陳志遠 張 艷 周懂晶 黃麗霞 劉玉品 胡 萍 鄭廣娟

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是臨床常見的惡性腫瘤，發(fā)病率及死亡率均較高。在美國的男性患者中，PCa是腫瘤致死的第二大病因[1]；而在中國，隨著人口老齡化加快及生活方式西化，PCa的發(fā)病率也在逐年升高，最近發(fā)布的2013年中國惡性腫瘤數(shù)據(jù)顯示，PCa發(fā)病率及死亡率分別位于男性惡性腫瘤的第6位及第10位[2]。近些年來，隨著多參數(shù)磁共振（multi-parameter MRI，MP-MRI）廣泛應用于前列腺的掃描，PCa的診斷準確率得到明顯的提高，但仍存在著掃描不規(guī)范、圖像解讀一致性差、臨床與影像科醫(yī)療交流欠佳等問題。為了解決該問題，2015年歐洲泌尿生殖協(xié)會聯(lián)合美國放射協(xié)會、AdMeTech基金會推出了前列腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)第二版（prostate imaging reporting and data system version 2，PI-RADS v2）[3]，自其發(fā)布以來，多項研究證實其應用簡單、準確率高。而前列腺特異性抗原密度（prostate specific antigen density，PSAD）也為多項研究所證實無論是單獨使用還是聯(lián)合PI-RADS v2評分應用均有較高的敏感性及特異性[4-7]。在此，我們對我院2015年01月至2017年09月行前列腺穿刺活檢的患者進行回顧性分析，研究PSAD、PI-RADS v2及兩者聯(lián)合應用對各個PSA區(qū)間人群PCa的診斷作用，并比較它們之間的差異。

方 法

1.病人資料

本回顧性分析獲得醫(yī)院倫理委員會批準，所有參與穿刺及MRI檢查的患者均簽署了知情同意書。連續(xù)收集于2015年01月至2017年09月在我院接受了前列腺穿刺活檢的患者資料共221例，并選擇合適的病例納入研究群體中。納入標準：①穿刺前接受MP-MRI檢查，②穿刺病理結果明確為腫瘤或非腫瘤病變，③穿刺時間在MRI檢查后3個月以內，④血清PSA的檢查在穿刺前一周內進行且PSA值≤30 ng/ml。排除標準：①未在我院行MRI檢查者，②圖像質量不佳或序列不全無法進行PI-RADS v2評分者，③MRI檢查前接受過內分泌治療或放療者。最后納入研究的患者人群再按血清PSA水平0～ 10ng/ml、10～ 20ng/ml及 20～ 30ng/ml分為三個區(qū)間，再將每個區(qū)間群體根據(jù)穿刺病理結果分為前列腺癌組（PCa組）和非前列腺癌組（良性組）。

2.MRI掃描參數(shù)

MRI檢查在前列腺穿刺前進行，MRI檢查與穿刺間隔時間平均約為5天（范圍：1～33天）。所有檢查均在3.0T磁共振上進行（GE Sigma Excite HD 3.0T MR Scanner或 Toshiba Titan 3.0T MR Scanner）。檢查前讓患者盡量排便以避免腸氣影響圖像，適度充盈膀胱，仰臥位掃描，使用盆腔相控陣線圈。所有患者均進行了軸位、冠狀位及矢狀位高分辨T2WI序列、高b值DWI序列及動態(tài)增強掃描（dynamic contrast enhancement，DCE）檢查。掃描參數(shù)如下：T2WI：TR：4100ms，TE：96ms；層厚：4mm；層間距：1mm；FOV：20cm，包全前列腺及精囊腺；距陣：224×384，并使用脂肪抑制技術。DWI系列b值取0，800，1200s/mm2；TR：3600ms，TE：80ms；層厚：4mm；層間距：1mm；FOV：26cm，距陣：128×128，定位線與軸位T2WI一致。DCE動態(tài)掃描者使用馬根維顯0.2mmol/kg進行注射，隨后使用0.9%氯化鈉溶液10ml沖洗。注射對比劑后馬上進行軸位3D序列掃描，連續(xù)掃描6期。

3.圖像分析

圖像分析由2位腹部影像專業(yè)的高年資主治醫(yī)師在我院PACS系統(tǒng)上進行，分別擁有8年和10年閱讀前列腺MR的經(jīng)驗，2位醫(yī)生在評分時對穿刺病理及前列腺抗原等臨床資料并不知情。病灶評分標準按歐洲泌尿生殖協(xié)會所發(fā)布的PI-RADS v2標準執(zhí)行。圖像測量及評分均由2位主治醫(yī)生商討后確定，如果2位醫(yī)生圖像分析有分歧，則與另1位有15年前列腺閱片經(jīng)驗的副主任醫(yī)師共同討論后由副主任醫(yī)師最終確定。

前列腺大小的測量在高分辨T2WI上進行，最長上下徑線在矢狀位T2WI上進行，范圍為前列腺底部至尖部，最長前后及左右徑線在軸位T2WI上進行，前列腺體積=最長上下徑線×最長前后徑線×最長左右徑線×0.52。收集前列腺穿刺前一周內的PSA數(shù)據(jù)，并計算PSAD值，PSAD=TPSA/前列腺體積。

4.前列腺穿刺及組織病理學診斷

前列腺穿刺由一位有500例以上前列腺穿刺經(jīng)驗的高年資泌尿外科醫(yī)生進行，采取經(jīng)會陰系統(tǒng)飽和穿刺加MRI可疑病灶認知定點穿刺法，系統(tǒng)飽和穿刺采用國際通用的12針法，病灶定點穿刺針數(shù)約1～3針。穿刺后立即送病理科進行石蠟包埋及染色，并由一位有5年前列腺病理診斷經(jīng)驗的高年資病理科醫(yī)生進行閱片。

5.統(tǒng)計學分析

使用SPSS 24.0對患者臨床資料進行描述，兩組間PSAD的比較使用Mann-Whitney U檢驗進行統(tǒng)計分析，PI-RADS v2評分的比較使用Fisher確切概率法進行統(tǒng)計學分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。使用MedCalc 15.2.2對PSAD及PI-RADS v2評分進行ROC曲線分析，PSAD與PI-RADS v2聯(lián)合應用的ROC曲線的統(tǒng)計方法為先使用SPSS 24.0對PSAD與PI-RADS v2進行二元回歸并計算出概率，然后再使用概率進行ROC曲線分析，分別計算AUC，并使用Delong法進行兩兩比較。

結 果

1.病人資料

共141例患者符合入選標準被納入研究，平均年齡為67.87±8.75歲，病理學診斷PCa者共30例，陽性率21.13%。其中PSA為0～10ng/ml區(qū)間的患者共85例，病理學診斷PCa者共15例，陽性率17.65%；10～20ng/ml區(qū)間的患者共35例，病理學診斷PCa者共10例，陽性率25.64%；20～30ng/ml區(qū)間的患者共18例，病理學診斷PCa者共5例，陽性率 27.78%。

2.PSA 密度

無論是在PSA值為0～30ng/ml的總體人群中，還是在0～10ng/ml、10～20 ng/ml、20～30ng/ml的區(qū)間人群中，PCa組與良性組間PSAD相比較均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3.PI-RADS v2 評分

圖1 從左到右分別為PSAD、PI-RADS v2評分及兩者聯(lián)合應用診斷PSA為0～10 ng/ml、10～20 ng/ml及20～30 ng/ml、0～30ng/ml區(qū)間人群PCa的ROC曲線。

無論是在PSA值為0～30ng/ml的總體人群中，還是在0～10ng/ml、10～20ng/ml、20～30ng/ml的區(qū)間人群中，PCa組與良性組間PI-RADS v2評分相比較均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

4.ROC曲線分析

使用PSAD、PI-RADS v2評分及兩者聯(lián)合應用診斷各個PSA區(qū)間人群PCa的ROC曲線如圖1。各區(qū)間人群的曲線下面積AUC、兩兩比較P值如表1所示。從中可以看出，在PSA值在0～30 ng/ml總體區(qū)間人群與0～10 ng/ml區(qū)間人群中，PSAD與PI-RADS v2評分聯(lián)合應用診斷PCa較PSAD效能更佳（P＜0.05），而雖然其他區(qū)間人群的兩兩比較未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異，但我們仍可以發(fā)現(xiàn)無論是單獨使用PSAD、PI-RADS v2評分或兩者聯(lián)合應用，其AUC值隨PSA值得升高而呈現(xiàn)上升的趨勢。

討 論

PSA是由前列腺上皮細胞分泌的一種單糖蛋白，是PCa的特異性血清標志物，對診斷PCa有一定的臨床價值。PSA值越高，則患有PCa的風險越大。根據(jù)我國《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》，依血清 PSA 水平 4～ 10ng/ml、10～ 20ng/ml、及20ng/ml以上可將前列腺癌分為低危，中危，高危3類。本研究參考指南把PSA值分為三個區(qū)間，分別為0～10ng/ml、10～20ng/ml及20～30ng/ml。在本研究群體中，PCa的總發(fā)病率約為21.13%，而且隨著PSA區(qū)間的升高，PCa發(fā)病率也隨著升高[8]。但PSA的升高不僅可以出現(xiàn)在PCa患者中，也可以出現(xiàn)在良性前列腺增生或前列腺炎患者中。部分良性前列腺增生明顯的患者可以出現(xiàn)PSA較前列腺癌患者更高的現(xiàn)象，因此單純使用PSA來診斷PCa敏感性較高，特異性卻較差。在我們的研究群體中，如果以PSA＞4 ng/ml作為標準進行穿刺，會致使68.54%（85/124）的患者遭受了不必要的穿刺。

為了改善PSA的特異性，近些年來越來越多的文獻推薦使用PSAD代替PSA來診斷PCa。PSAD是血清PSA與前列腺體積的比值，一般認為，前列腺體積越大，分泌的PSA值就越高，所以良性病變的PSAD值常較為穩(wěn)定。但是PCa患者由于腫瘤組織侵犯上皮細胞及導管，促使PSA經(jīng)導管入血增多，血清中PSA與前列腺體積不成比例的升高，而且PCa患者的前列腺體積常小于良性前列腺增生患者體積，因此PCa患者的PSAD常較良性前列腺增生者明顯升高，使用PSAD來診斷PCa較PSA更為準確。我們的研究發(fā)現(xiàn)，無論對于0～30ng/ml研究總體人群，還是其細分的三個區(qū)間人群，PCa組與良性組間的PSAD均有統(tǒng)計學差異。而且隨著PSA值區(qū)間的升高，PSAD診斷PCa的AUC也不斷升高（分別為 0.720、0.760、0.831），提示 PSA 值區(qū)間越高，PSAD診斷PCa的效果越好。

自從2015年PI-RADS v2發(fā)布后，多項臨床研究證明其對PCa的診斷準確率較高[9-11]。Woo等[12]最近發(fā)布的Meta分析顯示，PI-RADS v2在診斷PCa方面具有良好的敏感性及較高的特異性，以≥4分為界，PI-RADS v2診斷PCa的敏感性約為89%，特異性約為80%。以≥3分為界，PI-RADS v2診斷PCa的敏感性約為96%，特異性約為49%。我們的研究顯示，在0～30ng/ml總的研究人群中，以≥4分為界，PI-RADS v2診斷PCa的敏感性約為66.67%，特異性約為93.67%。以≥3分為界，PIRADS v2診斷PCa的敏感性約為93.33%，特異性約為56.36%。我們的研究與Woo等的相比較，以≥3分為界時，敏感性及特異性大致相仿，但以≥4分為界時，我們的敏感性明顯降低，可能的原因是我們的研究納入標準與他們的不同，我們的研究將PSA 30ng/ml以上的人群排除在外，而該部分人群PCa發(fā)病率及PI-RADS v2評分均較高，主要以4分以上為主，排除該部分人群會導致PCa陽性率及PIRADS v2高評分病例減少，從而使敏感性降低。另外，我們的研究發(fā)現(xiàn)在0～10ng/ml、10～20ng/ml及20～30ng/ml的區(qū)間中，PI-RADS v2診斷PCa的敏感性及特異性較為接近，以≥3分為界時，敏感性分別為66.67%、70.00%、60.00%，而特異性分別為91.43%、93.10%、92.31%；以≥4分為界時，敏感性分別為 93.33%、90.00%、100.00%，而特異性分別為58.57%、51.72%、46.15%。它們的ROC曲線下面積也證實了這一點，三者AUC分別為0.841、0.859、0.838，相互之間數(shù)值較為接近，說明與PSAD不同，PI-RADS v2評分對PCa的診斷效能較好，而且在不同PSA區(qū)間具有良好的一致性，不會因為PSA值的高低而出現(xiàn)波動，在PSA較低的區(qū)間人群使用PI-RADS v2評分來診斷PCa較PSAD更佳。

我們使用了Delong法對各個區(qū)間人群的PSAD、PI-RADS v2評分及兩者聯(lián)合應用診斷PCa的ROC曲線進行了兩兩對比，結果顯示，在0～30ng/ml的總體研究人群和0～10ng/ml的區(qū)間人群中，PSAD與兩者聯(lián)合應用之間有統(tǒng)計學差異，說明在該區(qū)間人群中PSAD與PI-RADS v2聯(lián)合應用診斷PCa較單獨使用PSAD效果更佳。我們都知道，PSA值4～10ng/ml被認為是PCa診斷的灰度區(qū)間，在該區(qū)間里PCa的發(fā)病率較低，若對該區(qū)間的患者進行前列腺穿刺結果會出現(xiàn)穿刺陽性率低，無必要穿刺的患者明顯增加；若對該部分患者進行隨訪，則會遺漏相當數(shù)量的PCa。而我們的研究表明，在0～10ng/ml區(qū)間人群中，PSAD、PI-RADS v2評分及兩者聯(lián)合應用均能有效的診斷PCa。若使用PSAD＞0.17ng/ml作為最佳截斷點（cut off value），PSAD診斷該區(qū)間PCa的敏感性為66.67%（10/15），特異性為72.86%（51/70）；若將PSAD與PI-RADS v2評分聯(lián)合使用，以PSAD＞0.17 ng/ml或PI-RADS v2評分≥4作為標準，則診斷PCa的敏感性為86.67%（13/15），特異性為64.29%（45/70）。與單獨使用PSAD對比，兩者聯(lián)合使用可在特異性輕度下降的情況下明顯增加了診斷的敏感性，且漏診PCa均為Gleason評分6分及以下病灶，大部分為前列腺臨床非顯著癌（clinical insignificant prostate cancer，ciPCa），具有較高的臨床應用價值。我們的研究結果與Washino等[13]的研究較為接近，他們的研究發(fā)現(xiàn)，對于評分4分以上的人群PSAD取值0.15，或者對于評分3分的人群PSAD取值0.30時，對診斷臨床意義的PCa有最佳的準確率（76%～97%）。雖然我們的研究顯示除了在0～30ng/ml和0～10ng/ml區(qū)間人群PSAD與兩者聯(lián)合應用之間有統(tǒng)計學差異，其他的兩兩比較暫未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學差異，但我們的研究顯示每個區(qū)間人群PSAD、PI-RADS v2評分及兩者聯(lián)合應用的AUC值均呈升高的趨勢，提示隨著PSA的升高其診斷PCa的效能也在提升。

綜上所述，血清PSA值30ng/ml以內者的人群中PCa的發(fā)生率約21.13%。在PSA值0～30ng/ml、0～ 10ng/ml、10～ 20ng/ml、20～ 30ng/ml各個區(qū)間人群，PSAD、PI-RADS v2及兩者聯(lián)合應用診斷PCa均可以獲得較好的效果，而在0～30ng/ml和0～10ng/ml的區(qū)間人群，兩者聯(lián)合使用較PSAD單獨使用效果更佳。在0～10ng/ml的區(qū)間人群，以PSAD＞0.17或PI-RADS v2評分≥4作為標準，PSAD與PI-RADS v2評分聯(lián)合應用診斷PCa的敏感性為86.67%，特異性為64.29%。

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