申文彬，白靜，陳素芳，劉會(huì)君，李國慶，王明昭，張瑞霞，蘇邵萍，王禹*

(解放軍371中心醫(yī)院：1心血管內(nèi)科，3腫瘤科，4財(cái)經(jīng)處，5藥械科，新鄉(xiāng) 453000；解放軍總醫(yī)院：2心血管內(nèi)科，6門診部干部診療科，北京 100853)

冠心病患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后使用雙聯(lián)抗血小板(阿司匹林+氯吡格雷)預(yù)防主要不良心血管事件(major adverse cadiovascular events，MACEs)的發(fā)生已成為一種經(jīng)典方法[1]。人群對(duì)阿司匹林藥物反應(yīng)的差異較小，發(fā)生阿司匹林藥物抵抗的概率較低[2]。然而，人群中約1/3冠心病患者存在氯吡格雷藥物抵抗現(xiàn)象[3]，造成人群對(duì)氯吡格雷藥物存在抵抗的原因很多，主要是氯吡格雷藥物代謝基因不同、是否為急性冠狀動(dòng)脈綜合征、是否合并糖尿病等因素[1,4-6]。文獻(xiàn)報(bào)道，與氯吡格雷藥物代謝相關(guān)基因的研究熱點(diǎn)有細(xì)胞色素P450基因超家族(cytochrome P450 proteins,CYP)、對(duì)氧磷酶1(paraoxonase 1，PON1)、人ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體B1(human ATP binding cassette transporter B1，ABCB1)等基因[6-8]。其中CYP基因多態(tài)性與氯吡格雷藥物抵抗相關(guān)性較強(qiáng)[1,9],CYP2C19基因野生型為CYP2C19*1，而CYP2C19*2或CYP2C19*3攜帶患者對(duì)氯吡格雷藥物抵抗的發(fā)生率明顯升高[4]。降低氯吡格雷藥物抵抗的方法有增加氯吡格雷藥物負(fù)荷劑量、維持劑量或更換為替格瑞洛等[10-12]。既往研究未明確何種方法的效果更優(yōu)，本研究針對(duì)慢代謝型患者使用雙倍氯吡格雷維持劑量與替格瑞洛兩者間的效果進(jìn)行探討。

1　對(duì)象與方法

1.1　研究對(duì)象

選取2014年6月至2016年9月解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科行PCI且CYP基因檢測(cè)結(jié)果為慢代謝型(CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3)患者205例[6]，隨機(jī)數(shù)字表法分為氯吡格雷組103例和替格瑞洛組102例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于18歲；行PCI且CYP2C19檢測(cè)結(jié)果為慢代謝型患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛過敏患者；不能持續(xù)口服雙聯(lián)抗血小板藥物達(dá)12個(gè)月者；同時(shí)服用華法林等抗凝藥物患者；估計(jì)腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<30 ml/(min·1.73m2)的患者；預(yù)期壽命<1年患者。

1.2　基因檢測(cè)

基因檢測(cè)由解放軍總醫(yī)院藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室承擔(dān)，方法為核酸芯片雜交法，檢測(cè)設(shè)備為BE-2.0生物芯片識(shí)度儀、BR-526-24全自動(dòng)雜交儀，由上海百傲科技有限公司生產(chǎn)。患者入院當(dāng)天抽取靜脈血3 ml，加入依地酸二鈉(ethylenediaminetetraacetate，EDTA)抗凝，按照外周血細(xì)胞DNA提取試劑盒步驟說明提取DNA后，瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)目的條帶。聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)儀擴(kuò)增后，按照核酸芯片雜交試劑盒步驟說明應(yīng)用DNA測(cè)序儀進(jìn)行基因測(cè)序，分析患者CYP2C19基因型。

1.3　冠狀動(dòng)脈造影及PCI

經(jīng)橈或股動(dòng)脈入路， 6F或7F動(dòng)脈鞘經(jīng)橈動(dòng)脈時(shí)動(dòng)脈鞘內(nèi)給予維拉帕米1 mg，造影后對(duì)狹窄血管進(jìn)行PCI，包括球囊擴(kuò)張、支架置入、血栓抽吸等。術(shù)中采用比伐蘆定或肝素抗凝。支架置入成功定義為殘余管腔狹窄<25%，無內(nèi)膜撕裂或夾層，PCI術(shù)后血流心肌梗死溶栓試驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI) 評(píng)分3級(jí)[3]。

1.4　PCI術(shù)后用藥

根據(jù)檢測(cè)結(jié)果按照美國食品和藥品管理局建議調(diào)整給藥劑量[6]。氯吡格雷組患者給予硫酸氫氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056410]300 mg負(fù)荷劑量，雙倍維持劑量150 mg/d，3個(gè)月后更改為75 mg/d；替格瑞洛組患者每天給予替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130020)180 mg負(fù)荷劑量，90 mg維持劑量，2次/d，所有患者使用雙聯(lián)抗血小板藥物時(shí)間均為12個(gè)月。并于12個(gè)月后進(jìn)行電話隨訪。

1.5　比較指標(biāo)

比較2組患者M(jìn)ACEs的發(fā)生。MACEs包括支架內(nèi)血栓、腦卒中、靶血管再次血運(yùn)重建、心源性死亡、再次發(fā)作胸痛、因胸痛再次入院治療。支架內(nèi)血栓:明確的支架內(nèi)血栓，由冠狀動(dòng)脈造影確認(rèn)。心源性死亡：由任何原因引起的因心臟導(dǎo)致的死亡，也包括未知原因死亡與PCI并發(fā)癥相關(guān)死亡。腦卒中：任何原因引起的缺血性或出血性事件導(dǎo)致局部神經(jīng)功能障礙，至少持續(xù)24 h。靶血管再次血運(yùn)重建：靶血管任何的再次介入或者搭橋治療，其中靶血管包括病變血管的上游、下游和分支血管。再次發(fā)作胸痛：胸痛癥狀較術(shù)后明顯加重，包括活動(dòng)后、靜息時(shí)以及胸痛時(shí)心電圖改變的患者。因胸痛再次入院治療：術(shù)后因胸痛再次入院治療，不包括正常復(fù)查患者[13]。

1.6　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2　結(jié)　果

2.1　2組患者基線資料比較

2組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、血小板計(jì)數(shù)、eGFR、ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，Non-STEMI)、高血壓、高脂血癥和既往是否行PCI等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.1　2組患者PCI情況比較

2組患者左主干病變、左前降支病變、左回旋支病變、右冠狀動(dòng)脈病變、單支病變、雙支病變、三支病變、置入支架、支架總長度、支架直徑、球囊預(yù)擴(kuò)張比例、球囊后擴(kuò)張壓力和球囊后擴(kuò)張比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。球囊預(yù)擴(kuò)張和支架展開壓力差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.2　2組患者M(jìn)ACEs發(fā)生率比較

2組患者支架內(nèi)血栓(stent thrombus, ST)、靶血管再次血運(yùn)重建(target vessel revascularization, TVR)、再次發(fā)作胸痛(recurrent angina pectoris，RAP)、心源性死亡、因胸痛再次入院(hospitalization because of angina pectoris,PBAP)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。氯吡格雷組MACEs發(fā)生率較替格瑞洛組明顯升高[14.6%(15/103)vs5.9%(6/102)]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040；表3)。

3　討　論

冠心病患者中約1/3存在氯吡格雷藥物抵抗，從而導(dǎo)致PCI術(shù)后MACEs發(fā)生率明顯升高[14]。增加患者氯吡格雷藥物抵抗的原因有很多，如糖尿病、急性冠脈綜合征、不同藥物代謝基因型等[5,8]，在此主要針對(duì)氯吡格雷藥物代謝基因CYP進(jìn)行討論。

氯吡格雷在肝臟需經(jīng)過兩步代謝才能轉(zhuǎn)化為有活性的產(chǎn)物[4]，CYP2C19在這個(gè)過程中發(fā)揮了主導(dǎo)作用[4]。CYP2C19基因的野生型為(CYP2C19*1)，功能喪失的CYP2C19基因多態(tài)性(CYP2C19*2、CYP2C19*3)與較高的氯吡格雷藥物抵抗發(fā)生率有關(guān)，進(jìn)而增加了PCI術(shù)后MACEs的發(fā)生率。CYP2C19*2、CYP2C19*3基因型在不同種人群中的發(fā)生率存在差異，CYP2C19*2在亞洲人群的發(fā)生率約為30%，而高加索人群和非洲、美洲人群的發(fā)生率分別為13%和18%[4,15,16]。 CYP2C19*3在東亞人群和高加索人群的發(fā)生率分別為(5%～10%)和0%[4,15,16]。東亞人群中氯吡格雷慢代謝型幾乎100%是由這兩種基因變異導(dǎo)致的[15]。氯吡格雷藥物抵抗會(huì)增加PCI術(shù)后圍手術(shù)期心肌梗死(peri-operative myocardial infarction，PMI)的發(fā)生率，并明顯增加MACEs的發(fā)生率[15]。數(shù)據(jù)顯示，慢代謝性型患者PMI的發(fā)生率較快中代謝型患者明顯升高，而快代謝型與中代謝型患者的PMI發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。降低氯吡格雷藥物抵抗的方法有增加氯吡格雷劑量或更改藥物等方法[10,12]，本研究針對(duì)慢代謝性患者使用雙倍氯吡格雷藥物維持劑量或使用替格瑞洛的方法。結(jié)果提示，相比替格瑞洛組患者，雙倍氯吡格雷組患者M(jìn)ACEs發(fā)生率明顯升高，提示針對(duì)慢代謝型患者采用雙倍維持劑量的方法效果較差。

表1　2組患者基線資料比較

BMI: body mass index; eGFR: estimated glomerular filtration rate; Non-STEMI: non ST-segment elevation myocardial infarction; STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction; HLP: hyperlipidemia; DM: diabetes mellitus; PCI: percutaneous coronary intervention

表2　2組患者PCI情況比較

PCI: percutaneous coronary intervention; LM: left main stem; LAD: left anterior descending coronary artery; LCX: left circumflex artery; RCA: right coronary artery. 1 mmHg=0.133 kPa

表3　2　組患者M(jìn)ACEs發(fā)生率比較

MACEs: major adverse cadiovascular events; ST: stent thrombus; TVR: target vessel revascularization; RAP: recurrent angina pectoris; PBAP: hospitalization because of angina pectoris

雖然雙倍氯吡格雷維持劑量可降低氯吡格雷藥物抵抗的發(fā)生率，但其抗血小板效果仍無法與替格瑞洛相比[17]。研究提示，糖尿病患者往往伴隨更高的氯吡格雷抵抗發(fā)生率，研究者曾經(jīng)將糖尿病患者氯吡格雷的負(fù)荷劑量增加到600 mg，仍未能達(dá)到非糖尿病患者同樣的抗血小板效果[5]；也有研究者針對(duì)糖尿病患者將氯吡格雷維持劑量增加到150 mg，在60%的患者中仍存在氯吡格雷藥物抵抗[18]。研究者針對(duì)CPY2C19進(jìn)行了類似的研究，針對(duì)中代謝型、慢代謝性患者增加氯吡格雷維持劑量，結(jié)果提示，與中代謝型患者的抗血小板效果相比，慢代謝型患者明顯較差[6,19]。結(jié)合本研究結(jié)果提示針對(duì)慢代謝型患者，使用替格瑞洛可能會(huì)取得更優(yōu)的臨床效果。本研究不足之處是樣本量較少，觀察時(shí)間較短，其有效性和安全性還有待大樣本多中心臨床研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

【參考文獻(xiàn)】