亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合依帕司他及甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床觀察

        2018-06-21 09:19:20陳福蓮江曉龍王慎田郭世彪董振華
        中風與神經(jīng)疾病雜志 2018年5期
        關(guān)鍵詞:糖尿病癥狀療效

        陳福蓮,安 穎,江曉龍,王慎田,郭世彪,董振華

        糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一,臨床癥狀常表現(xiàn)為感覺異常、痛覺過敏、自發(fā)痛等,其存在較高的致殘率及致死率,嚴重危害人們的健康。DPN發(fā)病機制尚不明確,目前研究認為DPN主要與氧化應(yīng)激、神經(jīng)生長因子(NGF)缺乏、血管性缺血缺氧等因素相關(guān)[1]。

        神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)缺乏是DPN發(fā)生發(fā)展中的重要環(huán)節(jié),NGF具有神經(jīng)保護、神經(jīng)營養(yǎng)以及促進神經(jīng)生長的作用,應(yīng)用外源性NGF可作為治療DPN的一種方法[2]。氧化應(yīng)激反應(yīng)中最值得關(guān)注的就是多元醇通路的異常激活,其也是糖尿病患者DPN的重要發(fā)病機制之一。依帕司他 (epalrestat) 是一種可逆性非競爭型醛糖還原酶抑制劑 (aldose reductase inhibitor,ARI),它可特異性地阻斷多元醇通路,有效干預(yù)糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生。目前《糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床診療規(guī)范》將甲鈷胺作為對癥處理的第一階梯用藥,但目前對于聯(lián)合依帕司他及鼠神經(jīng)生長因子在治療糖尿病DPN方面的臨床療效差別尚未見相關(guān)研究報道。本研究通過隨機分組、前瞻性研究分析方法,用甲鈷胺做對照治療組,通過聯(lián)合應(yīng)用鼠神經(jīng)生長因子(mouse nerve growth factor,mNGF)或依帕司他以及三者聯(lián)合治療4 w后的療效對比,評價依帕司他及鼠神經(jīng)生長因子在治療糖尿病患者DPN中的臨床療效,為臨床用藥的選擇提供指導(dǎo)。

        1 資料與方法

        1.1 研究對象 選取2012年8月~2015年12月內(nèi)分泌科就診的2型糖尿病病史大于10 y合并DPN患者160例,其中男76例,女84例。糖尿病診斷符合中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[3]提出的2型糖尿病診斷標準。DPN診斷根據(jù)中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會肌電圖與臨床神經(jīng)電生理學組和中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)肌肉病學組聯(lián)合制定的糖尿病周圍神經(jīng)病診斷和治療共識[4]。納入標準:(1)有明確的糖尿病周圍神經(jīng)病變的癥狀和體征;(2)肌電圖檢查四肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度(nerve conduction velocity,NCV),包括感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)的傳導(dǎo)速度,有兩項或者兩項以上減慢者;(3)感覺定量檢測溫度覺閾值(thermal threshold,TT)、振動覺閾值(vibratory threshold,VT)4個部位有2個部位閾值高于正常參考值;(4)已停用治療DPN的其他藥物4 w以上。排除標準:1型糖尿病、惡性腫瘤、甲狀腺疾病、嚴重心、肝、腎功能不全,2型糖尿病合并嚴重下肢血管病變者,其他疾病如頸椎病、腰椎間盤突出癥、椎管狹窄等所致的周圍神經(jīng)病變或患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者。脫落標準:治療期間出現(xiàn)嚴重糖尿病急性并發(fā)癥、因嚴重藥物不良反應(yīng)停止該治療方案、因自覺療效欠佳未完成治療或加用其他藥物、失訪患者。所有患者均知情同意并簽署知情同意書,研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。160例DPN患者隨機分為A(n=40)、B(n=40)、C(n=40)、D(n=40)4組,治療過程中,A組有2例患者脫落,其中1例發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒,1例因單用甲鈷胺療效差擅自加用硫辛酸膠囊治療;B組有1例患者因不能堅持服用依帕司他脫落;C組有2例患者因注射mNGF感注射部位疼痛停止治療;D組患者因1例出現(xiàn)低血糖昏迷、1例治療期間突發(fā)急性心急梗死未完成實驗。最后完成治療的A組38例,B組39例,C組38例,D組38例。4組患者在年齡、性別、病程、血糖水平、血脂水平等基線資料方面的差異無統(tǒng)計學差異(P>0.05),具有可比性(見表1)。

        表1 各組一般資料與生化指標比較

        1.2 研究方法

        1.2.1 治療方法 所有研究對象治療期間均飲食控制、使用胰島素或口服降糖藥物控制血糖(血糖控制在空腹血糖<7.0 mmol/L,餐后2 h血糖<10.0 mmol/L),合并高血壓者服用常規(guī)降壓藥物(血壓控制在140/90 mmHg以下),合并高脂血癥患者常規(guī)應(yīng)用他汀類或貝特類降脂藥物(血漿總膽固醇<4.5 mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇<2.6 mmol/L,甘油三酯<1.7 mmol/L),所有受試者均未使用拜阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物、硫辛酸、抗驚厥、抗抑郁、止痛藥及其他改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)藥物。A組(甲鈷胺組):給予甲鈷胺(生產(chǎn)廠家:衛(wèi)才中國藥業(yè)有限公司;批準文號:國藥準字H20030812;規(guī)格:500 μg/片)口服,500 μg/次,1 d 3次;B組(甲鈷胺聯(lián)合依帕司他組):A組基礎(chǔ)上加用依帕司他(生產(chǎn)廠家:揚子江藥業(yè)集團;批準文號:國藥準字H20040012;規(guī)格:50 mg/片)50 mg/次,1 d 3次;C組(甲鈷胺聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療組):A組基礎(chǔ)上應(yīng)用鼠神經(jīng)生長因子(生產(chǎn)廠家:麗珠集團麗珠制藥廠;批準文號:國藥準字S20100005;規(guī)格:30 μg/支)30 μg/d,1 d 1次,肌肉注射;D組(鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合依帕司他、甲鈷胺):B組基礎(chǔ)上應(yīng)用鼠神經(jīng)生長因子 30 μg/d,1 d 1次,肌肉注射。上述4組均連續(xù)治療4 w。試驗期間監(jiān)測空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、血壓、肝腎功能等指標以及不良反應(yīng)。

        1.2.2 神經(jīng)癥狀評分(neurological symptom assessment score,NSS) 對患者上下肢的四類神經(jīng)癥狀(麻木、感覺異常、刺痛、燒灼痛)進行評分,根據(jù)每類癥狀發(fā)生頻率及嚴重程度分別記分:發(fā)生頻率,無:0分;偶爾:1分;經(jīng)常:2分;幾乎持續(xù):3分;嚴重程度,無:0分;偶爾:1分;經(jīng)常:2分;幾乎持續(xù):3分。根據(jù)最后的總分得分評定:輕度(0~8分)、中度(9~16分)、重度(17~24分)。

        1.2.3 肌電圖測定 患者治療前后正中神經(jīng)運動及感覺傳導(dǎo)速度、腓總神經(jīng)運動傳導(dǎo)速度、腓腸神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度,參考臨床癥狀測定左側(cè)或右側(cè)[5],結(jié)果判斷參照湯曉芙所著的《臨床肌電圖學》[6]標準(按不同年齡分組建立,低于-2s的患者診斷為存在DPN)。

        1.2.4 感覺定量的檢測 各組治療前后采用以色列Medoc生產(chǎn)的TSA-II定量溫度覺分析儀及VSA3000定量振動覺分析儀進行感覺定量檢測,檢測部位為左側(cè)或右側(cè)(臨床癥狀較重的一側(cè))食指與中指側(cè)面、小魚際表面、足背、小腿后側(cè)。檢測溫度覺(冷覺、溫覺、冷痛覺、熱痛覺)時,應(yīng)用半導(dǎo)體熱敏探頭接觸患者受檢區(qū)皮膚,給予5~52 ℃溫度刺激,以0.25 ℃/s的速度進行遞減或者遞增;當受檢者產(chǎn)生感覺時立即停止刺激,記錄溫度閾值,刺激重復(fù)3次后取平均值,值最終結(jié)果記錄取4個部位平均值。溫覺、熱痛覺溫度升高說明閾值增大,冷覺、冷痛覺溫度值下降說明閾值增大。檢測振動覺閾值時,檢測部位與溫度覺閾值相同,應(yīng)用上升方法測出現(xiàn)閾值,振動頻率為100 Hz,基礎(chǔ)強度為0,最大強度為 25 μm,刺激強度變化率0.2 μm /s,每個部位刺激4次,每次間隔4 s,取平均值,最終結(jié)果記錄取4個部位平均值。數(shù)值越大,說明振動覺閾值越高。

        1.2.5 療效 判斷標準:(1)臨床癥狀:肢體遠端的四類神經(jīng)癥狀麻木、感覺異常、刺痛、燒灼痛,治療后周圍神經(jīng)癥狀基本消失或明顯改善為顯效,癥狀減輕為有效,無改善或加重為無效;(2)NCV、TT、VT值接近參考范圍為顯效,NCV、TT、VT值較治療前有統(tǒng)計學差異為有效,NCV、TT、VT值較治療前無統(tǒng)計學差異為無效。

        2 結(jié) 果

        2.1 治療前后NSS比較 治療前4組NSS總評分比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后4組DPN患者麻木、感覺異常、刺痛、燒灼痛癥狀均較治療前明顯得到改善,治療后NSS分值較治療前均明顯下降(P<0.05);并且治療后B組、C組NSS分值明顯均明顯低于A組(P<0.05),D組NSS分值明顯明顯低于A、B、C 3組(P<0.05),但B組與C組比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

        2.2 治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度結(jié)果比較 4組治療前神經(jīng)傳導(dǎo)速度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后4組神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前均明顯增加(P<0.05),且治療后B組、C組神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯快于A組(P<0.05),D組治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯快于A、B、C 3組(P<0.05);但B組與C組比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表2)。

        2.3 治療前后感覺定量檢測結(jié)果比較 4組治療前感覺定量檢測各組冷覺、溫覺、冷痛覺、熱痛覺、振動覺閾值差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后4組溫覺、熱痛覺、振動覺閾值較治療前均明顯下降(P<0.05),冷覺、冷痛覺閾值較治療前明顯升高(P<0.05),且治療后B組、C組溫度覺閾值(TT)、振動覺閾值(VT)優(yōu)于A組(P<0.05),D組治療后溫度覺閾值(TT)、振動覺閾值(VT)優(yōu)于A、B、C 3組(P<0.05),但B組與C組比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表3)。

        2.4 4種治療方法總有效率的比較 D組治療后有效率明顯高于A、B、C 3組,B組、C組有效率高于A組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);C組與B組比較,雖有效率略升高,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表4)。

        2.5 不良反應(yīng) 4組均無心、肝、腎功能損害等嚴重的不良反應(yīng)發(fā)生。C組患者有2例出現(xiàn)鼠神經(jīng)生長因子注射部位疼痛,患者要求停藥,退出試驗。D組患者有1例出現(xiàn)mNGF注射部位疼痛,改變注射部位后,疼痛緩解,繼續(xù)應(yīng)用該藥物治療。

        表1 4組治療前后NSS比較

        注:與同組治療前比較*P<0.05;與 A組治療后比較#P<0.05;與 B組治療后比較&P<0.05;與C組治療后比較¥P<0.05

        表2 4組治療前后不同的NCV測定結(jié)果比較

        注:與同組治療前比較*P<0.05;與 A組治療后比較#P<0.05;與 B組治療后比較&P<0.05;與C組治療后比較¥P<0.05

        注:與同組治療前比較*P<0.05;與 A組治療后比較#P<0.05;與 B組治療后比較&P<0.05;與C組治療后比較¥P<0.05

        表4 4組患者臨床療效比較[例(%)]

        注:與A組比較*P<0.05;與B組比較#P<0.05;與C組比較&P<0.05

        3 討 論

        DPN發(fā)病機制復(fù)雜,是高血糖、晚期糖基化終末產(chǎn)物、蛋白激酶C 通路和多元醇通路的激活、神經(jīng)內(nèi)膜代謝改變、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、神經(jīng)血流速度減慢等多因素共同作用的結(jié)果[7]。糖尿病患者,若血糖控制不達標,長期高血糖刺激,導(dǎo)致施旺細胞受損,NGF合成減少,軸突轉(zhuǎn)運能力下降,使逆向運輸至神經(jīng)元的NGF也相應(yīng)減少,影響神經(jīng)的再生和修復(fù),從而促進DPN的發(fā)生發(fā)展[8]。李書林等在研究中發(fā)現(xiàn)給予大鼠局部注射外源性神經(jīng)生長因子后,發(fā)現(xiàn)大鼠受損的坐骨神經(jīng)功能得到明顯恢復(fù)[9]。目前研究已證實DPN患者的血清NGF水平與DPN的嚴重程度呈負相關(guān),給予DPN患者重組人神經(jīng)生長因子治療,可顯著改善患者神經(jīng)病變的癥狀和體征[10,11],與本研究結(jié)果一致。在糖尿病高血糖狀態(tài)時,糖酵解達到極限水平,多元醇通路的代謝明顯加強,依帕司他 (epalrestat) 是一種可逆性非競爭型醛糖還原酶抑制劑 (aldose reductase inhibitor,ARI)。它可特異性地阻斷多元醇通路,有效干預(yù)糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生[12]。Meta分析顯示依帕司他對DPN癥狀改善的有效率與甲鈷胺相似[RR1.12,95%CI0.89~1.41,P=0.32];在神經(jīng)傳導(dǎo)速度方面,依帕司他改善正中運動/感覺神經(jīng)、腓總運動/感覺神經(jīng)、脛神經(jīng)運動/感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的療效與甲鈷胺比較差異無統(tǒng)計學意義[13]。

        甲鈷胺又稱甲基維生素B12,在臨床中廣泛應(yīng)用于DPN的治療,其可以通過甲基化反應(yīng)起到修復(fù)受損細胞、提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度的作用[14],目前已作為糖尿病周圍神經(jīng)病變診療規(guī)范的第一階梯用藥,但聯(lián)合治療方案診療規(guī)范沒有明確推薦。因此,本研究從DPN多方面的發(fā)病因素入手,應(yīng)用鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合依帕司他、甲鈷胺治療DPN,以期為DPN的治療提供可行、安全、有效的方法。鼠神經(jīng)生長因子是一種活性蛋白,從小鼠頜下腺中提取,具有神經(jīng)營養(yǎng)、神經(jīng)保護和促神經(jīng)生長作用,依帕司他通過抑制葡萄糖通過多元醇通路產(chǎn)生代謝蓄積,從機制上阻斷高血糖帶來的周圍神經(jīng)損傷,因此兩藥合用具有優(yōu)勢互補作用。

        本研究中,4組患者治療后NCV、TT、VT均較治療前顯著改善(P<0.05)。B組在甲鈷胺治療基礎(chǔ)上加用依帕司他及C組甲鈷胺治療基礎(chǔ)上加用鼠神經(jīng)生長因子,雖臨床療效、神經(jīng)癥狀改善程度優(yōu)于A組甲鈷胺治療組,但B、C組間比較沒有差異,說明鼠神經(jīng)生長因子和依帕司他在DPN近期臨床療效無明顯差異。D組在依帕司他聯(lián)合甲鈷胺基礎(chǔ)上補充外源性鼠神經(jīng)生長因子,相對于A、B、C 3組,不僅NCV、TT、VT明顯改善,患者的臨床癥狀也明顯改善,NSS顯著下降,考慮由于甲鈷胺、依帕司他、鼠神經(jīng)生長因子作用機制不同,其聯(lián)合用藥有作用疊加效應(yīng),可作為治療DPN一種推薦治療方案。

        本研究結(jié)果說明,鼠神經(jīng)生長因子和依帕司他有效地緩解了病程大于10 y的糖尿病患者DPN的臨床癥狀,改善神經(jīng)病變的嚴重程度。與臨床治療DPN的常用藥物甲鈷胺作為對照,甲鈷胺聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子及依帕司他三藥治療組的DPN治療效果明顯優(yōu)于甲鈷胺單藥及雙藥治療組,鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺組及依帕司他聯(lián)合甲鈷胺雙藥治療組DPN療效優(yōu)于甲鈷胺單藥治療組。但對比甲鈷胺聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子和甲鈷胺聯(lián)合依帕司他治療組未發(fā)現(xiàn)療效差異。本研究證實了鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合依帕司他、甲鈷胺治療DPN的臨床療效顯著,但研究的樣本量偏少,觀察時間偏短,此結(jié)論有待需更大樣本量、觀察時間更長、多中心的隨機對照研究進一步驗證。本研究進行4 w時間,僅對DPN的近期療效進行觀察,由于各種藥物作用機制不同,遠期療效的差別有待進一步考證。在研究對象的選擇上,本研究選取的是病程大于10 y的血糖控制良好的糖尿病患者,研究對象糖尿病患病病程較長,對于早期糖尿病神經(jīng)病變患者參考價值有限。

        [參考文獻]

        [1]史 蕊,孫 佩,王璐璐,等. 鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合維生素D、甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床觀察[J]. 山東大學學報(醫(yī)學版),2016,54(4):64 -67.

        [2]沈 麗,王 妍. 神經(jīng)生長因子的研究及應(yīng)用進展[J]. 微生物學免疫學進展,2015,43(6):48-52.

        [3]中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J]. 中華糖尿病雜志,2014,6(7):447-498.

        [4]中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會肌電圖與臨床神經(jīng)電生理學組,中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)肌肉病學組. 糖尿病周圍神經(jīng)病診斷和治療共識[J]. 中華神經(jīng)科雜志,2013,46(11):787-789.

        [5]肖凌鳳,李文娟,孟利平,等. 血清25羥維生素D缺乏與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)性[J]. 中國糖尿病雜志,2014,22(8):711-714.

        [6]湯曉芙. 臨床肌電圖學[M]. 北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社,1995. 134.

        [7]楊秀穎,張 莉,陳 熙,等. 2型糖尿病周圍神經(jīng)病變機制研究進展 [J]. 中國藥理學通報,2016,32(5):598-602.

        [8]Dey I,Midha N,Sigh G,et al. Diabetic Schwann cells suffer from nerve growth factor and neurotrophin-3 underproduction and poor associability with axons[J],Glia,2013,61(12):1990-1999.

        [9]李書林,蔣曉江,陳曼娥. 大鼠坐骨神經(jīng)損傷后髓鞘堿性蛋白與神經(jīng)功能的變化及神經(jīng)生長因子的影響[J]. 中國臨床康復(fù),2002,6(6):798-799.

        [10]Kim HC,Cho YJ,Ahn CW,et al. Nerve growth factor and expression of its receptors in patients with diabetic neuropathy[J]. Diabet Med,2009,26(12):1228-1234.

        [11]Apfel SC,Kessler JA,Adornato BT,et al. Recombinant human nerve growth factor in the treatment of diabetic polyneuropathy. NGF Study Group[J]. Neurology,1998,51(3):695-702.

        [12] 王 楊,劉 暢. 依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及機制[J]. 中國老年學雜志,2015,1(35):93-95.

        [13] 賈 佳,余江毅. 依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的Meta分析[J]. 中國糖尿病雜志,2013,21(9):782-788.

        [14] 呂 銳,潘鑫輝,朱肖群,等. 甲鈷胺聯(lián)合前列地爾治療糖尿病周圍神經(jīng)病變46例[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生,2012,50(6):59-60.

        猜你喜歡
        糖尿病癥狀療效
        Don’t Be Addicted To The Internet
        保健醫(yī)苑(2022年1期)2022-08-30 08:39:40
        糖尿病知識問答
        中老年保健(2022年5期)2022-08-24 02:35:42
        糖尿病知識問答
        中老年保健(2022年1期)2022-08-17 06:14:56
        糖尿病知識問答
        中老年保健(2021年5期)2021-08-24 07:07:20
        糖尿病知識問答
        止眩湯改良方治療痰瘀阻竅型眩暈的臨床療效觀察
        可改善咳嗽癥狀的兩款藥膳
        冷噴聯(lián)合濕敷甘芩液治療日曬瘡的短期療效觀察
        中西醫(yī)結(jié)合治療慢性盆腔炎的療效觀察
        亚洲国产综合精品中文| 精品香蕉一区二区三区| 久久亚洲av成人无码电影a片| 18国产精品白浆在线观看免费| 欧美精品videosse精子| 亚洲熟女乱色一区二区三区| 国产在线视欧美亚综合| 国产欧美曰韩一区二区三区| 精品久久一区二区av| 精品日韩一级免费视频| 亚洲午夜久久久精品影院| 国产精品_国产精品_k频道w| 236宅宅理论片免费| 国产啪精品视频网给免丝袜 | 国产一区二区女内射| 香蕉久久夜色精品国产2020| 中文人妻无码一区二区三区信息| 亚洲都市校园激情另类| 精品人妻夜夜爽一区二区| 国产人妻熟女高跟丝袜| 48沈阳熟女高潮嗷嗷叫| 国产suv精品一区二区69| 日子2020一区二区免费视频| 天堂视频一区二区免费在线观看| 国产一区二区三区小向美奈子| 日本免费一区二区在线| 免费视频无打码一区二区三区| 久久精品熟女亚洲av麻| a级毛片免费观看在线| 国产成人美女AV| 亚洲国产大胸一区二区三区| 国产大屁股喷水视频在线观看| 国产精品泄火熟女| 国产白丝无码视频在线观看| 91老司机精品视频| 亚洲人妻av在线播放| 久久亚洲av成人无码电影| 无码人妻丰满熟妇片毛片| 亚洲中出视频| 亚洲天堂av在线免费看| 亚洲国产果冻传媒av在线观看|