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(1.Postdoctoral Workstation, Guangzhou University of Chinese Medicine, Department of Medical Imaging, Longgang Central Hospital of Shenzhen, Shenzhen 518116, China; 2.Department of Medical Imaging, Guangdong Second Provincial General Hospital,Guangzhou 510317, China; 3.Center for Imaging and Invasive Intervention,Sun Yat-sen University Cancer Center, Guangzhou 510060, China)

肝性腦病(hepatic encephalopathy， HE)是慢性乙型肝炎(以下簡稱乙肝)、肝硬化較常見的并發(fā)癥之一。輕微肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy， MHE)患者僅表現(xiàn)為神經(jīng)心理學(xué)測試改變，臨床早期易漏診；而從慢性肝硬化到MHE、再到HE，是一個(gè)連續(xù)發(fā)展的過程[1]。肝硬化患者中，MHE的發(fā)病率高達(dá)30%～84%，且合并MHE的肝硬化患者中，約50%將進(jìn)展為HE[2]。既往研究[3]表明，MHE患者的神經(jīng)認(rèn)知功能損害與腦組織尤其是神經(jīng)核團(tuán)的代謝模式改變有關(guān)。作為間腦的最大結(jié)構(gòu)，背側(cè)丘腦是皮質(zhì)下的重要結(jié)構(gòu)，其內(nèi)部大部分核團(tuán)與大腦皮質(zhì)間均有往返的纖維聯(lián)系，在人體正常神經(jīng)認(rèn)知行為中發(fā)揮著重要作用。本研究回顧性觀察慢性乙肝肝硬化患者神經(jīng)認(rèn)知功能改變，并分析其與背側(cè)丘腦MRS改變的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集于廣東省第二人民醫(yī)院就診的慢性乙型肝炎肝硬化患者28例(肝硬化組)，男24例，女4例，年齡27～61歲，平均(43.2±9.5)歲；慢性乙型肝炎病史9個(gè)月～31年，均經(jīng)影像學(xué)和臨床綜合診斷或肝臟穿刺病理診斷為肝硬化；肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)11例、B級(jí)11例、C級(jí)6例。以同期28名受教育程度、性別及年齡相匹配的健康體檢者作為對(duì)照組，男24名，女4名，年齡29～61歲，平均(43.1±7.7)歲；排除高血壓，繼發(fā)性神經(jīng)心理功能異常如顱內(nèi)占位性病變、硬膜下血腫、腦梗死、明顯腦白質(zhì)變性等，以及其他神經(jīng)系統(tǒng)綜合征如Wernicke病等，代謝性異常如電解質(zhì)紊亂、糖尿病、酒精及藥物中毒等。MR掃描前，所有受試者均接受數(shù)字連接試驗(yàn)A(number connection test-A， NCT-A)和數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)(digit symbol test， DST)。

1.2 儀器與方法 采用Philips Achieva Nova-Dual 1.5T超導(dǎo)型MR掃描儀，常規(guī)序列掃描采用頭部16通道線圈，以除外腦腫瘤、腦出血、大面積腦梗死等，尤其是背側(cè)丘腦梗死。1H MRS掃描采用波譜成像專用單通道正交線圈，成像參數(shù)：TR 2 000 ms，TE 35 ms，層厚10 mm，NEX 2，F(xiàn)OV 18 cm×18 cm。于軸位T1WI上背側(cè)丘腦面積最大層面進(jìn)行波譜定位，感興趣區(qū)視野(view of interest， VOI)為50 mm×30 mm，體素厚度10 mm，體素大小5 mm×5 mm×10 mm(圖1A)，周圍設(shè)定4條飽和帶以減少周圍組織的部分容積效應(yīng)影響。掃描前先進(jìn)行自動(dòng)預(yù)掃描，達(dá)到水的半高帶寬<10，水抑制>98%后開始正式掃描，掃描時(shí)間為13 min。

1.3 圖像處理 采用Philips SpectrView工作站分析并擬合出波譜圖，于雙側(cè)丘腦各選擇3個(gè)SNR高、波譜曲線基線平直且有明顯窄峰的體素作為ROI進(jìn)行測量，以其平均值作為一側(cè)丘腦波譜數(shù)據(jù)。以肌酸(creatine， Cr)的波峰下面積為參照，計(jì)算各代謝物N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaminosuccinic acid， NAA)、膽堿(choline， Cho)、谷氨酰胺復(fù)合物(glutamine and glutamate， Glx)和肌醇(myoinosital， mI)峰下面積與肌酸峰下面積的比值：NAA/Cr、Cho/Cr、Glx/Cr及mI/Cr(圖1)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料用±s表示，以配對(duì)樣本t檢驗(yàn)分別比較肝硬化組、對(duì)照組左右側(cè)丘腦代謝物比值的差異，對(duì)雙側(cè)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義者取平均值，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義者則分別比較。采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較肝硬化組與對(duì)照組間神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果及各代謝物比值。以年齡、性別及教育程度為協(xié)變量，采用偏相關(guān)分析觀察肝硬化組患者背側(cè)丘腦MRS代謝物比值與神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果間的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

肝硬化組與對(duì)照組左右側(cè)背側(cè)丘腦NAA/Cr、Cho/Cr、mI/Cr和Glx/Cr值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，因此取雙側(cè)平均值。與對(duì)照組比較，肝硬化組Cho/Cr、mI/Cr減小，Glx/Cr升高，NCT-A完成時(shí)間延長、DST得分減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均<0.001)；兩組間NAA/Cr差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.071)；見表1。

表1 肝硬化組與對(duì)照組間神經(jīng)心理測試及MRS參數(shù)比較(±s，n=28)

表1 肝硬化組與對(duì)照組間神經(jīng)心理測試及MRS參數(shù)比較(±s，n=28)

組別NCT-A(s)DST(分)NAA/CrCho/CrmI/CrGlx/Cr肝硬化組61.54±18.1027.71±8.411.61±0.130.77±0.110.51±0.130.63±0.17對(duì)照組38.92±9.6553.43±11.361.68±0.190.87±0.050.70±0.050.30±0.06t值-5.8058.4051.8263.7877.723-8.664P值<0.001<0.0010.071<0.001<0.001<0.001

圖1 MRS圖像 A.波譜VOI示意圖，大方框?yàn)閂OI范圍，紅色填充格為選擇分析的體素； B.所選體素對(duì)應(yīng)MRS譜線

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，肝硬化組患者NCT-A時(shí)間與Cho/Cr、mI/Cr呈負(fù)相關(guān)(r=-0.477，P=0.001；r=-0.695，P<0.001)，與Glx/Cr呈正相關(guān)(r=0.665，P<0.001)；DST得分與Cho/Cr、mI/Cr呈正相關(guān)(r=0.478，P=0.001；r=0.632，P<0.001)，與Glx/Cr呈負(fù)相關(guān)(r=-0.572，P<0.001)。

3 討論

對(duì)肝病患者進(jìn)行神經(jīng)認(rèn)知功能評(píng)估的主要目的為進(jìn)行HE尤其是MHE的診斷和療效評(píng)估[4]。本研究中肝硬化組較對(duì)照組NCT-A完成時(shí)間延長，DST完成個(gè)數(shù)減少，表明慢性肝硬化患者空間知覺、眼手協(xié)調(diào)能力減低(NCT-A異常)，精細(xì)運(yùn)動(dòng)速度、視覺-精細(xì)動(dòng)作準(zhǔn)確性、注意力下降(DST異常)等，與MHE神經(jīng)測試結(jié)果類似。這些結(jié)果提示慢性肝病患者早期即可出現(xiàn)神經(jīng)功能損傷，而這種神經(jīng)認(rèn)知介導(dǎo)障礙、心理反應(yīng)速度、注意力障礙與基底核—丘腦—皮質(zhì)環(huán)路損傷密切相關(guān)[5-6]?；隗w素的形態(tài)學(xué)研究[7]提示慢性肝硬化患者腦灰、白質(zhì)密度減低，伴有HE病史者程度更重，肝移植后這種異常持續(xù)存在。史勇躍等[5]通過結(jié)構(gòu)和靜息態(tài)MR功能成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)單純肝硬化患者雙側(cè)丘腦局部一致性顯著降低；隨著病情進(jìn)展，MHE患者腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)改變的區(qū)域及強(qiáng)度顯著增加，特別是丘腦體積顯著增大主要表現(xiàn)在MHE組。以上研究均提示背側(cè)丘腦作為腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的重要中轉(zhuǎn)站，其結(jié)構(gòu)和功能的改變在MHE的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。

作為最大的間腦結(jié)構(gòu)，背側(cè)丘腦是皮質(zhì)下的重要結(jié)構(gòu)，內(nèi)部核團(tuán)通過丘腦皮質(zhì)投射和皮質(zhì)丘腦投射與大腦皮層聯(lián)系[8]，在維持皮層狀態(tài)及調(diào)節(jié)皮層對(duì)刺激的反應(yīng)能力方面起著重要作用，因此，導(dǎo)致丘腦結(jié)構(gòu)及功能異常的因素均可能導(dǎo)致患者神經(jīng)認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)功能障礙。本研究肝硬化組患者較對(duì)照組背側(cè)丘腦mI/Cr、Cho/Cr減低、Glx/Cr升高，與既往MRS研究[3,9-10]結(jié)果類似。對(duì)此結(jié)果目前較為認(rèn)可的解釋為近年來提出的NH3—谷氨酰胺—低度腦水腫假說[11-12]：血氨增高引起膠質(zhì)細(xì)胞合成谷氨酰胺增加(Glx/Cr增高)，細(xì)胞滲透壓增高和腫脹；為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，大量水分子進(jìn)入引起細(xì)胞內(nèi)，mI及Cho作為滲透壓調(diào)節(jié)劑進(jìn)入細(xì)胞外間隙，導(dǎo)致胞內(nèi)的mI及Cho濃度降低(mI/Cr及Cho/Cr減低)。有學(xué)者認(rèn)為[10]mI/Cr改變更為敏感，mI/Cr減低是檢測MHE的敏感指標(biāo)；而Cho降低出現(xiàn)較晚，且程度存在較明顯的個(gè)體差異[13-14]。以上可解釋本研究中mI/Cr與NCT-A以及DST的相關(guān)性較高(r=-0.695、0.632)，而Cho/Cr相關(guān)性最弱。值得注意的是，張龍江等[15]發(fā)現(xiàn)，盡管扣帶回MRS改變輕于基底核區(qū)(主要為蒼白球)，但在MRS變化與神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果間相關(guān)性更強(qiáng)；而本研究結(jié)果提示背側(cè)丘腦MRS改變與NCT-A、DST結(jié)果同樣具有較好的相關(guān)性。

總之，慢性肝炎肝硬化患者背側(cè)丘腦代謝改變引起的結(jié)構(gòu)、功能變化可能在其神經(jīng)認(rèn)知障礙中起到重要作用。

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