尹愛華，李合群，崔雷，楊征軍，崔會平，田英平，霍書花

一氧化碳（CO）中毒遲發(fā)性腦病是指CO中毒患者假愈期后突然發(fā)生以認(rèn)知障礙為主的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是CO中毒常見并發(fā)癥之一［1］。目前，CO中毒遲發(fā)性腦病的發(fā)病機制尚未形成定論，臨床治療以高壓氧治療為主。CO中毒遲發(fā)性腦病后癡呆的發(fā)病機制較復(fù)雜，主流觀點認(rèn)為炎性反應(yīng)介導(dǎo)的腦神經(jīng)損傷是CO中毒遲發(fā)性腦病后癡呆的主要發(fā)病機制，目前尚缺乏特異性治療藥物［2］。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，CO中毒遲發(fā)性腦病后癡呆主要由氣血虧虛、痰凝血瘀、竅絡(luò)閉阻所致［3］，多責(zé)之于邪毒傷及氣血，痰濁瘀血內(nèi)生，腦絡(luò)痹阻，清竅失榮，元神失養(yǎng)，主要治則為調(diào)養(yǎng)氣血、祛痰化瘀、疏郁通竅。本研究旨在探討益氣養(yǎng)血－化痰通絡(luò)方對CO中毒遲發(fā)性腦病后癡呆患者的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014—2017年石家莊市行唐縣中醫(yī)醫(yī)院收治的CO中毒遲發(fā)性腦病后癡呆患者69例，根據(jù)治療方法分為對照組32例和觀察組37例。對照組患者中男17例，女

15例；年齡27～67歲，平均年齡（43.2±4.9）歲；CO中毒后昏迷時間0～21 h，平均CO中毒后昏迷時間（5.0±3.2）h；假愈期3～46 d，平均假愈期（19.5±6.8）d。觀察組患者中男20例，女17例；年齡28～66歲，平均年齡（42.0±4.7）歲；CO中毒后昏迷時間0～22 h，平均CO中毒后昏迷時間（5.0±3.3）h；假愈期4～44 d，平均假愈期（21.4±6.6）d。兩組患者性別（χ2=0.452）、年齡（t=0.394）、CO中毒后昏迷時間（t=0.415）、假愈期（t=0.571）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)石家莊市行唐縣中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者或其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）CO中毒遲發(fā)性腦病的診斷參照中華醫(yī)學(xué)會高壓氧分會2012年制定的《一氧化碳中毒臨床治療指南（四）》［4］：①有CO中毒史；②有假愈期；③假愈期后出現(xiàn)精神癥狀、錐體外系癥狀、錐體系神經(jīng)損傷表現(xiàn)等；④顱腦CT或MRI檢查結(jié)果示病理性密度減低區(qū)；⑤病程較長且治療較困難。（2）以CO中毒遲發(fā)性腦病為前提，癡呆的診斷參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（精神障礙分類）》［5］：以智能損傷為主要表現(xiàn)，存在短期及長期記憶障礙的證據(jù)，即以下項目中至少1項：①抽象思考障礙；②判斷障礙；③其他高級大腦皮質(zhì)功能障礙；④性格改變。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡20～70歲；（2）能配合完成治療、檢查及隨訪；（3）臨床資料完整；（4）意識清晰，能配合完成相關(guān)量表。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有嚴(yán)重臟器功能障礙、惡性腫瘤或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；（2）有腦卒中病史或其他影響肢體功能的疾病史者；（3）病情嚴(yán)重且處于嚴(yán)重昏迷狀態(tài)者；（4）妊娠或哺乳期婦女。

1.4 治療方法 對照組患者給予以高壓氧治療為主的常規(guī)治療，其中高壓氧治療壓力為2.2 ATA，加壓15 min，減壓25 min，吸氧60 min，休息10 min，總治療時間為110 min，治療頻率為1次/d，同時根據(jù)患者具體情況酌情給予血管擴張劑、抗血小板聚集藥物、腦細(xì)胞營養(yǎng)劑、腦細(xì)胞代謝促進劑等，必要時給予激素、抗凝劑。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予益氣養(yǎng)血－化痰通絡(luò)方：紅參、（制）馬錢子、川芎各15 g，土鱉蟲、當(dāng)歸、枸杞各21 g，地龍、（制）乳香、（制）沒藥、琥珀、石菖蒲、全蝎各12 g，紫河車、雞內(nèi)金各24 g，血竭、甘草各9 g；共研為細(xì)末后白開水送服，4.5 g/次，2次/d。兩組患者均連續(xù)治療60 d，治療期間定期進行血常規(guī)、便常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶、心電圖等檢查。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療后患者臨床癥狀和體征消失、思維正常、生活自理、工作和學(xué)習(xí)能力恢復(fù)至發(fā)病前水平為痊愈，治療后患者臨床癥狀和體征明顯改善、思維清晰但記憶力略有減退、動作略有遲緩、生活基本自理、工作和學(xué)習(xí)能力未恢復(fù)至發(fā)病前水平為顯效，治療后患者主要臨床癥狀和體征有所緩解、生活不能自理為有效，治療后患者臨床癥狀和體征無緩解甚至出現(xiàn)惡化為無效［6］。

1.5.2 生化指標(biāo) 分別于治療前后抽取兩組患者空腹肘靜脈血10 ml，置于專用抗凝試管中，室溫下靜置2 h后4 000 r/min離心10 min，留取血清；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清白介素6（IL－6）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平，IL－6試劑盒由上?？道噬锟萍加邢薰咎峁琋SE試劑盒由上海晶都生物技術(shù)有限公司提供，均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行操作；采用HF－3800全自動血常規(guī)分析儀及配套試劑檢測白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)（NE%）。

1.5.3 認(rèn)知功能和日常生活活動能力 （1）由1名醫(yī)師分別于治療前后采用簡易智能狀態(tài)量表（MMSE）評定兩組患者認(rèn)知功能，包括定向力（10分）、記憶力（3分）、注意力和計算力（5分）、回憶能力（3分）、語言能力（8分）及圖案復(fù)制能力（1分），滿分30分，MMSE評分越高提示認(rèn)知功能越好［7］。（2）由同1名醫(yī)師分別于治療前后采用日常生活活動能力量表（ADL）評估兩組患者日常生活活動能力，內(nèi)容包括進食、洗澡、修飾、穿衣、上下樓梯等10個項目，滿分100分，ADL評分越高提示日常生活活動能力越好［8］。

1.5.4 不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（u=9.426，P=0.013，見表1）。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 兩組患者治療前后血清IL－6、NSE水平及WBC、NE%比較 治療前兩組患者血清IL－6、NSE水平及WBC、NE%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清IL－6、NSE水平及WBC、NE%低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組患者血清IL－6、NSE水平及WBC、NE%低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 兩組患者治療前后MMSE評分、ADL評分比較 治療前兩組患者MMSE評分、ADL評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者MMSE評分、ADL評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組患者MMSE評分、ADL評分均高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。2.4 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表3 兩組患者治療前后MMSE評分、ADL評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of MMSE score and ADL score between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后MMSE評分、ADL評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of MMSE score and ADL score between the two groups before and after treatment

注：MMSE=簡易智能狀態(tài)量表，ADL=日常生活活動能力量表；與治療前比較，aP＜0.05

組別　　例數(shù)　MMSE評分　ADL評分治療前　　治療后　　治療前　　治療后對照組　32　15.4±4.3　18.0±6.3a　35.5±12.847.0±10.4a觀察組　37　15.4±4.4　22.0±7.5a　36.0±13.0　55.8±9.9at值　0.625　5.401　0.417　10.415 P值　0.371　0.034　0.582　　＜0.01

3 討論

目前，關(guān)于CO中毒遲發(fā)性腦病的發(fā)病機制有缺氧缺血、細(xì)胞凋亡、氧自由基損傷等多種假說，主流觀點認(rèn)為其主要與腦神經(jīng)損傷有關(guān)［9］。CO中毒遲發(fā)性腦病后癡呆屬繼發(fā)性認(rèn)知障礙，目前尚缺乏特異性治療方法，臨床通常給予以高壓氧治療為主的常規(guī)治療，但整體治療效果不理想。近年來，中醫(yī)藥治療CO中毒遲發(fā)性腦病后癡呆取得較大進展，中西醫(yī)結(jié)合治療該病具有協(xié)同增效作用［10-11］。研究表明，CO中毒遲發(fā)性腦病后癡呆與外感火毒入內(nèi)，煉液為痰，耗氣傷血，痹阻腦絡(luò)造成清竅失榮、元神失養(yǎng)所致［12-13］，辨證多屬氣血虧虛、痰瘀互結(jié)型，為本虛標(biāo)實之證，治當(dāng)以益氣養(yǎng)血為本、祛痰化瘀為標(biāo)［14］。

表2 兩組患者治療前后血清IL－6、NSE水平及WBC、NE%比較（±s）Table 2 Comparison of serum levels of IL－6 and NSE，WBC and neutrophil fraction between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血清IL－6、NSE水平及WBC、NE%比較（±s）Table 2 Comparison of serum levels of IL－6 and NSE，WBC and neutrophil fraction between the two groups before and after treatment

注：IL－6=白介素6，NSE=神經(jīng)元特異性烯醇化酶，WBC=白細(xì)胞計數(shù)，NE%=中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)；與治療前比較，aP＜0.05

組別　　例數(shù)　IL－6（ng/L）　NSE（μg/L）　WBC（×109/L）　NE%（%）治療前　　治療后　　治療前　　治療后　　治療前　　治療后　　治療前　　治療后對照組　32　55.2±4.5　17.4±0.7a　16.8±5.9　8.0±2.3a　12.0±2.8　7.9±1.4a　71.5±8.7　66.3±7.5a觀察組　37　55.4±4.1　8.7±0.6a　17.0±6.1　3.0±0.6a　12.0±3.0　6.3±0.7a　70.9±8.7　60.3±5.6at值　0.625　16.245　0.348　4.872　0.514　4.517　0.492　4.628 P值　0.371　?。?.001　0.653　0.041　0.485　0.047　0.501　0.045

益氣養(yǎng)血－化痰通絡(luò)方中紅參具有補氣滋陰、益血生津功效，為補氣中上品；枸杞具有滋補肝腎、益精明目功效；紫河車具有安心養(yǎng)血、益氣補精、解毒功效，可扶正以解CO余毒；當(dāng)歸具有補血活血、潤燥滑腸功效；上述4藥互制其偏，共奏養(yǎng)血益氣、滋補肝腎功效。地龍性寒味咸，具有清熱平肝、息風(fēng)止痙、通經(jīng)活絡(luò)功效；土鱉蟲具有破瘀血、續(xù)筋骨功效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，土鱉蟲主要有效成分具有抗栓、溶栓作用，所含生物堿可提高心肌和腦組織缺血耐受性，有利于降低心腦耗氧量，改善記憶力［15］。乳香、沒藥能“消癰疽諸毒，托里護心，活血定痛”；全蝎具有祛風(fēng)止痙、通絡(luò)止痛、攻毒散結(jié)功效，走串力強，能破頑痰敗血；雞內(nèi)金具有消食健胃、澀精止遺功效；血竭具有活血止痛、散瘀生新、化瘀通絡(luò)功效；《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中記載，馬錢子“開通經(jīng)絡(luò)，透達關(guān)節(jié)之功遠(yuǎn)勝于它藥”，可謂“毒藥猛劑善起沉疴”，其主要有效成分士的寧能選擇性地提高脊髓興奮性，縮短反射時間，提高神經(jīng)沖動傳導(dǎo)速度并興奮大腦皮質(zhì)，減輕腦組織缺血缺氧所致膽堿能神經(jīng)功能障礙，從而改善學(xué)習(xí)、記憶、思維能力減退癥狀［16］。川芎既能行氣活血又能載藥直達病所?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，當(dāng)歸所含苯酞類物質(zhì)具有免疫調(diào)節(jié)、抗動脈粥樣硬化和保護神經(jīng)等作用；川芎主要活性成分川芎嗪具有抑制血小板聚集、抗氧自由基等作用；地龍主要有效成分具有抗凝血、營養(yǎng)神經(jīng)等作用［17-18］；石菖蒲主要有效成分β－細(xì)辛醚，其具有調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)功能等作用［19］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，治療后MMSE評分、ADL評分高于對照組，表明益氣養(yǎng)血－化痰通絡(luò)方可有效提高CO中毒遲發(fā)性腦病后癡呆患者臨床療效，改善患者認(rèn)知功能和日常生活活動能力，分析其原因與益氣養(yǎng)血－化痰通絡(luò)方可有效調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及神經(jīng)功能有關(guān)。

研究表明，IL－6具有神經(jīng)保護和神經(jīng)毒性雙重作用，CO中毒遲發(fā)性腦病后癡呆患者局部腦組織IL－6表達升高，可與白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞協(xié)同啟動或加重炎性反應(yīng)，導(dǎo)致氧自由基、蛋白水解酶釋放增多，進而加重腦神經(jīng)損傷［20］；NSE是公認(rèn)的特異性強的神經(jīng)元損傷標(biāo)志物，可透過受損神經(jīng)元膜而進入外周血液循環(huán)［21］。因此，血液中IL－6、NSE、WBC、NE%可在一定程度上反映CO中毒遲發(fā)性腦病后癡呆患者神經(jīng)功能損傷程度。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血液中IL－6、NSE水平及血清WBC、NE%高于對照組，與ZHANG等［22］研究結(jié)果基本一致，表明益氣養(yǎng)血－化痰通絡(luò)方可有效減輕CO中毒遲發(fā)性腦病后癡呆患者炎性反應(yīng)及神經(jīng)功能損傷，具有一定神經(jīng)保護作用。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示益氣養(yǎng)血－化痰通絡(luò)方治療CO中毒遲發(fā)性腦病后癡呆患者的安全性較高。

綜上所述，益氣養(yǎng)血－化痰通絡(luò)方可有效提高CO中毒遲發(fā)性腦病后癡呆患者臨床療效，減輕神經(jīng)功能損傷，改善認(rèn)知功能和日常生活活動能力，具有一定神經(jīng)保護作用且安全性較高，有一定推廣應(yīng)用價值。但本研究為回顧性研究且樣本量較小、代表性有限，益氣養(yǎng)血－化痰通絡(luò)方的具體作用機制尚不明確，結(jié)果結(jié)論仍有待擴大樣本量進一步研究證實。