)準(zhǔn)化的動(dòng)物模型或生化模型，對(duì)于活性類型具有針對(duì)性。（4）特征圖譜或其他化學(xué)成分辨別方法，用于來(lái)源識(shí)別和真假識(shí)別。（5）以實(shí)用性和針對(duì)性為原則優(yōu)選理化性質(zhì)指標(biāo)。（6）理化檢測(cè)和特征圖譜定性，重在控制；功效檢測(cè)定量，重在評(píng)價(jià)。

質(zhì)量控制研究一方面需為新藥研發(fā)服務(wù)，為擬上市藥劑建立藥品標(biāo)準(zhǔn)。另一方面，努力推動(dòng)腐植酸作為中藥、天然藥物或生化藥品進(jìn)入藥典，甚至爭(zhēng)取建立其國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，使腐植酸得到國(guó)內(nèi)及國(guó)際醫(yī)藥機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。因此，當(dāng)前中國(guó)藥用腐植酸質(zhì)量控制研究任重而道遠(yuǎn)。

5 面臨的問(wèn)題

綜上所述，當(dāng)前的基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)表明腐植酸類物質(zhì)大體上可以滿足藥品的三大基本要素：“安全、有效、質(zhì)量可控”，而且堪稱一種理想的基礎(chǔ)藥。但腐植酸的醫(yī)藥研發(fā)仍然存在諸多困難需要克服，仍有很多障礙需要跨越。

5.1 活性物質(zhì)基礎(chǔ)研究薄弱

物質(zhì)基礎(chǔ)是闡明藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的先決條件，但腐植酸的化學(xué)組成與分子結(jié)構(gòu)研究一直是一個(gè)沒(méi)有完全克服的難題?；钚晕镔|(zhì)基礎(chǔ)不明確，不僅影響藥理機(jī)制的研究，而且也給腐植酸質(zhì)控方法的建立帶來(lái)巨大障礙。腐植酸的結(jié)構(gòu)研究困境不止在于成分難以分離鑒定或難于準(zhǔn)確表征，還在于其化學(xué)組成及結(jié)構(gòu)特征的不穩(wěn)定、不確切，表現(xiàn)出一種暫態(tài)結(jié)構(gòu)特性。原料來(lái)源（煤炭種類、產(chǎn)地）、制備純化方法、樣品儲(chǔ)存環(huán)境或時(shí)間、分離鑒定手段等均會(huì)影響腐植酸的結(jié)構(gòu)分析或表征結(jié)果[6，78～82]。所以腐植酸的結(jié)構(gòu)研究需要?jiǎng)?chuàng)新性的思路與技術(shù)，不應(yīng)拘泥于一般天然藥物（植物藥）的活性物質(zhì)基礎(chǔ)研究模式，建立符合天然大分子混合物特點(diǎn)的結(jié)構(gòu)研究方法至關(guān)重要。目前，腐植酸類物質(zhì)的分子片段，可以通過(guò)核磁共振、紅外光譜、裂解質(zhì)譜等儀器分析手段獲得，故可以在亞分子水平上開展腐植酸類物質(zhì)活性官能團(tuán)組研究，進(jìn)一步探索腐植酸藥效機(jī)制。

5.2 藥理研究方向過(guò)于廣泛，機(jī)理研究不深入

藥品開發(fā)的方向取決于藥理活性，目前腐植酸藥理研究開展的方向較多。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，已報(bào)道的藥理作用達(dá)30余種，針對(duì)的具體病癥則更多。一方面，不利于抓住主要矛盾深入研究。另一方面，不同產(chǎn)地、來(lái)源的腐植酸，其具備的藥理作用的種類或強(qiáng)弱本身就有較大差異，所以相關(guān)研究結(jié)論也多種多樣，褒貶不一，甚至相互矛盾，這也容易給機(jī)制研究造成障礙。腐植酸類物質(zhì)所表現(xiàn)出來(lái)的諸如活血止血、抗癌致癌、促進(jìn)與抑制血管新生、治療骨傷與引發(fā)大骨節(jié)病等這些可能的“雙向作用”，亟待系統(tǒng)深入地研究和厘清。重視醫(yī)藥研究的針對(duì)性、深入性、系統(tǒng)性有利于提高腐植酸的“成藥性”及藥品適應(yīng)癥的確定。同時(shí)應(yīng)避免將腐植酸研發(fā)成包治百病的“萬(wàn)金油”，甚至是“神藥”，可選擇不同種類腐植酸普遍具有、作用明確的藥效方向，重點(diǎn)突破！

5.3 安全性研究尚不成熟

當(dāng)前的腐植酸毒理學(xué)研究成果，還不能完全打消人們對(duì)其醫(yī)藥開發(fā)應(yīng)用的疑慮。特別是對(duì)于那些可能存在的“雙向作用”及機(jī)制，需要深入、系統(tǒng)、全面的探索和研究。同時(shí)，還應(yīng)考慮原料種類、來(lái)源，制備、純化方法，藥劑型式、給藥方式等對(duì)腐植酸安全性的影響。

5.4 質(zhì)量控制是腐植酸醫(yī)藥研發(fā)一大瓶頸

目前醫(yī)藥用腐植酸缺乏國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，僅有的3個(gè)部頒標(biāo)準(zhǔn)是針對(duì)腐植酸相關(guān)的成方制劑的，而非腐植酸原料藥。科研單位或企業(yè)使用的質(zhì)控方法存在著諸多問(wèn)題，例如指標(biāo)的種類、要求及檢測(cè)方法差異巨大，甚至連腐植酸的內(nèi)涵或界定都沒(méi)有完全統(tǒng)一。特別是原料來(lái)源眾多，制備方法多樣。原料來(lái)源的不同可能造成成分、藥效的差異，即使制備方法、檢測(cè)方法相同，腐植酸含量的高低與藥品藥效強(qiáng)弱之間并無(wú)絕對(duì)的關(guān)系，沒(méi)有藥效的高含量是沒(méi)有意義的！物質(zhì)基礎(chǔ)不明給活性成分的含量測(cè)定造成障礙，而腐植酸藥理活性的多樣性、差異性也會(huì)給效價(jià)檢測(cè)帶來(lái)麻煩。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上現(xiàn)有的兩類成方制劑的質(zhì)控核心正是腐植酸或黃腐酸含量的測(cè)定，其藥品標(biāo)準(zhǔn)有頗多爭(zhēng)議和較大局限性[67，83]。藥用腐植酸質(zhì)量控制正面臨量而不準(zhǔn)、不關(guān)藥效的困局，因此實(shí)現(xiàn)量而又準(zhǔn)、關(guān)聯(lián)藥效、辨別真?zhèn)?、可控可評(píng)也正是腐植酸質(zhì)控研究工作者的愿景。

6 展望

總的來(lái)說(shuō)，腐植酸醫(yī)藥研發(fā)要想有快速、長(zhǎng)遠(yuǎn)的發(fā)展，需在藥理毒理的深入化系統(tǒng)化研究、創(chuàng)新性結(jié)構(gòu)研究模式構(gòu)建、特色質(zhì)控方法建立等方面著力，解決現(xiàn)有問(wèn)題，掃除障礙，突破瓶頸。醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)應(yīng)該循序漸進(jìn)，分步實(shí)施，由簡(jiǎn)單到復(fù)雜。從明確、顯著、普遍的藥效開始，由外用藥、醫(yī)療器械或保健品到內(nèi)服藥再到針劑。推動(dòng)腐植酸進(jìn)入藥典也可以先從推動(dòng)傳統(tǒng)中藥“烏金石”進(jìn)入藥典開始。這些工作無(wú)不需要發(fā)揮行業(yè)協(xié)會(huì)及國(guó)家部門的組織協(xié)調(diào)、統(tǒng)籌指導(dǎo)作用，最好組織多學(xué)科合作攻關(guān)，避免各自為戰(zhàn)、重復(fù)性研究。中華腐植酸醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展正迎來(lái)天時(shí)、地利、人和的大好時(shí)機(jī)。充分發(fā)揮腐植酸類物質(zhì)在醫(yī)藥領(lǐng)域的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，構(gòu)建腐植酸醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)體系，服務(wù)國(guó)家“健康中國(guó)戰(zhàn)略”，必然能為中華腐植酸醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)開啟新時(shí)代！

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