陀海燕，蘇健，羅毅，2，曾佩琴，莫麗萍，梁丹，羅春花，韋艷萍，陳衛(wèi)衛(wèi)，3，*

（1.廣西中醫(yī)藥大學藥學院，廣西南寧530001；2.廣西國際壯醫(yī)醫(yī)院，廣西南寧530001；3.南京本末生物科技有限公司，江蘇南京210000）

復方清肺泡騰片是通過民間習用食療方及臨床應用，以藥食同源的橘紅、金銀花、羅漢果、百合、決明子為主要原料，在中醫(yī)理論指導下，研制開發(fā)出的具有清肺止咳、清咽利喉、清熱解毒功效的保健食品。保健食品服用周期較長，而我國傳統(tǒng)中藥以湯劑為主，存在食用、攜帶不便及存儲不易等缺點[1]。泡騰片是以適宜的酸和堿為崩解劑制成的一種片劑，泡騰片溶于水后會產(chǎn)生大量二氧化碳氣體從而迅速溶解，藥液酸甜可口，保存了湯劑起效迅速、生物利用度高的優(yōu)點，還克服了湯劑服用量大、煎煮麻煩、攜帶不便等缺點[2-3]。因此擬將本方制成泡騰片。現(xiàn)將原料提取、濃縮后，在單因素試驗篩選輔料的基礎上，通過正交試驗，以崩解時限及CO2釋放量為指標，優(yōu)選出復方清肺泡騰片的最佳成型工藝，為其以后的生產(chǎn)研發(fā)奠定基礎。

1 材料與方法

1.1 儀器

YP5001電子天平：上海越平科學儀器有限公司；SHB-B95型循環(huán)水式多用真空泵：鄭州長城科工貿(mào)有限公司；GZX-9420 MBE電熱鼓風干燥箱：上海博訊實業(yè)有限公司醫(yī)療設備廠；HR-10多功能粉碎機：上海哈瑞斯電器有限公司；ZP170旋轉(zhuǎn)式壓片機：上海天馳制藥機械合作公司；WTD-200多功能提取罐：溫州中翔勤工機械廠。

1.2 材料

橘紅（蕓香科植物柚子Citrus reticulate Blanco的干燥外層種皮）、金銀花（忍冬科植物忍冬Lonicera japonica Thunb.的干燥花蕾）、羅漢果（葫蘆科植物羅漢果Siraitia grosvenorii（Swingle）C.Jeffrey ex A.M.Lu et Z.Y.Zhang的干燥果實）、百合（百合科植物卷丹Liliumlancifolium Thunb.百合LiliumbrowniiF.E.Brownvar.viridulum Baker的干燥肉質(zhì)鱗葉）、決明子（豆科植物決明Cassia obtusifolia L.或小決明Cassia tora L.的干燥成熟種子）：國醫(yī)國藥藥店與南寧和平藥業(yè)有限責任公司泰和寧藥店，經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學寧小清高級實驗師鑒定，均符合《中國藥典》2015年版第一部要求；乳糖：成都金山化學試劑有限公司；批號20160312；碳酸氫鈉：天津博迪化工股份有限公司；批號20150509；檸檬酸：天津市大茂化學試劑廠；批號20160624；PEG6000：天津市科密歐化學試劑有限公司；批號20160308；無水乙醇：成都市科龍化工試劑廠，批號2016031401。

1.3 方法

1.3.1 復方清肺泡騰片的制備方法

取原料，以50%乙醇為提取溶劑，料液比為1∶14（g/mL），浸泡 30 min，提取 2 次，每次提取80 min，合并濾液，回收乙醇，濃縮，干燥，并將干浸膏打粉（用抽濕機抽濕12 h，測得環(huán)境的相對濕度為21%±1%）。經(jīng)過預試驗，本試驗干浸膏粉做成的泡騰片溶化性良好，符合泡騰片對澄明度的要求。本試驗采用濕法制粒壓片法，將干浸膏粉、檸檬酸、乳糖按一定比例混合混勻，加入適量1%PEG6000無水乙醇溶液混勻，制成酸源顆粒，干燥，整粒；取干浸膏粉、碳酸氫鈉、乳糖按一定比例混勻，加入適量1%PEG6000無水乙醇溶液混勻，制成堿源顆粒，干燥，整粒；再將酸源顆粒與堿源顆?；靹?，整粒，壓片。

1.3.2 考察指標的測定

1.3.2.1 顆粒溶化性

按照《中國藥典》2015年版四部“通則0104顆粒劑”中“泡騰顆粒溶化性”方法檢查。

1.3.2.2 顆粒發(fā)泡量

參考《中國藥典》2015年版四部“通則0101片劑”項下“陰道泡騰片發(fā)泡量”方法檢查。

1.3.2.3 CO2釋放量

取復方清肺泡騰片6片量的泡騰顆粒，精密稱定。將100 mL燒杯置于分析天平中，去皮重，吸取60 mL水，倒入燒杯中，記錄水重，分別將泡騰片倒入燒杯中，等其完全無氣泡冒出時，記錄重量為測得重量。

1.3.2.4 崩解時限

按照《中國藥典》2015年版四部“通則0921”項下“泡騰片崩解時限”方法檢查。

1.3.2.5 崩解時限評分方法

崩解時限為評價泡騰片質(zhì)量的指標之一，能反映泡騰片與水的中和反應速率，故泡騰片的崩解時限以時間短為宜。崩解時限的評分以崩解時限最短為標準評分為1分，最小崩解時限測定值Pmin與測定值崩解時限值Pi的比值為崩解時限評分。

2 結(jié)果與分析

2.1 單因素試驗

2.1.1 泡騰劑用量的考察

采用濕法制粒法，固定處方中的其他因素，以溶化性、發(fā)泡量、制軟材情況為主要評價指標，考察泡騰劑碳酸氫鈉-檸檬酸（質(zhì)量比為1∶1）的用量，見表1。

表1 復方清肺泡騰片中泡騰劑用量的比較Table 1 Investigation of amount of effervescent in Fufangqingfei effervescent tablets

泡騰劑用量的大小主要影響制得顆粒的溶化性、發(fā)泡量、制軟材情況，并且泡騰劑用量關系到輔料及干浸膏粉的用量，從而影響制軟材的效果，故選擇溶化性、發(fā)泡量、制軟材情況為主要評價指標。結(jié)果表明，泡騰劑用量較少時，軟材質(zhì)量好，顆粒色澤大小均勻，但溶化性變差，常有些許沉淀或不溶性成分漂浮。在30%～40%泡騰劑用量因素范圍內(nèi)，顆粒泡騰情況良好，能在水中迅速產(chǎn)生氣體呈泡騰狀，顆粒完全分散、溶解在水中，無異物漂浮，且制得顆?？诟懈选９蔬x用泡騰劑用量考察范圍為30%、35%、40%。

2.1.2 泡騰劑酸堿比例的考察

采用濕法制粒法，固定處方中的其他因素，以制得顆粒的溶化性、發(fā)泡量、口感為主要評價指標，考察泡騰劑碳酸氫鈉-檸檬酸的比例，見表2。

表2 復方清肺泡騰片中泡騰劑酸堿比例的比較Table 2 Investigation of acid-base ratio of effervescent in Fufangqingfei effervescent tablets

在確定泡騰劑用量范圍的基礎上考察泡騰劑酸堿比例，主要比較溶化性、發(fā)泡量以及口感的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，酸堿比例相近時溶化時間較長，酸堿口感一般，且碳酸氫鈉與檸檬酸反應后會生成檸檬酸鈉，故選擇偏酸性比例，確定碳酸氫鈉∶檸檬酸的比例范圍為 1 ∶1.2～1 ∶1.4。

2.1.3 干浸膏用量的考察

采用濕法制粒法，固定處方中的其他因素，如“2.3.1”項下所述原因，選擇溶化性、發(fā)泡量、制軟材情況為主要評價指標，考察干浸膏粉用量，見表3。

表3 復方清肺泡騰片中干浸膏粉用量的比較Table 3 Investigation of the amount of dry extraction powder in Fufangqingfei effervescent tablets

結(jié)果表明，隨著干浸膏粉用量比例的增大，顆粒的溶化性稍微下降，發(fā)泡量變化不大，在25%、30%、35%的用量范圍內(nèi)，軟材較好，混勻容易，顆粒色澤大小均勻。故選擇25%、30%、35%為干浸膏粉用量考察范圍。

2.2 正交試驗優(yōu)選最佳工藝

2.2.1 正交試驗設計

在單因素試驗結(jié)果的基礎上，設計L9（34）正交試驗，根據(jù)《中國藥典》2015年版第四部“通則0101”，以崩解時限及CO2釋放量為指標，考察干浸膏粉的用量、泡騰劑中酸堿源的用量及其比例對成型工藝的影響。L9（34）正交試驗因素與水平見表4，正交試驗安排及結(jié)果見表5，方差分析結(jié)果見表6、表7。

表4 因素與水平Table 4 Factors and levels

表5 L9（34）正交試驗表及結(jié)果Table 5Arrangement and results of orthogonal test of L9（34）

表6 崩解時限正交試驗方差分析Table 6 Orthogonal test variance analysis for disintegration time

表7 CO2釋放量正交試驗方差分析Table 7 Orthogonal test variance analysis for CO2release amount

通過直觀分析得出，崩解時限的最佳工藝為A3B2C3、A3B2C2，CO2釋放量的最佳工藝為 A2B3C1。方差分析得出泡騰劑中酸堿源的用量對CO2釋放量有極顯著影響（P＜0.01），酸堿源比例對CO2釋放量有顯著影響（P＜0.05），而崩解時限無顯著性影響。

2.2.2 驗證試驗

由于工藝A3B2C3、A3B2C2未包括在9次試驗中，故對它們進行驗證試驗并與A2B3C1進行比較。稱取處方量藥材，分別按照 A3B2C3、A3B2C2、A2B3C13 個方案制備復方清肺泡騰片，每個方案做3批，在每一批成品中取20片進行崩解時限及CO2釋放量的測定，取平均值，結(jié)果見表8。

表8 驗證試驗結(jié)果Table 8 Results of verification test

結(jié)合表8，以崩解時限為主要指標，A3B2C3與A3B2C2的工藝優(yōu)于A2B3C1的工藝。根據(jù)表5，CO2釋放量的K值可以看出，C因素中2水平的CO2釋放量高于3水平。綜合考慮，選擇A3B2C2作為最佳成型工藝，即將19.78%檸檬酸與17.5%干浸膏粉、15%乳糖混合混勻，用適量1%PEG6000無水乙醇溶液制成酸源顆粒；將15.22%碳酸氫鈉與17.5%干浸膏粉、15%乳糖混合混勻，用適量1%PEG6000無水乙醇溶液制堿源顆粒。然后將酸源顆粒與堿源顆?；旌暇鶆?，整粒，壓片，即得復方清肺泡騰片。

3 討論

PEG6000中性、無毒副作用，是具有獨立理化性質(zhì)和良好生物相容性的高分子聚合物，也是經(jīng)過FDA批準極少數(shù)能作為注射藥用的高分子聚合物之一，其具有高度親水性，能在水中快速形成高分子溶液，在醫(yī)藥、食品加工等行業(yè)有著廣泛的應用[4-6]。本試驗選用PEG6000無水乙醇溶液作為潤濕劑，既具有潤濕的作用，也有潤滑的作用，能提高顆粒的流動性。

PEG6000常用來包裹碳源，避免或減少酸源與堿源的直接接觸，提高泡騰片的穩(wěn)定性[7]。本試驗參考相關文獻[8-9]，嘗試用PEG6000對堿源與酸源進行包裹，結(jié)果發(fā)現(xiàn)制成的堿源顆粒與酸源顆粒難以烘干，故本試驗不采用包裹技術，而是采用濕法制粒法制備泡騰顆粒。

在單因素試驗中，口感與制軟材清況均在一個較為理想的狀態(tài)，且這兩個指標具有一定的主觀性，故在正交試驗選用崩解時限與CO2釋放量作為指標。崩解時限是評價泡騰片質(zhì)量的指標之一，是泡騰片與水的中和反應速率的最直觀表現(xiàn)，泡騰片的崩解時限以時間短為宜。泡騰片中的發(fā)泡量實際上是由于酸和堿反應，產(chǎn)生的CO2從溶液中溢出，所以CO2的釋放量在一定程度上反映了泡騰片的發(fā)泡量，且在觀察試管中發(fā)泡量的過程中，影響觀察結(jié)果主觀與客觀因素太多，若是通過測定發(fā)泡量來進行正交設計的成型工藝試驗會存在一定誤差，故在正交試驗中選用CO2釋放量替代發(fā)泡量。綜合評分法還存在一些不足，如把多指標化為單指標的合理性存在一定的問題，各指標的權重不易定準確等[10]，故本試驗在正交試驗中未采用綜合評分法。

泡騰片易吸潮變質(zhì)，壓片前應對壓片環(huán)境進行12 h抽濕，保持相對濕度在25%以下，嚴格控制環(huán)境濕度[11]。在中間體顆粒的考察中，應加上顆粒的臨界吸濕度的考察，以保證制粒壓片的順利進行。本試驗未對顆粒的臨界吸濕度進行考察，后期將對該項目進行進一步研究。

本試驗優(yōu)選的復方清肺泡騰片成型工藝科學合理，安全可靠，重復性良好，可為該產(chǎn)品以后的工業(yè)化生產(chǎn)提供一定參考。

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